FARMACOGENOMICA: Applicazione delle tecnologie “genomiche” per la ricerca di nuovi farmaci o per lo studio dell’azione di farmaci orfani
FARMACOGENETICA: Studio delle variazioni genetiche individuali che danno luogo a differenti risposte alla assunzione di un farmaco
Uno degli aspetti più frustranti dellaterapia con antidepressivi è la natura“prova e sbaglia” della risposta clinica.Ci vogliono spesso mesi di tentativi ederrori prima di trovare farmaco e doseefficace
Il 25–40% dei pazienti sottoantidepressivi non rispondono alla loroprima opzione farmacologica e tra irispondenti il 10–20% hanno effetticollaterali clinicamente significativi
Una predizione su base genetica allasuscettibilità di risposta potrebbeaiutare a definire la scelta dell’agenteterapeutico e la dose migliore pervelocizzare la risposta e diminuire glieffetti collaterali
Differenze di singole basi genomichesono la causa maggiore della variabilitàfenotipica tra gli uomini e quindi anchedella diversa risposta ai farmaci
Rappresentano circa lo 0,1% delle 3.300.000.000basi nucleotidiche
Le varianti genetiche determinanoqueste differenze nella rispostafarmacocinetica……
Dopo la stessa dose di SSRI le concentrazioni plasmatiche possono variareanche di 40 volte tra individui diversi.
Molte delle variazioni farmacocinetiche sono dovute a differenze nelmetabolismo dei farmaci a loro volta determinate da forme alternativepolimorfe dei geni che codificano alcuni enzimi epatici.
Il sistema meglio conosciuto è quello del citocromo P450
Farmacocinetica
Alcuni enzimi P450 sono presenti anchea livello delle pareti addominali, ma lamaggioranza sono negli epatociti dovesono coinvolti nella inattivazione dimolti farmaci anche gli antidepressivi
Farmacocinetica
Family Function Members Names
CYP1
drug and steroid
(especially estrogen)
metabolism
3 subfamilies, 3
genes, 1 pseudogene
CYP1A1, CYP1A2,
CYP1B1
CYP2drug and steroid
metabolism
13 subfamilies, 16
genes, 16
pseudogenes
CYP2A6, CYP2A7,
CYP2A13, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C18, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1,
CYP2F1, CYP2J2,
CYP2R1, CYP2S1,
CYP2U1, CYP2W1
CYP3
drug and steroid
(including
testosterone)
metabolism
1 subfamily, 4 genes,
2 pseudogenes
CYP3A4, CYP3A5,
CYP3A7, CYP3A43
CYP4arachidonic acid or
fatty acid metabolism
6 subfamilies, 11
genes, 10
pseudogenes
CYP4A11, CYP4A22,
CYP4B1, CYP4F2,
CYP4F3, CYP4F8,
CYP4F11, CYP4F12,
CYP4F22, CYP4V2,
CYP4X1, CYP4Z1CYP51
cholesterol
biosynthesis
1 subfamily, 1 gene, 3
pseudogenes
CYP51A1 (lanosterol
14-alpha demethylase)
CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 e CYP1A2sono gli enzimi più importanti per ilmetabolismo degli antidepressivi
Farmacocinetica
L’80% degli antidepressivi sonodegradati da CYP2D6, trannecitalopram, roboxetina, moclobamideed amilsulpiride
Un altro enzima CYP3A4, agisce sulmetabolismo di circa il 50% diantidepressivi (sertalina enorfluoxetina) ma non sono notevarianti importanti
La fluvoxamina vieneOssidata da CYP1A2.
Il gene CYP2D6 mostrauna enorme variabilitàgenetica con
più di 70 variantifunzionali;
15 varianti inattive;
duplicazioni di alleli attivi ed isoenzimi iperattivi
In Europa il 7% della popolazione èPM e 5% UM
La duplicazione ed espansione di copieattive del gene CYP2D6 dona unvantaggio evolutivo in condizioni diridotto apporto nutrizionale avendo unaumentato valore di detossificazione dialcuni componenti della dieta come lafrutta
Nell’Africa sub-Sahariana il fenotipoUM è più frequente (10–20%) che nelNord Europa (5%)
La variabilità dei livelli plasmatici difarmaco dopo la stessa dose orale sonodeterminati quasi esclusivamente dalgenotipo CYP2D6
La maggioranza di effetti seri che sihanno nel trattamento routinario conSSRI è determinato in portatori concopie inattive od iperattive di CYP2D6
Sarebbe raccomandabile ridurre il dosaggio del30–70% nei PM ed aumentarlo del 135–180% agliUM. Tuttavia, nessuno studio prospettico hadimostrato la superiorità dell’aggiustamentobasato sul genotipo rispetto alla corrente praticaclinica
Identificare i PM permetterebbeinoltre di cambiare agente terapeutico,selezionando farmaci che non sonometabolizzati dal sistema delleCYPP450
L’identificazione del grado dimetabolizzazione può essere fatto siacon l’analisi genomica che con modalitàfarmacologiche (test alla sparteina). Ilsecondo approccio sembra più sensibile
FDA News
FDA Clears First of Kind Genetic Lab Test
Un uomo di 32 anni viene trattato convenlafaxina per una depressionemaggiore. La sua risposta alla dosemassima raccomandata di 225 mg/dieè solo parziale dopo un mese a questodosaggio.
La genotipizzazione dimostra che èporatatore di varianti multipleCYP2D6*1 associate con uno stato UM.La dose è aumentata a 375 mg/die conun ritorno soddisfacente allo stato dipre-morbidità.
La genotipizzaione di CYP2D6 per le varianti genetiche è anche importanteper il trattamento combinato con farmaci che interagiscono con lo stessosistema CYP
Parecchi SSRIs inibiscono CYP2D6 (forti inibitori sono la fluoxetina e laparoxetina). La co-amministrazione di uno di questi farmaci può cambiarelo stato di un individuo UM,IM,EM in PM, in particolare se il secondofarmaco è metabolizzato esclusivamente da CYP2D6
La barriera emato-encefalica contiene sistemi di trasporto di molte sostanzedal sistema circolatorio al parenchima cerebrale e viceversa.
Farmacocinetica
MDR1 (ABCB1/p-glycoprotein) è ilsistema di pompa meglio caratterizzatoche tende a riassorbire il farmaco dalSNC.
Certi individui hanno sistemi di pompa più rapidi e menofarmaco riuscirà a penetrare nel SNC. Questi tenderannoad avere meno effetti sul SNC dovuti al farmaco anche difronte ad elevati livelli ematici
Polimorfismi in MDR1 sono stati associati a differenzenell’accesso di alcuni farmaci antidepressivi nei siti di azione alivello del SNC
Farmacodinamica
SERT ricicla la serotonina alla sinapsi.
La sua inibizione aumenta i livelli di neurotrasmettotore
Farmacodinamica
Gli alleli 5HTTLPR sono composti da 14(“short”o “S”) o 16 (“long o “L”)elementi ripetuti (da 20-23 bp).
Esistono anche alleli “super-long”, XL eXXL, con fino a 20 ripetute, evarianti con inserzioni, delezioni, osostituzioni ento le ripetute
La popolazione caucasica mostrafrequenze alleliche del 57% per L e43% per con genotipi 5HTTLPR32% LL, 49% LS, and 19% SS
Gli Asiantici hanno il doppio dellefrequenze di SS
Polimoirfismo al promotore (5HTTLPR)
La variante S causa una diminuzione dell’espressione genica eduna risposta minore all’attività SSRI comparata con lavariante L
Farmacodinamica
I riscontri di associazione clinica tra genotipo erisposta alla terapia sono controversi:
Una meta-analisi recente su tutti i trials fino al2006 ha suggerito che il genotipo SS sia associato aridotta remissione rispetto as LL dopo trattamentocon SSRI
I due studi su 9 dove non si aveva associiazione era a carico della popolazione Giapponese e Coreana dove le frequenze del genotipo LL è il 7% comparato al ~30% nei Caucasici
E’ stato anche associato un aumento di 3,5 volte per insonnia (78% vs 22%) e9.5 volte di agitazione (67% vs. 7%) dopo trattamento con fluoxetina inindividui SS rispetto ad individui LL
Un incidenza di 5,3 volte più elevata di ipomania come effetto collateraledi SSRI si è osservato in individui SS rispetto ad altri genotipi
Tendenza suicidaria dopo trattamento è stata anche aasociata al genotipoSS ed all’allele S
I riscontri di associazione clinica tragenotipo e risposta alla terapia sonocontroversi:
Lo studio più grosso tuttavia (STAR*D)non conferma queste associazioni in unapopolazione in trattamento con citalopram
Esiste una variante SNP nell’allele L che ne riduceil funzionamento a livelli comparabili ad un S
Un altro SNP rs25531, nelle sequenze upstream sembra avere rilevanza funzionale
Una delezione di ~380bp [del(17)(q11.2)] tra il 5HTTLPR e l’inizio ditrascrizione, che sembra instabile in vivo e conferisce un mosaicismonell’espressione del trasportatore
ALTRE VARIANTI FUNZIONALI
Una VNTR nell’introne 2 che contiene9, 10, o 12 copie di una ripetuta a 16o 17 basi, com maggiore attività deglialleli con copie più lunghe
ALTRE VARIANTI FUNZIONALI
Un polimorfismo nel recettore 5HT2A (T102C), è associato ad intolleranza alla paroxetina.
Soggetti con questa variante hanno particolarmente severi effetti collaterali
Farmacodinamica
6 tipi di recettori 5-HT (14 geni differenti) sono stati identificati: 5-HT-1A, -1B, -1C, -1D, -2
DISTROFIE MUSCOLARI DEI CINGOLI (LGMD)
Limb girdle dystrophies: Dominant1A: Myotilin; 5q31; Dysarthria1B: Lamin A/C; 1q21; + Cardiac1C: Caveolin-3; 3p25; Child onset1D: 7qDilated Cardiomyopathy (?1E): 6q231F: 7q32Ankle contractures & High CKBethlem: Collagen VI; 21q22 & 2q37Central core: Ryanodine receptor (19q13)Cytoplasmic body: 2q24; 2q21 + OtherDistal myopathies
MPD2: 5q31; ? Same locus as LGMD1AEmery-Dreifuss: Lamin A/C; 1q21Facioscapulohumeral: 4q35Myofibrillar (Desmin storage)
Desmin: 2q35; AD or ARαB-crystallin: 11q22
Myotonic (DM1): DMPK; 19q13Myotonic (DM2): ZNF9; 3q21Oculopharyngeal: PABP2; 14q11Paget disease + Myopathy: 9p13Spheroid body
Limb girdle dystrophies: Recessive
2A: Calpain-3 ;15q15
2B: Dysferlin; 2p12
2C: γ-Sarcoglycan; 13q12
2D: α-Sarcoglycan; 17q21
2E: β-Sarcoglycan; 4q12
2F: δ-Sarcoglycan; 5q33
2G: Telethonin; 17q11-12
2H: TRIM32; 9q31-q33
2I: FKRP; 19q13.3
2J: Titin; 2q31
Merosin (Laminin α2)
Absent: 6q2
Reduced: 6q2
Abnormal: LGMD 2I
Caveolin-3 mutation (Gly55Ser)
Limb girdle dystrophies: X-linked
Barth: G4.5 (Tafazzins); Xp28
Becker: Dystrophin; Xp21
Duchenne: Dystrophin; Xp21
Emery-Dreifuss: Emerin; Xq28
McLeod Syndrome: XK; Xp21.1;
Vacuolar
Danon's disease: LAMP-2; Xq24
Excessive Autophagy: Xq28
Mental retardation & Cardiomyopathy