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CHIMICA ORGANICA APPLICATA II
1. Progettare una sintesi organica; analisi retrosintetica trasformazione dei gruppi funzionali; 1a. Semplici applicazioni retrosintetiche PRIMO COMPITINO (Fine novembre) 2. Nuovi metodi di sintesi 2a. Formazione del legame C-C; 2b. Controllo della stereochimica; 2c. Reazioni pericicliche 2d. Applicazioni retrosintetiche complesse SECONDO COMPITINO (Dopo la fine del corso)
2
Modalità di accertamento: -1° Compitino. Retrosintesi e sintesi di tre semplici composti organici usando principalmente (ma non esclusivamente la chimica dei carbanioni). Ognuno dei tre composti vale 10 punti. -2° Compitino. 10 domande di teoria (10 punti) e due retrosintesi e sintesi (10 ciscuna). Ogni compitino è seguito da una prova di recupero. La partecipazione al secondo compitino non è legata al superamento del primo.
3
Materiale di lavoro Fotocopie delle diapositive utilizzate dal docente durante le lezioni. Disponibili in rete come files .pdf al sito http://www.chimica.unipd.it/paolo.scrimin/pubblica/didattica.html
Requisiti/informazioni/problemi
Orario di ricevimento Durante il semestre: ogni mattina dalle 9,30 alle 10,30 presso lo studio del docente (Dipartimento di Scienze Chimiche-Direzione edificio, 1° piano chiedere in portineria per entrare) oppure per appuntamento; Negli altri periodi dell'anno: per appuntamento telefonando al numero 049-8275276 oppure inviando un e-mail a: [email protected]
Testi di riferimento a) P. Wyatt, S. Warren, Organic Synthesi: strategy and control, Wiley 2007; b) J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, Structure, J. Wiley;
4
Disconnessione: processo che comporta la rottura di uno o più legami per
dare dei reagenti di partenza verosimili; il simbolo è
PRINCIPI GENERALI DELL’ANALISI RETROSINTETICA
Equivalente sintetico o sintone: un reagente che presenta una funzione diversa da quella che sarà presente nel prodotto (o intermedio) ma che è facilmente convertibile in quest’ultima
Molecola target (prodotto): la molecola che si vuol sintetizzare
Retrosintesi: il processo a ritroso che, utilizzando diverse disconnessioni, porta alla molecola target
5
Esempi:
O
O
O
O
O
O
+
P2
COOEt
COOEt
a b b
COOEt
COOEt
+
COOEt
COOEt
EtO-
BrP1
P1
COOEt
COOEt
6
Un caso classico di facile disconnessione è quella che coinvolge un gruppo alcolico:
R1
R2
OH
X
R1
R2
O + X-
Questi sono alcuni esempi reali:
H3C
H3C
OH
CN
H3C
H3C
O + CN- catalisi acida!
H3C OH
P3
H
H3CO
-C CH+
H3C OH
CH2CH3
H3CO
+ CH3CH2-
Una volta individuata la disconnessione bisogna poi scrivere la reazione vera!
P4
P5
PARTE 1: DISCONNESSIONE DI UN SOLO GRUPPO FUNZIONALE
7
Non sempre le cose sono ovvie; vi possono essere più strade. Ad esempio:
OH
ab
H3CO
+ CH3MgIb
aH3C
H3C
O +
MgBr
In questo caso bisogna saper scegliere la migliore. Due criteri: reagenti più facilmente disponibili o migliore reattività. In questo caso probabilmente la scelta migliore è a in quanto tutti i reagenti sono disponibili commercialmente; nel caso della scelta b si dovrebbe pensare ad una strategia per sintetizzare il chetone.
P6
P6 può però essere sintetizzato in maniera alternativa a partire da reagenti diversi.....
8
Per esempio questo: O
OR
Sono necessarie due disconnessioni:
O
OROH
H3CO
+ CH3MgI
Si tratta di un’alternativa della via b che abbiamo scartato prima. Anche questo approccio, quindi, non è conveniente ma introduce una possibilità alternativa ogniqualvolta un alcol ha due sostituenti uguali. Per esempio:
P6
Et Et
OH
P7
9
Esercizio. Proporre una serie di disconnessioni plausibili che portino a reagenti semplici per ottenere il prodotto P8.
OH
P8
OH H
O
H
O
+
Un aiuto può venire dall’analisi retrosintetica a partire da P9
P9
Ma c’è un’altra strada anche se la differenza non è poi così grande. Quale?
tgf
10
Gli esempi che abbiamo visto fino ad ora ci portano ad individuare una serie di composti che possiamo ottenere dagli alcoli attraverso operazioni sintetiche che non sono vere e proprie disconnessioni. Si tratta piuttosto di: INTERCONVERSIONI TRA GRUPPI FUNZIONALI
ROH
PX3
o HX
RX
[O]
RCOH o RCOR’
[O]
RCOOH R’COCl
R’COOR
H+ ROR
Alcheni
elimina- zione
11
Nel progettare una retrosintesi nella quale il prodotto sia ottenibile mediante interconversione con un alcol conviene partire da questo. Così la prima operazione da fare nel progettare la retrosintesi di P10 è quella di trasformare l’estere nell’alcol.
O
O
OH
P10
OHMgBr
+H
OEtO
+
BrMg
Dopo aver scritto la sintesi ci accorgiamo di aver bisogno di questo bromuro: Br
12
Questa strada però non funziona perchè:
BrMgBr
+
Bisogna pensare ad una via alternativa:
Br OHMgBr
+H H
O
OH
O
MgBr
+
Quali sono le limitazioni per una applicazione generale di questo approccio?
13
Esercizio. Eseguire l’analisi retrosintetica e proporre una via di sintesi di P11
OH
P11
OH
BrMg+
H
O OH
MgBr + CH2O
Retrosintesi
Sintesi
Br
1. Mg, Et2O
2. CH2O
OH HCl, CrO3
priridina
O
H
MgBr
P11
tgf
14
O
O
Esercizio. Eseguire l’analisi retrosintetica e proporre una via di sintesi di P12
P12
Retrosintesi
O
O H3C
H3CO
HO
HO
+
H
H
OH
H
OH
H
+
Sintesi
O
OH
H
1. Base, CH2O
2. Base, CH2O
HO
HO
H2, Pd-C
BaSO4
HO
HO
H3C
H3CO
H+
cis!
15
pKa di molecole organiche (riferimento H2O)
16
La disconnessione di un alchene è più complicata di quella di un alcol
Un’ ovvia possibilità è quella di sfruttare la reazione di disidratazione di un alcol (con le limitazioni che questo comporta).
Se il nostro target è P13 vi sono almeno due possibilità:
OHO
+
MgBr
P13
OH O
BrMg
!
La seconda però non è particolarmente interessante! Inoltre c’è un problema per l’alcol intermedio: non dà esclusivamente P13 per disidratazione. Quale altro alchene si può ottenere?
17
Proporre una retrosintesi per P14
P14
P14
non da solo P14 per disidratazione!
Ci sono ambiguità per quanto riguarda la disidratazione dell’alcol per questa via?
Esiste però un’altra possibilità per ottenere l’alchene: ....Wittig (discuteremo la reazione di Wittig in dettaglio nella seconda parte)
H3C
H3CO
PPh3
+
+ Br
+PPh3
Quali sono i vantaggi (rispetto alla disidratazione di un alcol)?
OH
OH
H3C
H3CO
MgBr+
18
Progettare una retrosintesi di P15.
a
CHOPh3P
+
b
H
O
+
PPh3+
Br
Br+
L’aldeide della via b l’abbiamo già sintetizzata via Diels-Alder!
P15
Scrivere ora la sintesi di P15.
19
Un’altra disconnessione importante è quella degli aril chetoni attraverso una reazione di Friedel-Crafts. Un caso banale è la retrosintesi di P16.
O
CH3
H3CO H3CO
O
CH3Cl
+
P16
Questa disconnessione ci fa preferire la rottura tra un anello aromatico e un gruppo acilico piuttosto che uno alchilico se si pone questa alternativa. Nel scegliere le disconnessioni bisogna ricordare il meccanismo della Friedel-Crafts. Ad esempio nella sintesi di P17 è preferibile la disconnessione a o b?.
CH3
CH3O O
NO2
a b
P17
20
Nel progettare una disconnessione molto spesso conviene prendere in considera- zione: a) la protezione di gruppi funzionali che non si vuole reagiscano b) l’attivazione di un gruppo funzionale non particolarmente attivo c) protezione e attivazione (di due gruppi funzionali diversi nella stessa molecola)
CO2Et
OO OH
+ 2PhMgBr
a)
deve essere protetto! CO2EtOO
P18
O O
+ Br (in presenza di base)b)
BrO
base
O O
+
ma...
deve essere attivato!!
CO2Et
O
P19
21
c) O O
O
CO2Et
-
Br
+
O
-
MeI+
Sintesi:
OO
O
CO2Et
Br
O1. EtO-
2.
CO2Et
HOOH
H+
OO
NaNH2
MeI
OOHCl
H2O
H2 Pd/C
BaSO4
P20
P20
tgf
22
Disconnessioni di acidi carbossilici e chetoni
Proporre una via di sintesi di P21 alternativa a quella di P19.
O OHBrMg + O
HP21
Se si volesse ottenere l’acido P22:
O
HOBrMg +
CO2
P22
Una volta sintetizzato l’acido carbossilico, l’ottenimento dei derivati (cloruri, anidridi, esteri, ammidi) è banale.
tgf
23
Proporre una retrosintesi per l’ammide P23: N
O
P23
N
OO
HO+NH BrMg
+CO2
HO O H MgBr
+
P23
Sintesi: .....
tgf
24
In fine la lista dei composti accessibili mediante semplice disconnessione deve necessariamente includere gli idrocarburi. Per esempio proporre una retrosintesi di P24 (ricordando che un idrocarburo può essere ottenuto per idrogenazione di un alchene!)
P24
PPhe3+
O HP24
Vi sono ovviamente altre possibilità collocando il doppio legame in un’altra posizione. Il più vicino possibile ad un anello aromatico e/o ad una ramificazione è, in genere, una scelta da preferire. Così nel caso di P25 ...
tgf
OH
MgBr O
+
P25
+
25
Esercizi di riepilogo. Proporre una retrosintesi accettabile per ciascuno dei composti P26 e P27.
H3CO
H3COHN
O
OCH3
OCH3
Intermedio nella sintesi di alcaloidi
CO2H
“Brufen”, antiinfiammatorio
P26
P27
26
PARTE 2: DISCONNESSIONE DI DUE GRUPPI FUNZIONALI
In genere, se la cosa è possibile, in presenza di due gruppi funzionali la cosa migliore è di considerarli ambedue nella disconnessione. Un esempio banale è costituito da P28. Chi è il precursore? Derivati -idrossicarbonilici
CHO
OH
P28 E nel caso di P29? OH
CHO
P29
Un pò più complesso è P30:
P30
27
Derivati carbonilici , insaturi (Conviene ricordare la relazione alchene : alcol)
In generale:
R
OO
H2CR
O+
P31
28
Derivati 1,3 dicarbonilici
O O O O- O
+ +
L’equivalente sintetico di un catione acilico è RCOX con X buon gruppo uscente Nei casi simmetrici non ci sono problemi ma se la molecola non è simmetrica? Per es: P32
P32
29
Tuttavia nel caso di P33 l’uso dell’etil carbonato è conveniente
CO2Et
CO2Et CO2Et
- +
EtO
O
OEta
a
b
La disconnessione b è accettabile?
P33
Proporre una retrosintesi accettabile per P34:
O
H3C
O
H
O
H3C -
+
O
HEtOP34
Per P35 però non conviene seguire la stessa strada….
O
O
OEt
OEt
O
OEt
OP35
Questa è la strategia migliore!
30
Esercizi: proporre una retrosintesi accettabile per i prodotti P36 e P37
O
O
P36
HO
O
ON(CH3)2
P37
31
Derivati 1,5 dicarbonilici
Un approccio possibile è quello di una addizione di Michael; ad es.:
O
EtO-
CHO
O
OHCosì P38 può essere disconnesso in questo modo:
O OCO2Et
OCO2Et
-+
O
P38
Ma P39?
P39
32
Un buon esercizio è la retrosintesi di P39
O O
OEt
O O
OEtO
OO O
OEt+
O CH3O H
+
P39
Proporne una per P40
P40
conviene usare un sistema attivato (vedi P19)
33
La disconnessione di un doppio legame di un sistema ,-insaturo del tipo richiede di procedere attraverso la reazione di Mannich: O
O
+ CH2O + R2NHNR2
OH+
CH2O R2NH+ R2NCH2OH
H+
R2NH
H+
O
NR2
O
NR2
OMeI
NR2
O+
base O
+
Un esempio è P41
O O
O
OO
+
O
+ CH2O
P41
34
Esercizi: Proporre una retrosintesi per i due composti P42 e P43
CO2Et
O P42
O
P43
35
PARTE 3: DISCONNESSIONI DI DUE GRUPPI FUNZIONALI APPARENTEMENTE PRIVE DI LOGICA
Immaginiamo di voler sintetizzare P44. E’ un alcol, possiamo disconnettere il legame C-C in ?
Sembra un paradosso ma non lo è se ricordiamo la relazione tra gruppi funzionali CN- COO-. Quindi....ha senso ma la sintesi sarà:
OH
O
OH ? O
+ -COOH
O
1. CN-
2. H+
OH
CNNaOH
H2O
P44
P44
36
Vediamo allora come fare nel caso di P45:
OH
OH
OH O
OH
OHEtO
O
OHHCN-
O
H -
+
+ CH2O
P45
2
La disconnessione 2 comprende anche la conversione di un gruppo funzionale
Nella sintesi c’è un problema quando si è arrivati all’estere: O
OH
OHEtO
La reazione successiva prevede l’uso di due equivalenti di PhMgBr. Come si può fare?
L’equivalenza sintetica tra CN- e COO- ci può permettere di sintetizzare anche -ammino acidi:
HOOC NH2NH O
+ +CN- NH3
(sintesi di Strecker: v M-6-50)
37
L’addizione di CN- ad un chetone può dare un intermedio reattivo e prodotti che NON incorporano il gruppo –CN, come nel caso della sintesi del benzoino: (M- 6-54)
O
H+ CN-
NC
H
O-
O
HNC
O
OH
H
-O
OH
H- CN-
benzoino Questo approccio può essere utilizzato nella sintesi di P46:
O O
O
O
O
OH
H
t.g.f.
+
MgBrO
ClCl
P46
occhio!
38
Un analogo problema di approccio “illogico” lo abbiamo nella sintesi di una funzione alcolica in a un chetone (v. la via a nella disconnessione di P30) come nel caso di P47:
Anche in questo caso dobbiamo ricorrere ad un sintone! Un sintone dell’anione acilico è un alchino terminale che si idrata per trattamento con HgSO4
in ambiente acquoso. (v. M-5-3)
OH
O
O
O
-+
?
P47
Allora la sintesi di P47 sarà:
P47
39
Applicazione alla retrosintesi di P48:
O
O
t.g.f.
O
OHOH
t.g.f. OHOHOO H H+ +
P48 funziona solo se è
una reazione simmetrica
E alla disconnessione di P49
O
O
OHO O
H
OH
O
+
P49 già visto prima!
Nella sintesi è necessario proteggere la funzione alcolica?
furfurale
40
Un altro esempio di disconnessione di alcoli che richiede la conversione di un gruppo funzionale è quella degli 1,2-dioli
La strategia è questa:
OH
O Ph3P
OH
++t.g.f.
Il reagente per convertire un doppio legame in un 1,2 diolo può essere o KMnO4 o OsO4. Si tratta di una addizione cis!
Proporre una disconnessione per P50
O
O
CO2CH3t.g.f. HO
HO
CO2CH3 t.g.f. CO2CH3 CO2CH3
+
P50
41
Un altro problema che spesso si incontra è la necessità di far avvenire un attacco nucleofilo all’atomo di carbonio in di un derivato carbonilico. Cerchiamo cioè un sintone di
O
+
La cosa più semplice è alogenare questa posizione:
O O
BrBr2
È un sintone di questo catione
La retrosintesi di P51 è banale:
Cl
O COOH
Cl
OH
Br COOH
O
+
P51
42
Si possono ottenere derivati formalmente legati a 1,2-dioli anche per reazione di un alcolato con un epossido. Lo si vede nella retrosintesi di P52
OHOOO -
+ t.g.f.
O
+ Ph3PCH3
+
P52
Proporre una retrosintesi per P53 e P54.
OOCOOH O
O
P53 P54
Un epossido è un sintone di: OH
+
43
Proporre una disconnessione di P55:
O
CO2CH3
O
-
+ CO2CH3
Br
P55
Questa strada non va bene! Quale prodotto si ottiene invece?
Bisogna prima convertire il cicloesanone in una enammina:
NR2
Solo dopo si può far avvenire la reazione con il bromoacetato. Così nella retrosintesi di P56….
O
O
O
N
Br O
O
P56
44
Proporre una disconnessione per P57. Ci sono almeno due strade:
OH
O
O
O+
CN-
O
OH
BrCOOEt2
COOEt2
+
P57
Quale retrosintesi proponete per questo composto (P58)?
OH
OHHO
P58
45
Abbiamo già visto che un cicloesene può essere sintetizzato attraverso la reazione di Diels-Alder. Per ozonolisi un cicloesene può essere convertito in un composto 1,6-dicarbonilico. Allora come si può fare P59?
O
O
OH
t.g.f.OH O MgBr
P59
Sintesi:
Br 1. Mg, Et2O
2.O
OH H3PO4
O3
H2O2
P59
Un altro modo di ottenere cicloeseni è la riduzione di Birch (M-5-10):
Na
NH3 liquida
M-9-9
46
Per esempio nel caso di P60:
O
OCH3
OH
t.g.f.O
OCH3
O
OCH3 OCH3
P60
Quello che segue è un bell’esempio di disconnessione dove la sintesi ci porta da un ciclo a 6 ad un prodotto (P61) con un ciclo a 5.
O O
OP61
Sintesi:
peracido
O
H2O
H+ OH
OH
NaIO4 O
O
NH
P61
47
Esercizi: proporre una retrosintesi per i composti P62, P63 e P64
OO
OH
AcO
O O
OCH3
O
OCH3
P62
P63
P64
48
RIASSUNTO DELLE DISCONNESSIONI DI DERIVATI 1,-DICARBONILICI
1,2
1,3
1,4
1,5
1,6
49
Caratteristiche di un gruppo protettore: • Deve poter essere introdotto e rimosso senza modificare altri gruppi funzionali presenti nella molecola; • Deve sopportare le condizioni di reazione che portano alla modifica di altre parti della molecola. Di conseguenza: NON ESISTE UN SOLO GRUPPO PROTETTORE PER UN CERTO GRUPPO FUNZIONALE! La scelta del gruppo protettore dipende: • dalle condizioni di reazione cui il gruppo funzionale protetto deve essere sottoposto; • dalla presenza di altri gruppi funzionali analoghi; • dalla necessità di deproteggere la funzione in maniera selettiva (protezione ortogonale). Un gruppo protettore può anche essere utilizzato per alterare la reattività di altre funzioni presenti nella molecola.
In molti casi si è vista la necessità di introdurre un gruppo protettore...
50
ROH
TsOH,
CH2Cl2
20°C
1,5 h 100%
AcOH, THF
H2O (4:2:1)
45°C, 3,5 h
Stabile in condizioni
basiche;
MOM è stabile
nello sblocco
MOM (metossimetil-)
NaH, THF, 80%
HCl conc., tracce
MeOH, 60°C,
15 min
Stabile in condizioni
basiche
MTM (metiltiometil-)
NaH, DME, NaI,
0°C, 1h poi 25°C
86%
HgCl2, CH3CN
25°C, 1-2h
88-95%
Stabile in condizioni
acide;
qualche difficoltà
ad introdurlo
TMS-OR
Me3SiCl, Et3N
THF, 25°C
8h, 90%
Bu4N+F-, THF
condizioni aprotiche
Può essere
sensibile sia a
condizioni acide
che basiche
O OR
O
H3CO O
R
H3CO Cl
H3CS O
RH3C
S Cl
Si OR
51
R2NH
BOC
(BOC)2O, NaOH
H2O, 25°C
10-30 min, 75-95%
3M HCl, EtOAc,
25°C, 30’, 96%
oppure CF3COOH,
PhSH, 20°C, 1h,
100%
Resiste a
condizioni basiche
e all’attacco di
molti nucleofili
Cbz- o Z-
PhCH2OCOCl,
Na2CO3, H2O, 0°C,
30’, 72%
H2/Pd-C Sensibile anche a
condizioni acide
Anidride ftalica
CHCl3, 70° C
4h, 85-93%
NH2NH2, EtOH,
25°C, 12h poi
H3O+, 76%
Resiste a condiz.
acide e a nucleofili
tradizionali
Fmoc-
Fmoc-Cl. NaHCO3,
diossano acquoso,
88-98%
Ammina
secondaria, pochi
minuti
Molto stabile in
condizioni acide
O
O
NR2
O
O
NR2
NR
O
O
O
O
NR2
52
C=O
n=1,2; R’=H, R
HOCH2(CH2)nOH
TsOH, Benzene,
riflusso (Dean-
Stark)
Acetone, acido
(cat), H2O, reflux,
100%
Ordine di reattività
di sblocco:
R’=R: n=2>n=1
R’=H; n=1>n=2
n=1,2; R’=H, R
HSCH2(CH2)nSH,
BF3-Et2O, CH2Cl2,
25°C, 12h,
quantitativo
Hg(ClO4)2, MeOH,
CHCl3, 25°C, 5’,
93%
Si possono
proteggere
selettivamente
aldeidi in presenza
di chetoni
Ac2O, risc, 1h,
94%
10% NaOH, 25°C,
30’, 80%
Può permettere di
proteggere
ortogonalmente
l’altro C=O
BuSH, MgSO4,
TsOH, benzene,
25°C, 8h, quantit.
HgCl2, CdCO3,
acetone, H2O,
25°C, 55-65%
Protezione selettiva
del gruppo
aldeidico di un
derivato 1,3-
dicarbonilico
O
O R'
Rn
S
S R'
Rn
OAc
O
O
O
RO
O
H
53
Abbiamo già visto esempi di reazioni pericicliche, in particolare la reazione di Diels Alder. Nel progettare una Diels Alder bisogna ricordare che le condizioni migliori richiedono un diene “ricco di elettroni” ed un dienofilo “povero di elettroni”. Questa disconnessione va bene:
O
CO2CH3
Co2CH3
O
Co2CH3
CO2CH3
Come si può disconnettere P65?
H3CO
O
O
H
H
H
H3CO
O
OP65
Siamo sicuri che la stereochimica dei 3 idrogeni sarà corretta? (v. M-5-47)
P65A
4. PERICICLICHE
54
Come si può fare P65A?
H3CO
t.g.f.
H3CO
OHO
H3CO
+
H
H
Vediamo ora una retrosintesi di P66:
OMe
CO2Me
CO2Me
OMe
CO2Me
CO2Me
OMe
CO2Me
CO2Me
+
CHO
Br
OMe
P66
P65A
55
PARTE 5: DISCONNESSIONI IN COMPOSTI CONTENENTI ETEROATOMI
La presenza di un eteroatomo in una catena idrocarburica individua un punto di facile disconnessione. Ad esempio nel caso di P67:
P67
Quella che segue è una buona strategia?
NH
BrNH2
+ NO! Perché si può avere polialchilazione
Questa sintesi invece funziona:
ClNH2
+
ONH
LiAlH4O
NH
56
Una buona strategia per sintetizzare ammine variamente sostituite è, in generale, la riduzione di una serie di gruppi funzionali:
R
O
NHR'
LiAlH4R NHR'
R1
R2
NOH LiAlH4R1
R2
NH2(o Na in EtOH)
RCNLiAlH4
RCH2NH2(o H2-Pd)RNO2 RNH2
LiAlH4
(o H2-Pd)
Quale strategia si può seguire per P68?
P68
57
Suggerire due vie alternative per la retrosintesi di P69 (suggerimento: CN o NO2)
P69
Se l’eteroatomo è parte di un ciclo e se l’anello è di 5 o 6 atomi la chiusura dello stesso a partire dalla molecola lineare è altamente favorita. Es. P70
NO HN
EtOOC
EtO
O
Br
EtO
OO
CH3NH2
+
+
In questo caso non ci si deve preoccupare della plurialchilazione dell’ammina!
58
Un altro esempio è costituito dal primo passaggio della retrosintesi di P70
HN
O
H2N
O O
NH2
O
O
H3CO
O
O
O
+
H3CO
N
O
H3CO
O
O
O
NH2
O
via enammina
P70
La formazione di enammine può portare a eterocicli azotati insaturi come in questo caso:
NHO
H+N
59
Esempio di P71
N
O
O
O
O
OO O
O
O
O
+
P71
Per il prodotto furanico P72 ovviamente non serve ammina:
OO O O
Cl
O
O
EtO
+
P72
60
Esercizi: proporre retrosintesi accettabili a partire dai prodotti P73 e P74
S
O
O
COOMe
H
O
OHN
H HH
P73
P74
61
6. SINTESI DI PICCOLI ANELLI (3 o 4 MEMBRI)
La sostituzione nucleofila intramolecolare è un approccio possibile:
O
X
O
-
Per motivi entropici questa strategia è molto meno usata per i cicli a 4
Un altro approccio importante ad anelli a tre atomi è la reazione di un alchene con un opportuno reagente.
X X X può essere un carbene o “ossigeno”; in questo caso per esempio si può usare un peracido
OH
OCH3
H
RCO3H +
OCH3
OH
H3CO
PPh3
+
62
Se invece l’olefina è elettrofila allora come sorgente di ossigeno si deve usare acqua ossigenata in ambiente basico (HOO-) come nel caso di P75
O
O
O O
O EtO
OO O+
O
2x
P75
Vi sono poi approcci alternativi:
O
RO
RCH +
O
OR
O+O
Cl
(reazione di Darzens: vedi P55)
S+ CH2-O
+
zolfo ilideO
63
Un esempio è la disconnessione di P76:
CH3
H
CH3
HOO
CH3
HOattenzione!
O
H3C
+
analogo a P75 P76
Una strategia importante per gli anelli a quattro membri è una cicloaddizione 2+2 di due alcheni. La reazione non avviene per via termica ma per via fotochimica.
Un modo di ottenere P77 è quello di irradiare il norbornene:
2X
P77
64
Nel 1964 Corey ha proposto la sintesi di P78:
H
H3C
H
H
+
HO
HO
Br
Br
HBrZn
O
O
Na-Hg
Questa reazione rappresnta una via alternativa alla sintesi di 1,2-dioli simmetrici che non si è discussa. (v. M-9-62)
Un altro esempio è la sintesi di P79:
O
O O
OCH3
O
OCH3
O O
OCH32X
O
O O
OCH3H3C
+
P79
P78
65
Come esercizio ora la sintesi di P80:
OO
OO
OO
=O
O
O
O
+P80
a
b
Per la via a il passaggio successivo è quello di cominciare a disconnettere i due doppi legami. Si tratta ovviamente di una via più lunga!
66
Esercizi di riepilogo
P81
P82
N
COOH
Cl
P83
O
H
H
P84
67
Parte 7. STRATEGIE di SINTESI
A. Una sintesi convergente è da preferirsi rispetto ad una lineare!
Una sintesi in 5 passaggi consecutivi ciascuno con resa del 90% dà il prodotto finale con resa del 59%. Se sintetizziamo due intermedi in due passaggi ciascuno con resa sempre del 90% per passaggio e poi li accoppiamo (sintesi convergente) la resa totale sarà del 73% (ho fatto comunque 5 reazioni)
Progettiamo una sintesi convergente di P85:
HO
N
P85
68
HO
N
ab
c
O
N
MgX
N
O MgX
O
XMgN
a
b
c
Ci sono tre modi di disconnettere la molecola a partire dalla funzione alcolica:
Tra queste tre vie a e c sembrano più interessanti perchè l’anello aromatico può essere funzionalizzato via Friedel-Craft.....
69
...via a:
O
N
O
NCH2O
Mannich
O
Cl
...via c:
O O
Cl
XN
NO
Scrivere ora le due sintesi e vedere se una delle due si presta ad un approccio convergente
70
Una buona filosofia per una sintesi convergente è: - cercare la semplificazione maggiore - utilizzare punti di ramificazione
B. UTILIZZO DI “TRUCCHI”
1. Conversione di un legame C-eteroatomo in un legame C-C
Come sintetizzare P86? OH
OH
Br
baseO
riscald.P86
riarrangiamento di Claisen
P86
71
Come si può sintetizzare P87?
O
O
O
OOH
O
O
OEt
+
P87
2. Individuare atomi in comune in composti policiclici
Esempio P88:
O
O
O
OH
H
=
H
H
=
O
a
b
a
b
P88
= atomi in comune
Quello che si deve fare è ora trasformare uno dei due atomi marcati in nucleofilo e l’altro in elettrofilo....per esempio:
P88A
OH
HTsO
72
3. Prendere in esame tutte le disconnessioni possibili.
Prendiamo in esame questo lattone come semplice esempio:
OO
t.g.f.
HO
O
OHa c
b
COOH
-HOCH2
COOH
+HOCH2
oppure+ -
a
O
OH
O
-
HO COOHoppure
b
c
HO COOH
+
-
-
+
Dobbiamo ora verificare la disponibilità (e convenienza) dei sintoni dei frammenti cui siamo arrivati!
73
4. Aggiunta di un gruppo funzionale in una posizione strategica
Un buon esempio è costituito da P89:
P89
Sarebbe utile ora introdurre dei gruppi che facilitino la retrosintesi e che poi possano essere facilmente utilizzati per introdurre il nuovo legame (attenzione alla polarità degli atomi di carbonio marcati!). L’esempio di P88 è una buona guida...
A o B come punti di partenza? Ricordate questo dichetone?
74
Sintesi....
P89