Cosimo Colletta
I pazienti con cirrosi compensata devono essere trattati in assenza di controindicazioni, per prevenire le complicanze maggiori che si verificano a breve e medio termine
La SVR in questi pazienti permette di ridurre l’incidenza di scompenso e di HCC. Tuttavia la probabilità di SVR con pegIFN- e ribavirina è bassa nei pazienti con cirrosi se confrontata con la SVR dei pazienti con fibrosi lieve
Linee Guida EASL Linee Guida EASL nella Cirrosi compensatanella Cirrosi compensata
Regressione della cirrosi Un subset di pazienti con cirrosi compensata, con conta neutrofili
> 1500/mm3 e pistrine > 75,000/mm3, può tollerare PegIFN
10% dei pazienti interrompono la terapia per eventi avversi
Tra i pazienti trattati con dosi piene, il 28% ottiene la SVR e la metà dei pazienti vede migliorare l’istologia
Nello studio HALT-C la SVR con PegIFN/RBV era del18%
I cirrotici: chi sono?
Sono quelli che hanno più bisogno di trattamenti efficaci perché sono a maggior rischio di morbidità e di mortalità
La SOC ha dimostrato che la regressione della fibrosi è possibile, riducendo le complicanze correlate
Ma la sorveglianza deve essere mantenuta anche dopo eradicazione virale
Rappresentano una sfida per il trattamento ma sono comunque eleggibili alla somministrazione di IP
Ma i pazienti cirrotici non sono tutti uguali
La citopenia significativa è criterio di esclusione dalla terapia: in particolare ANC <1500, PLT < 90.000, Hb < 12/13
I pazienti con cirrosi scompensata, che avrebbero maggior impellenza di cure, sono esclusi dal trattamento
− Il rischio associato al trattamento di questo gruppo di pazienti deve essere ritenuto inaccettabile
− Non ci sono studi pilota che li abbiano inclusi
1. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54:1433-1444
Esperienza sul campo
Sebbene i pazienti con cirrosi siano stati inclusi nei trials, il numero dei pazienti trattati è troppo piccolo per trarre conclusioni definitive
Alcuni di essi, se già risultati non responders, non rispondono nemmeno alla triplice terapia, ma molto dipende dal tipo di non risposta
− La domanda è la seguente: noi clinici dobbiamo testare il trattamento in questi pazienti?
− Qui io descriverò quello che è emerso dai trials e dalla personale pratica clinica in questo ultimo anno
Pockros PJ. Drugs in development for viral hepatitis: care and caution. Drugs. 2011;71:263-271.
Da dove veniamo e cosa abbiamo imparato?
Risultati della SOC nella cirrosi GT1 (pazienti naive)
SVR (F4): 28%, (F3): 33%, (F2): 41%, (F1): 49%, (F0: 68%)
Anche nella cirrosi la RVR è il più forte predittore di SVR con un OD di 22.4, ma purtroppo questo risultato così rapido è difficile da conseguire in questi pazienti
Comunque anche se raggiungiamo questo obiettivo, non possiamo abbreviare la terapia in questi pazienti
Siamo costretti a modificare il dosaggio più spesso
Rischio di scompenso durante terapia: almeno 3%
Ma dove siamo ora? IP di prima generazione + PR
SVR (GT1) + 30% nei naive
SVR (GT1) + 25-60% negli experienced
EA: raddoppiato il tasso di anemia, disgeusia nel 30% dei trattati con BOC, rash nel 55% dei trattati con TVR
Incremento eventi avversi seri: con BOC 8-16% vs 2-16%, con TVR 8-14% vs 4%
SVR e cirrosi compensata
I trials hanno evidenziato nella cirrosi, naïve alla terapia, una SVR compresa fra il 52-62% che è sufficientemente elevata per consigliare il trattamento
Il test IL28B non ha la necessaria predittività per anticipare l’insuccesso terapeutico e dunque non deve essere utilizzato nella pratica clinica per scegliere chi trattare
Nel paziente cirrotico IL28B non può essere utilizzata per abbreviare la terapia poiché non è prevista la RGT
Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, et al. IL28B polymorphism predicts virologic response in patients with hepatitis C genotype 1 treated with boceprevir (BOC) combination therapy. Program and abstracts of the 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; March 30 - April 3, 2011; Berlin, Germany. Abstract 12
SVR (Naive, F4) con Boceprevir
SVR (F0-F2) 67%
SVR (Naive, F3/F4) con Boceprevir in rapporto alla RVR
Riepilogo risultati con BOC nella cirrosi del paziente naive
+ 14% SVR negli F3/F4 (+ 30% F0/F2) vs SOC
Tasso di relapser 18% (F4), 12% (F3), 9% (F2)
Tasso di RVR 25% (F3/F4), 46% (F0/F2)
SVR F3/F4 (RVR, FDT): 92%, (RVR, RGT): 75%
SVR F0/F2 (RVR, FDT): 98%, (RVR, RGT): 96%
Necessaria pertanto una strategia FDT
Il paziente cirrotico beneficia della triplice terapia ma deve assumerla per 48 settimane e non può abbreviare la terapia
Durata della terapia
Dei pazienti con cirrosi risultati eRVR, 35% ottiene la SVR quando la durata di terapia è di 24 settimane, mentre la SVR aumenta al 77% se PegIFN/RBV vengono somministrati per 48 settimane
− Perciò se il paziente è intollerante al trattamento noi lo prolunghiamo il più possibile oltre le 24 settimane, perchè dobbiamo ammettere una compromisione dell’efficacia se interrompiamo prima delle 48 settimane
Victrelis [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc.; 2011.
Predittori di risposta nei pazienti experienced affetti da cirrosi
AASLD 2011
SVR (Experienced, F4) con Boceprevir
Riepilogo risultati con BOC nella cirrosi del paziente experienced
+ 42% SVR negli F3/F4 (+ 44% F0/F2) vs SOC
Tasso di relapser 21% (F4), 11% (F2)
Tasso di RVR 25% (F3/F4), 53% (F0/F2)
SVR F3/F4 (RVR, FDT): 90%, (RVR, RGT): 80%
SVR F0/F2 (RVR, FDT): 88%, (RVR, RGT): 86%
SVR nei pazienti con cirrosi in terapia con BOC + PegIFN/RBV
Tutti i cirrotici ricevevano BOC + PR per 48 settimane
Sottogruppo analisi SPRINT-2]
PR48BOC RGTBOC/PR48
1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Poordad F, et al. NEJM. 2011;364:1195-1206. 4. Bacon BR, et al. NEJM. 2011;364:1207-1217.
F3/4
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
F0/1/2
38
67
213/319
n/N=
38
9/24
52
22/42
41
14/34
211/313
67
F3/4
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
F0/1/2
23
66
77/117
132/15
68
21/31
44
14/32
81/119
68
Sottogruppo analisi RESPOND-2]
123/328
n/N=
14/61
SVR nei pazienti SCARSAMENTE SENSIBILI a IFN in rapporto al GENOTIPO in stadio F3-4 VL basale >2.000.000
N=26 N=7
STUDI SPRINT 2 e RESPOND 2
Bruno S, et al manuscript in progress
Algoritmo clinico nei cirrotici in terapia con BOC
Lead-inTW 4 RNA
TW 8 RNA
Calo ≥ 1 log
Aggiungi BOC
Non rilevato/Calo > 3 log
Positivo/Calo < 3 log
48 settimane
HVL Genotipo
1
Stop
Calo < 1 log
Stop
LVL Genotipo
1
PR48T12PRT8PR
SVR nei pazienti con cirrosi in terapia con TVR + PegIFN/RBV
Tutti i cirrotici in TVR + PR possono beneficiare di 48 settimane
1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 4. Jacobson IM, et al. NEJM. 2011;364:2405-2416.
78
62
73
5347
33
0
20
40
60
80
100
Fibrosi Portale Fibrosi a ponte o Cirrosi
SV
R (
%)
134/288
n/N =
226/290
205/279
24/73
45/73
45/85
ADVANCEADVANCE
SVR correlata alla fibrosi nel naive
ILLUMINATEILLUMINATE
F0/F2 fibrosis
F0/F2 fibrosis
Bridging fibrosis
Bridging fibrosis
Cirrhosis Cirrhosis
T12PR237/290
T12PR302/391
T12PR65/88
T12PR31/61
PR48140/288
T12PR33/52
PR4818/52
T12PR15/21
PR488/21n/N
INCIVO - European Summary of Product Caracteristics
Le percentuali di relapse dello Studio ILLUMINATE (111) sono riportate nella seguente tabella del Public Assessment report EMEA di Incivo dove si dichiara che nei pazienti eRVR sono molto basse
Raccomandazioni
Non abbreviare il trattamento nella cirrosi
Studio ILLUMINATE 30/61 Naive F4 hanno raggiunto la eRVR (49%)
Nel cirrotico non bisogna attuare la RGT
SVR in base a stadio di fibrosi e a risposta precedente
No, minimal or portal fibrosis
Bridgingfibrosis
Stage
68/81n/N 12/38 31/36 2/15 23/28 1/15
Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis
Bridgingfibrosis
5/7 0/5 6/18 1/5
Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis
Bridgingfibrosis
1/18 8/17 0/9 5/26 1/10
Cirrhosis
19/24 9/29
REALIZE
Prior relapsers
Prior partial responders
Prior null responders
SV
R (
%)
3/17
Cirrhosis Cirrhosis
Efficacia di Telaprevir nella cirrosi
SVR NAIVE «slow» 64% (48 weeks)
SVR NAIVE eRVR 92% (48 weeks)
SVR NAIVE eRVR 61% (24 weeks)
SVR Non responder 30%
SVR Relapser 80% (48 weeks)
SVR Partial 33% (48 weeks)
SVR Null 19% (48 weeks)
SVR Null < 1 log Treatment failure
SVR Null > 1 log 50% (48 weeks)
Lo studio REALIZE ha evidenziato con TVR una SVR fra i cirrotici, null responders a Peg/RBV, del 14-30%
La sottoanalisi dei pazienti che ricevevano 4 settimane di lead-in con PegIFN/RBV indica che:
− Una caduta <1 log di HCV RNA alla 4a settimana si associa a “treatment failure” nei pazienti con cirrosi
− Un drop di HCV-RNA ≥ 1 log si associa a SVR del 50%
− Dati simili non sono disponibili con BOC, essendo stati esclusi proprio i null responders nel trial RESPOND
Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.
TPV 12 settimane + PR 36 settimane
in tutti i pazienti
IL 28 B: nessun ruolo predittivo
Lead-in nei Cirrotici Null Responders?
Trattare subito o attendere?
Sulla base di questi dati, i nostri colleghi americani hanno già iniziato ad introdurre una lead-in per i null responder con fibrosi avanzata, e non iniziano la terapia con TVR a meno che non abbiano ottenuto un drop significativo di HCV RNA alla 4 settimana.
Per i pazienti experienced con scarsa sensibilità a IFN, si va facendo strada l’idea di inserire questi pazienti in trials futuri che prevederanno una quadruplice terapia
Lok A, Gardiner D, Lawitz E, et al. Quadruple therapy with BMS-790052, BMS-650032 and PEG-IFN/RBV for 24 weeks results in 100% SVR12 in HCV genotype 1 null responders. J Hepatol. 2011;54(suppl 1):S536
Trattare subito o attendere?
Quando pianifico il trattamento di pazienti con cirrosi compensata, io preferisco attuare una fase di lead-in
Attendere il risultato di HCV RNA della 4 settimana per decidere se esporre il paziente a DAA.
Se calo < 1 log di HCV RNA, preferisco posporre il trattamento oppure farlo all’interno di un trial clinico
− Segnalo però che la maggioranza degli esperti in Italia preferisce continuare la somministrazione del farmaco sino alla 12 settimana rispettando cioè la stopping rule
Durata della terapia
Il trattamento dei pazienti in triplice con TVR viene esteso a 48 settimane nei cirrotici anche quando acquisiscono la eRVR
Del 49% dei pazienti con cirrosi risultati eRVR, 61% otteneva la SVR quando la terapia era abbreviata a 24 settimane, e il 92% otteneva la SVR se PegIFN/RBV venivano somministarti per 48 settimane.
Io somministro la terapia per 48 settimane riducendola a 24 settimane solo qualora il paziente non riesca più a tollerare il trattamento
Incivek [package insert]. Cambridge, Mass: Vertex Pharmaceuticals Inc.; 2011.
Dosaggio
Con Boceprevir non è raccomandato aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzione epatica e la modifica della dose di TVR non è richiesta quando viene somministato a cirrotici Child-Pugh A
Quando trattiamo un cirrotico con IP noi lo monitoriamo ogni 15 giorni perchè ci aspettiamo una maggiore pancitopenia
Specificatamente riduciamo la RBV quando il tasso di Hb < 10 g/dL e riduciamo peginterferon se la conta assoluta di neutrofili è < 500
Victrelis [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc.; 2011.
Cirrosi scompensata
Telaprevir non è raccomandato per il trattamento dei pazienti con cirrosi scompensata Child-Pugh B o C
Sono stati selezionati 6 pazienti con una storia pregressa di singolo episodio di scompenso che sono stati messi in triplice terapia con telaprevir
− Questo è stato fatto dopo aver completato gli esami di messa in lista di attesa e dopo inserimento in lista per trapianto. Di questi il 50% è andato incontro a scompenso ed è stato necessario il ricovero ospedaliero
− Non è stata fatta un’esperienza analoga con Boceprevir
− Il trattamento della cirrosi scompensata non può essere raccomandato al di fuori di una lista di attesa per OLT.
Regressione della cirrosi
Quando si ottiene la SVR l’impatto sull’istologia è indipendente dal regime terapeutico usato
L’efficacia di questi regimi terapeutici deve essere attentamente valutata prima di interrompere prematuramente una terapia
Sono necessari follow-up istologici e virologici a lungo termine per valutare la progressiva riduzione della fibrosi nei pazienti che abbiano conseguito la SVR
Valutazione di BOC e TVR nella cirrosi
CUPIC: studio compassionevole condotto in Francia
– Pazienti arruolati in 55 centri a partire da febbraio 2011
– Cirrosi compensata (relapser o partial responder)
– 15% di essi avevano varici esofagee
Analisi ad Interim di pazienti che hanno assunto per 16 settimane uno dei seguenti regimi terapeutici:
– TVR 750 mg x 3 + pegIFN alfa-2a 180 µg/sett. + RBV 1000-1200 mg/die
per 12 sett. Seguiti da pegIFN/RBV per 36 settimane
– 4 sett. pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sett- + RBV 800-1400 mg/die in fase di lead-in seguiti da BOC 800 mg x 3 + pegIFN/RBV per 44 settimane
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
Efficacia di Telaprevir nella cirrosi
80% dei pazienti erano HCV-RNA negativi alla 12a settimana
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
0
20
40
80
100
Un
det
ecta
ble
HC
V R
NA
(%
)
60
145/276
53
Wk 4 Wk 8 Wk 12 Wk 16
145/285
224/265
224/282
219/254
219/281
177/205
177/251
51
8579
8678
86
71
Per protocolITT
n/N =
Efficacia di Boceprevir nella cirrosi
60% dei pazienti erano HCV-RNA negativi alla 16a settimana
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
0
20
40
80
100
60
2/155
1
Wk 4 Wk 8 Wk 12 Wk 16
2/155
55/149
55/150
88/144
88/151
89/126
89/146
1
37 37
61 58
71
61
Per protocolITT
Un
det
ecta
ble
HC
V R
NA
(%
)
n/N =
Sicurezza di Telaprevir nella cirrosi
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
Safety Outcome, % Telaprevir-Based Therapy (n = 296)
Serious adverse events 48.6
Premature treatment discontinuation 26.0
Resulting from serious adverse events 14.5
Death 2.0 (sepsis [n = 2], pneumopathy [n = 1], bleeding of esophageal varices [n = 1], encephalopathy [n = 1], and lung carcinoma [n = 1])
Grade 3/4 nonhematologic adverse events
Infection 8.8
Rash 7.5
Hepatic decompensation 4.4
Hematologic adverse events and support
Anemia
• Grade 2 19.6
• Grade 3/4 10.1
• Use of erythropoietin 56.8
• Blood transfusion 15.2
Thrombocytopenia
• Grade 3/4 13.1
• Use of thrombopoietin 1.7
Neutropenia
• Grade 3/4 4.7
• Use of G-CSF 2.4
Sicurezza di Boceprevir nella cirrosi
Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.
Safety Outcome, % Boceprevir-Based Therapy (n = 159)
Serious adverse events 38.4
Premature treatment discontinuation 23.9 Resulting from serious adverse events 7.4
Death 1.3 (bronchopulmonary infection [n = 1] and sepsis [n = 1])
Grade 3/4 nonhematologic adverse events
Infection 2.5 Rash 0 Hepatic decompensation 4.4
Hematologic adverse events and support
Anemia
• Grade 2 22.6
• Grade 3/4 10.1
• Use of erythropoietin 66.0
• Blood transfusion 10.7 Thrombocytopenia
• Grade 3/4 6.9
• Use of thrombopoietin 1.9 Neutropenia
• Grade 3/4 5.0
• Use of G-CSF 3.8