COME RICONOSCERE IL PAZIENTE CON INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA (ALF) E QUALI SONO LE INDICAZIONI ALEPATICA ACUTA (ALF) E QUALI SONO LE INDICAZIONI AL
TRAPIANTO DI FEGATO?
Antonio GriecoIstituto Medicina Interna –UCSC
Roma
Agenda
Insufficienza epatica acuta (ALF)
Insufficienza epatica acuta su cronica (ACLF)
? Quando Indicazione al trapianto di? Quando Indicazione al trapianto di fegato (OLT)
INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA
SINDROME CLINICO LABORATORISTICA
CARATTERIZZATA DA IMPROVVISA INSUFFICIENZA
EPATICA IN UN SOGGETTO SENZA STORIA CLINICA
DI PATOLOGIA EPATICA PREESISTENTEDI PATOLOGIA EPATICA PREESISTENTE
Insufficienza epatica acuta
Presenza contemporanea di:ese a co e po a ea d
• alterazioni della coagulazione (INR≥ 1,5) i i t i t i ti l t ltin paziente non in terapia anticoagulante e senza altre
cause di coagulopatia;• encefalopatia epatica acuta;encefalopatia epatica acuta;
TIMINGInsufficienza epatica iperacuta o fulminante (< 7 giorni)
Insufficienza epatica acuta (7‐21 giorni)
Insufficienza epatica subacuta o subfulminant (>4 ‐12 settimane)
•Progress in Liver Diseases. Nex York: Grune & Stratton 1970, Patton,2012
Insufficienza epatica acuta
Insufficienza epatica acutaEPIDEMIOLOGIA
US circa 2000 casi/anno ALF
Tossicità da farmaciEpatiti viraliEpatiti autoimmuniUS circa 2000 casi/anno ALF Epatiti autoimmuniShock/ipoperfusioneCausa non nota (20%)
Non esiste un sistema di monitoraggio ALF
Italia
Non esiste un sistema di monitoraggio ALFDATI: SEIEVA (Sistema di sorveglianza delle epatiti acute; solo dati di mortalità);CNT (Registro Centro Nazionale trapianti; no dati suiCNT (Registro Centro Nazionale trapianti; no dati sui decessi né sulle guarigioni spontanee); ISTAT (non attendibili per problemi di codifica);Centri Trapianti di Riferimento (dati solo su fette diCentri Trapianti di Riferimento (dati solo su fette di popolazione)
Insufficienza epatica acutaInsufficienza epatica acutaCAUSE
Dati Centro di Riferimento per le Epatiti Fulminanti, AO D.
Cotrugno Napoli
ITALIA USA
Altro 9%
Cotrugno, Napoli1997‐2005
HBV 51%Criptogenica 10%
n=82
2007
Lee W , AASLD 2009Lee W , AASLD 2009
Tossicità acuta'da acetaminofene inTossicità acuta da acetaminofene in ospedale U.S.A.
(d S hi l 33 2 99 )(da Schiot FV et al. N Eng J M 337:1112, 1997)
70%
evento nonvolontario30%Suicidi 70%
30%
APAP > 6‐8 g unica dose
FATTORI DI RISCHIO
STARVATION
ALCOHOL+
-
Insufficienza epatica acutap
TOSSICITA’ DA FARMACITOSSICITA’ DA FARMACIdanno IDIOSINCRATICO che insorge per lo più
entro 6 mesi dall’inizio del farmaco/erbe/ integratori9 Ottenere informazioni dettagliate (inizio durata9. Ottenere informazioni dettagliate (inizio, durata, dosi ingerite) relative a tutte le sostanze (farmaci/erbe/integratori) prescritte e non prescritte (III)(III).10. Determinare il contenuto dei medicamenti non prescritti quando possibile (III).11. Nel sospetto di IEA da farmaci sospendere tutti i11. Nel sospetto di IEA da farmaci sospendere tutti i medicamenti non necessari (III).
Insufficienza epatica acuta per Steatosi epatica Insufficienza epatica acuta per Steatosi epatica massiva dal mefloquina con risoluzione spontaneamassiva dal mefloquina con risoluzione spontaneamassiva dal mefloquina con risoluzione spontaneamassiva dal mefloquina con risoluzione spontanea
Grieco & Gasbarrini, Lancet 1999Grieco & Gasbarrini, Lancet 1999
Insufficienza epatica acuta :Insufficienza epatica acuta : caratteristiche cliniche ed etiologia
ALF STUDY GROUP 1147 CASI ( lee 2011)
Tasso di morte complessivo attuale 30% vs 80% nell’era pre‐trapianto
Insufficienza epatica acutaDIAGNOSI E VALUTAZIONE INIZIALE
• ANAMNESI (esposizione ad infezioni virali/farmaci/tossine)
• ESAME FISICO (valutazione stato mentale encefalopatia epatica;
ANAMNESI (esposizione ad infezioni virali/farmaci/tossine)
( p p ;•escludere segni di epatopatia cronica preesistente no ALF; escludere Insufficienza cardiaca congestizia, neoplasie)
• Esami laboratoristico‐ strumentali
• Biopsia epatica ( nei casi sospetti di epatite autoimmune, linfoma, infiltrazione metastatica, infezione da Herpes simplex, causa non nota): se coagulopatia severa transgiugulare
Insufficienza epatica acutaGESTIONE INTENSIVA
(II‐2,III)
(II 2 III)
(III)
(II‐2,III)
(II‐2,III)(I,III)
(III)
(III)(III)
(III)
(I)
(II‐1,III)
(III)
(III)(III)
(I)
(I)
(III)(I)(I)
Insufficienza epatica acutaDIAGNOSI E VALUTAZIONE INIZIALE
Neurologo
EpatologoNeurochirurgo
Approccio Multidisciplinare
Chirurgo dei
Intensivista
Nefrologog
Trapianti
Insufficienza epatica acutaVALUTAZIONE STATO DI COSCIENZA
• ENCEFALOPATIA EPATICA
• EDEMA CEREBRALE ED•IPERTENSIONE INTRACRANICA (IIC)
Patogenesi
Disturbi osmotici
Metaboliti Tossici
AMMONIO
Alterazioni del flusso cerebrale
Infezione/Infiammazione
AMMONIO
IL RISCHIO DI EDEMA CEREBRALE E IIC CORRELA
SEGNI CLINICI ( non sempre presenti/tardivi)
CON IL GRADO DI ENCEFALOPATIA EPATICA
IpertensioneBradicardia Triade di
CuschingRespiro irregolareDilatazione pupillareDecerebrazione
Cusching
Insufficienza epatica acutaVALUTAZIONE ENCEFALOPATIA
Rischio edema cerebrale
raro
raro
25‐35%
65‐75%
RICOVERO IN TERAPIA INTENSIVA
Modificato da J Jepatol 2012; supp 1
Insufficienza epatica acutaScore di PROGNOSIScore di PROGNOSI
SCORE
KING’S COLLEGE CRITERIA
APACHE II(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) SCORE
Insufficienza epatica acutaTERAPIE SPECIFICHE
TOSSICITA’ DA PARACETAMOLODOSE DIPENDENTE
4. Per i pazienti con ultima dose assunta entro 4 ore dalla presentazione somministrare carbone attivo e poi iniziare N‐Acetilcisteina (NAC) (I).5. Iniziare NAC rapidamente in tutti i pazienti in cui i livelli di paracetamolo ingerito, i livelli di farmaco nel siero o le transaminasi indicano un danno epatico rapidamente progressivo (II‐1).6. NAC può essere utilizzata nei casi si IEA in cui si sospetta ingestione di paracetamolo o quando le informazioni circa l’assunzione non sono adeguate (III).
NAC per os o SNG: 140 mg/Kg in soluzione glucosata al 5% seguita da 70 mg/kg ogni 4 h per 17 dosi;NAC ev: 15° mg/kg in glucosata al 5% in 15 minuti;dose di mantenimento: 50 mg/kg ogni 4 ore seguita da 100 mg/kg in 16 ore.
Insufficienza epatica acutaTERAPIE SPECIFICHE
IEA DELLA GRAVIDANZA O HELLP SINDROME (H l i El t d Li E LIEA DELLA GRAVIDANZA O HELLP SINDROME (Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelets)20. E’ raccomandata la consultazione ostetrica e l’espletamento del parto (III).
AVVELENAMENTO DA FUNGHI se presenti ancora sintomi GI utile lavanda gastrica/carbone attivose presenti ancora sintomi GI utile lavanda gastrica/carbone attivo
7. Nei pazienti con provata o sospetta IEA da funghi considerare la somministrazione di Penicillina G e Sillimarina (III)8 I pazienti vanno studiati per trapianto di fegato perché è spesso l’unica opzione8. I pazienti vanno studiati per trapianto di fegato perché è spesso l unica opzione salvavita (III)Penicillina G ev da 300.000 a 1 milione di unità/Kg/dieSillimarina 30‐40 mg/Kg/die per 4‐5 giorniSillimarina 30 40 mg/Kg/die per 4 5 giorni
Insufficienza epatica acutaInsufficienza epatica acutaTERAPIE SPECIFICHE
• EPATITI VIRALI terapie di supporto/NUC (III)
• EPATITE AUTOIMMUNE terapia steroidea (I)EPATITE AUTOIMMUNE terapia steroidea (I)
• MALATTIA DI WILSON chelanti del rame/plasmaferesi/antiossidanti (III)/p / ( )
• DANNO ISCHEMICO/SHOCK supporto emodinamico (III)
• SINDROME DI BUDD‐CHIARI chirurgia decopressiva/TIPS (III)
• EPATITE DA FARMACI sospendere farmaci non necessari/antiossidanti (III)
Insufficienza epatica acutaPROGNOSIPROGNOSI
• Il paziente con diagnosi di ALF va valutato rapidamente per OLT!!!
PROBLEMIScarsità degli
organi Necessità di score PROBLEMIorgani
disponibili Prognostici validi
• Eziologia44% dei pazienti
• Edema cerebrale ………………… causa principale di morte/rischio di sequele!!!!
10 % deceduti9% risoluzione
t
studiato per OLT
25% OLT• Sepsi/MOF ……………… può precludere la possibilità del
trapianto!!!!
10 % deceduti in attesa di OLT
spontanea%
Dati US ALF Study Group 1998‐2007
Insufficienza epatica acuta
RACCOMANDAZIONI:1. I pazienti con evidenza di ALF devono essere ricoverati e sottoposti a stretto monitoraggio clinico‐ laboratoristico, preferibilmente in Unità di terapia intensiva (III).2. Nella valutazione iniziale del paziente contattare il Centro Trapianti di riferimento e considerare in modo tempestivo il trasferimento nei pazienti appropriati (III).3. Ricercare la causa eziologica della ALF per meglio definire il management del paziente (III).
Allertare Centro Trapianti
Insufficienza epatica acutaTRAPIANTO URGENTE
Inserimento in lista OLT come Status 1 dei criteri di priorità UNOS:
TRAPIANTO URGENTE
“Pazienti con insufficienza epatica fulminante (con aspettative di vita < 7 in assenza di trapianto) così definita: • Comparsa di encefalopatia di grado II in grave insufficienza epatica a meno di 8 settimane dall’esordio della malattia epatica o alcuni dei seguenti sintomi: flapping tremor (asterixis), bilirubinemia > 15 mg/dl, PT > 20 sec o INR > 2,5, ipoglicemia”.
Altre indicazioni:• PNF (Primary non Function) (< 7 giorni dal precedente trapianto); T b i d ll’ i i ( 15 i i d l d i )• Trombosi dell’arteria epatica (< 15 giorni dal precedente trapianto);
• Trauma acuto dell’organo; • Insufficienza acuta su Morbo di Wilson.
Il paziente non può essere inserito in lista in Status 1 se esiste una delle seguenti condizioni:•Positività per HIV (eccetto in protocolli sperimentali nazionali nei centri indicati);•Accertata tossicodipendenza;• età > 70 aa;•decerebrazione
Insufficienza epatica acutaTRAPIANTO URGENTETRAPIANTO URGENTE
Controindicazioni assolute al trapianto epatico in urgenza:
• Neoplasie extraepatiche in atto;•Infezione da HIV al di fuori del Programma Nazionale Trapianto di fegato in HIV per i Centri dedicati;I f i i b tt i h i tt• Infezioni batteriche in atto;
• Dipendenza o uso corrente di stupefacenti o abuso alcolico attivo;• Malattie Psichiatriche/neurologiche gravi;
Controindicazioni relative al trapianto epatico in urgenza:
• Coesistenti malattie cardiovascolari o polmonari avanzate (valutazione collegiale);• livelli di HBV‐DNA > 11.0x105 copie/ml al momento del trapianto;•Presenza di neoplasie maligne pregresse con risposta completa al trattamento e con follow‐up < 5 anni (valutazione collegiale).
Insufficienza epatica acutaTRAPIANTO PER ALFTRAPIANTO PER ALF
Dati US ALF Study Group (1995‐2005): il 3,9% dei pz in lista per OLT per ALF (3527/90445 pz)
INDICAZIONE AD OLT in 5275 pts (2002 2009 21 t )LIVER
per cortesia da Avolio e al, 2011,
INDICAZIONE AD OLT in 5275 pts (2002-2009, 21 centers)LIVER MATCH-AISF
Acute Liver Failure 128 pts (2 4%)128 pts (2.4%)
Other Unknown67 pts (52 3%)
HBV34 pts (26.6%)
Cronic Liver Failure 5147 pts (97.6%)
67 pts (52.3%)
p ( )Other known2 pts (1.6%)
- GVHD Drugs- Ischemia
AutoimmuneMushroom Poisoning2 (1 6%)
Trauma10 pts (7.8%)
Drugs10 pts (7.8%)
Autoimmune3 pts (2.3%)
2 pts (1.6%)p (
- Liver Trauma (N=4)- Liver Surgery (N=5)-Bariatric Surgery (N=1)
Insufficienza epatica acuta
• ALF condizione di pericolo per la vita che va riconosciuta e gestita rapidamente in modo
pCONCLUSIONI
p p g pmultidisciplinare già in PS;
• Non ci sono score in grado di predire la prognosi del paziente con buona sensibilità e specificità ( KING’S; APACHE) …. Importante è la valutazione complessiva del singolo paziente!!!;
• Nei pazienti con segni di compromissione neurologica è importante il trasferimento in ICU…. prevenire complicanze!!!;• Il trapianto rimane al momento terapia di scelta nei pazienti con rapida progressione del danno epatico;
…….. per il futuro…• Migliorare i metodi di supporto per il fegato e gli score prognostici al fine di individuare meglio i tti ibilità di t lli i i è i di t il t i ti soggetti con possibilità di recupero spontaneo e quelli in cui è indicato il trapianto;• Investire nella ricerca per cercare terapia ponte e terapia alternative al trapianto.
• Insufficienza epatica acuta (ALF)
• Insufficienza epatica acuta su cronica (ACLF)
• Indicazioni al trapianto di fegato (OLT)• Indicazioni al trapianto di fegato (OLT)
Insufficienza epatica acuta su cronica
Acute‐on‐chronic liver failure: pathophysiological basis of therapeutic options.
Jalan R, Williams R.Blood Purif. 2002;20(3):252‐61.
Curr Opin Care Med 2011;17:165‐169
Insufficienza epatica acuta su cronicaDEFINIZIONEDEFINIZIONE
Definizione APASL: Definizione AASLD/EASL:“Insulto epatico acuto* che si manifesta con ittero e coagulopatia, complicato entro 4 settimane da ascite e/o encefalopatia in un
i l i i i **
“Peggioramento acuto di una malattia epatica cronica preesistente**, di solito correlato ad un evento precipitante* ed
i d d ll li à 3paziente con malattia epatica cronica **nota o non nota”.(2a,B)
associato ad un aumento della mortalità a 3 mesi a causa di insufficienza multiorgano”.
* Insulto epatico acuto: * Insulto epatico acuto:Insulto epatico acuto:a) Causa infettiva: ‐ virus epatotropi/non epatotropi;
‐ riattivazioni virali ;‐ altri agenti infettivi sul fegato .
b) Causa non infettiva: ‐ alcol;f / b
pa) Causa infettiva: ‐ virus epatotropi/non epatotropi; (
‐ riattivazioni virali ;‐ altri agenti infettivi sul fegato .
b) Causa non infettiva: ‐ alcol;‐ farmaci/erbe;‐ farmaci/erbe;
‐ flare autoimmune/Wilson;‐ chirurgia ;‐ rottura di varici (?)(.
c) Causa tossica non nota .
farmaci/erbe; ‐ flare autoimmune/Wilson;‐ chirurgia;‐ rottura di varici .
c) Causa tossica non nota )
** Malattia epatica cronica: ‐ cirrosi compensata;‐ epatite cronica;‐ NASH;‐ epatopatia colestatica;
** Malattia epatica cronica: ‐ cirrosi (qualsiasi stadio)
‐ epatopatia colestatica;‐ epatopatia metabolica.
DANNO EPATICO POTENZIALMENTE REVERSIBILE
Insufficienza epatica acuta su cronicaPATOGENESIPATOGENESI
Curr Opin Care Med 2011;17:165‐169
Insufficienza epatica acuta su cronicaPATOGENESIPATOGENESI
Curr Opin Care Med 2011;17:165‐169
Insufficienza epatica acuta su cronica
SCORE PROGNOSTICI
EPATO‐SPECIFICI TERAPIA INTENSIVA
Child Pugh ‐ SOFA (Sequential Organ Failure Assessment score)‐ Child‐Pugh
‐MELD
‐ SOFA (Sequential Organ Failure Assessment score)
‐ APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II)
‐ SAPS (Simplified acute Physiology Score)
• Mortalità nei pazienti cirrotici ricoverati in ICU variabile in letteratura comunque dipendente dal numero di organi disfunzionanti (40‐80%) e dal tipo di evento precipitante;p g ( ) p p p
•Il tasso di mortalità è, a parità di MELD più alto nei soggetti con ACLF
Insufficienza epatica acuta su cronicaPROGNOSIPROGNOSI
Valutazione dello Score SOFA nei pazienti critici con cirrosi
Wheler m, Hepatology 2001;34:255
Insufficienza epatica acuta su cronicaPROGNOSIPROGNOSI
ROC: confronto tra score predittori di mortalità ospedaliera nei critici con cirrosi
J Hepatol 2012;56:95‐102
Insufficienza epatica acuta su cronicaSCORES PROGNOSTICI E MORTALITA’ IN PAZIENTI CIRROTICI CRITICI IN ICU (da
Gines J Hepatol 2012,s13‐s24)
Insufficienza epatica acuta su cronica
Prognosi del pa iente con ACLFPrognosi del paziente con ACLF
Il difficile quesito:
Terapia intensiva proficua verso terapia intensiva futile nel paziente cirrotico critico ?p
Q l i t iti ò i iQuale paziente critico se ne può giovare in ordine a probabilita’ di sopravvivenza, possibilita’ di un trapianto di salvataggio o stabilizzazionedi un trapianto di salvataggio o stabilizzazione spontanea ?
Critical Care Med 2010;38 : 2108‐2116
Insufficienza epatica acuta su cronica
Prognosi e sopra i en a del pa iente con ACLFPrognosi e sopravvivenza del paziente con ACLFV. Das et al,S. Antoine‐Parigi
138 pz:
43% da emergenza
% d57% da reparto
Critical Care Med 2010;38 : 2108‐2116
Insufficienza epatica acuta su cronica
Prognosi del pa iente con ACLFPrognosi del paziente con ACLF European Canonic Study
(1379 i ti d 29 t i RICOVERATI PER COMPLICANZ EIRROSI)(1379 pazienti da 29 centri RICOVERATI PER COMPLICANZ EIRROSI)
. Preliminary report on first 920 casey p fFour grades of ACLF :ACLF ‐1 : renale failure or non renal orgAn failure and/or grade 1‐2 encefalopathy
ACLF 2 : 2 ORGAN FAILURES ACLF 3. 3 ORGAN FAILUREACLF 4 4‐6 ORGAN FAILURE
28 DAY MORTALITY : 35.3 % ( 85.7 IN ACLF‐4) COMPARED WITH 4.1 % no ACLF
BARCELLONA EASL International Congress 2012BARCELLONA, EASL International Congress ‐2012
Insufficienza epatica acuta su cronica
Prognosi del pa iente con ACLF e gestione in ICUPrognosi del paziente con ACLF e gestione in ICUda Gines, J Hepatol 2012
Prima dell’evento acuto precipitante :
ù f b l à d• pazienti con MELD >30 con 3 o più organi non funzionanti senza possibilità di trapianto di salvataggio potrebbero non essere considerati per la ICU);
•Pazienti con MELD <15 certamente considerati per ICU
•Pazienti con MELD intermedio anche 3 o più organi disfunzionanti vanno gestiti p g g
•Proposta: valutazione basale della prognosi e dopo 3 giorni di trattamento intensivo (3‐day trial) per valtare recupero oprogressione della insufficieza d’organointensivo (3 day trial) per valtare recupero oprogressione della insufficieza d organo (non ematologico)
Insufficienza epatica acuta su cronicaDIAGNOSI E VALUTAZIONE INIZIALE
• Cercare di identificare la causa del peggioramento acuto (Anamnesi, Esame obiettivo, Esami laboratoristico‐ strumentali);
• Valutare lo stato di compromissione epatica e multiorgano all’ingresso
TERAPIA• Se identificabile la causa attuare terapia specifica (antivirale, antibatterica, detossificante);p p ( , , );
• Attuare tutte le terapia di supporto per evitare complicanze (danno multiorgano, sindrome epatorenale, edema cerebrale/encefalopatia (più raro che IN ALF!!);
Valutazione per trapianto
• MARS® (Molecular Adsorbents Recirculating System) /Prometheus®: ruolo importante come terapia di supporto o ponte per il trapianto;
•Terapia di ultima generazione
Insufficienza epatica acuta su cronicaTrapianto per ACLFp p
Trapianto:
• Terapia di scelta … ma possibile con molti limiti;
• Non disponibili molti dati sulla sopravvivenza nel trapianto per ACLD;
• Molti pazienti non inseriti in lista per comparsa di insufficienza multiorgano;
•Non nota la mortalità in lista di attesa ed in fase di valutazione per OLT•Non nota la mortalità in lista di attesa ed in fase di valutazione per OLT.
Transplantation 2011;92 952‐7
Insufficienza epatica acuta su cronicaCONCLUSIONI
i pazienti con ACLF vanno gestiti in ambiente intensivistico ed in modalita’ i pazienti con ACLF vanno gestiti in ambiente intensivistico ed in modalita collegiale multispecialistica
score prognostici non epatologici (SOFA) sembrano predire con buona score prognostici non epatologici (SOFA) sembrano predire con buona accuratezza la prognosi dei pazienti con ACLF
MELD i d ll’ d l i ffi i l i MELD prima dell’evento acuto ed eventuale insufficienza multiorgano , fattori condizionanti la prosecuzione in ICU ed eventuale ulteriore decisione.( 3 days trial secondo Gines)
OLT rimane al momento terapia di scelta sebbene il timing rimanga ancora dipendente da una molteplicita’ di fattori compreso la esperienza localep p p p
Grazie per la vostra la vostra attenzione