Donatella CapalboSettore di Endocrinologia Pediatrica
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali
Università degli Studi di Napoli Federico II
CRIPTORCHIDISMO
Virtanen EK, Acta Pediatrica 2007Ritzen EM; Ped. Endocrinol Rev 2014
CRIPTORCHIDISMO Mancata discesa di uno o entrambi i testicoli nel sacco
scrotale
Congenito:E’ la più frequente anomalia genitale del neonato.
Prevalenza attualmente in aumento• 2-9% neonati • Fino al 30% dei neonati prematuri
In molti casi il criptorchidismo congenito si risolve spontaneamente, generalmente entro 3 mesi (3-6 mesi) di età e la prevalenza delle forme persistenti tra i 3 e i 12 mesi è di 1-2%.
Acquisito: La prevalenza del criptorchidismo acquisito aumenta con
l’età• Eziologia ignota• 57-78% dei testicoli risaliti, si riposizionerrano
spontaneamente alla pubertà.
Attenzione: questi casi vanno seguiti perché esiste comunque il
rischio di risalita dei testicoli
successivamente!
Attenzione: questi casi vanno seguiti perché esiste comunque il
rischio di risalita dei testicoli
successivamente!
Settimane di gestazione Corredo cromosomico 46,XY Corredo cromosomico 46,XX
GONADE BIPOTENTE
Testicolo Ovaio
AMH
Regressione dotti di Müller
No utero
Testosterone
Dotti di Wolff
Vasi deferenti Epididimo Vescicole seminali
DHT
Pene Uretra Scroto
6
8-10
10-12
15-18
Sviluppo dei
genitali interni e esterni
maschili
Sviluppo dei
genitali interni e esterni
maschili
8-15 wk 28-35 wk
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE
Virtanen EK, Acta Pediatrica 2007
CRIPTORCHIDISMO: PATOGENESI
Il criptorchidismo ha una genesi multifattoriale sebbene la precisa eziologia non sia ancora nota.
INSL3, LGR8, AR, KAL1,
GPR54, FGFR1,…
INSL3, LGR8, AR, KAL1,
GPR54, FGFR1,…
Androgeni, INSL3, ormone antimulleriano
(AMH), DHT ….
Androgeni, INSL3, ormone antimulleriano
(AMH), DHT ….
Fumo materno, diabete materno,
endocrine disruptors...
Fumo materno, diabete materno,
endocrine disruptors...
Virtanen EK, Acta Pediatrica 2007
Effetti del Criptorchidismo: Fertilità e Carcinogenesi
FERTILITA’
• Il criptorchidismo, in misura maggiore se bilaterale, è stato associato ad una aumentata frequenza di azoospermia
• Diversi dati suggeriscono che un intervento chirurgico precoce migliora la fertilità in questi soggetti
• Mancano dati conclusivi sulla fertilità nelle forme unilaterali
CARCINOMA TESTICOLARE
Rischio di carcinoma testicolare maggiore della popolazione generale. Rischio aumentato se:
• Criptorchidismo bilaterale• Localizzazione addominale del testicolo criptorchide• Criptorchidismo associato a DSD, anomalie del
cariotipo, disgenesia gonadica.
Virtanen EK, Acta Pediatrica 2007Ritzen EM Endocr Rev Ped 2014
DIAGNOSI: APPROCCIO CLINICOLa diagnosi di critptorchidismo è CLINICA.
Per un corretto esame dei testicoli è necessario• ambiente confortevole (ansia e freddo aumentano il
riflesso cremasterico) • Palpazione del testicolo con bambino in posizione
supina e gambe leggermente piegate. Talvolta può essere utile bambino in posizione accovacciata (cosce flesse) per inibire il riflesso cremasterico
• Testicolo/i PALPABILE O NON PALPABILE
• Criptorchidismo UNILATERALE/BILATERALE (10-20%)
(testicolo inguinale, endoaddominale, atrofia,
agenesia testicolare)
• Localizzazione testicolo/i palpabile/i
• Valutazione segni clinici suggestivi di un disordine
della Differenziazione Sessuale (DSD)
DIAGNOSI: APPROCCIO CLINICO
Variante fisiologica legata all’attività del MUSCOLO CREMASTERE. I testicoli retrattili sono più frequenti nell’età prescolare e raggiungono il picco di frequenza tra i 5 e gli 8 anni. Tende a risolversi spontaneamenteNON E’ NECESSARIO TRATTAMENTO MA FOLLOW UP PERIODICO PER IL RISCHIO DI RISALITA
Variante fisiologica legata all’attività del MUSCOLO CREMASTERE. I testicoli retrattili sono più frequenti nell’età prescolare e raggiungono il picco di frequenza tra i 5 e gli 8 anni. Tende a risolversi spontaneamenteNON E’ NECESSARIO TRATTAMENTO MA FOLLOW UP PERIODICO PER IL RISCHIO DI RISALITA
Nel caso di testicoli palpabili mono o bilateralmente, la palpazione rappresenta l’elemento chiave per localizzare il testicolo e stabilire se ci troviamo di fronte ad un testicolo RETRATTILE o CRIPTORCHIDE
APPROPRIATO INTERVENTO TERAPEUTICO
APPROPRIATO INTERVENTO TERAPEUTICO
Ritzen EM, Consensus on the Treatment of undescended testisTasian, J Pediatr Surg 2012
LA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
NON ha ruolo significativo nella valutazione routinaria del criptorchidismo
ECOGRAFIA NO PERCHE’:• Nel caso di testicoli palpabili, l’ecografia non aggiunge
informazioni significative all’esame clinico• Nel caso di “testicoli non palpabili”non offre significative
informazioni sulla localizzazione e quindi non modifica l’approccio chirurgico
• La laparoscopia rappresenta il migliore approccio diagnostico in caso di testicoli non palpabili
ECOGRAFIA SI SE:• DSD (utero, strutture mulleriane)• Casi in cui il testicolo è difficile da palpare, es obesità o
mancanza di cooperazione
INDAGINI ORMONALI: A CHI?
Testicoli bilaterlamente non palpabili: Testosterone, AMH, test con gonasi (ANORCHIA?). Ricerca di eventuale DSD
Soggetti con criptorchidismo associato a segni sospetti di Disordine della Differenziazione Sessuale (DSD):
chiara ambiguità dei genitali
genitali apparentemente femminili in presenza di ipertrofia del clitoride e/o fusione labiale e/o massa palpabile nelle grandi labbra o a livello inguinale
genitali apparentemente maschili in presenza di
micropene
ipospadia severa isolata e/o ipospadia moderata associata a criptorchidismo
discordanza tra il fenotipo dei genitali e il cariotipo prenataleSE SI RISCONTRA SOSPETTO DSD AVVIARE ALLO SPECIALISTA
PER WORKUP DIAGNOSTICOSE SI RISCONTRA SOSPETTO DSD AVVIARE ALLO SPECIALISTA
PER WORKUP DIAGNOSTICO
SÌ
Strutture mülleriane
17-OH-P
AMH
Cariotipo
no
normale
normale
46,XY
Diagnosi
XY DSD
sì
normale
basso
XX, XY, XX/XY
DSD ovotesticolare
X XY
Disgenesia gonadica
NO
sì no
alto normalenormale
basso
XX
SAG
variabile
XX
DSD non surrenalico
XY
Persist. dotto mulleriano
X XX, XY, XX/XY
normale
XY
Adattata da Ahmed, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010
Flow-chart diagnostica di orientamento verso la categoria di DSD
GONADI PALPABILI?
APPROCCIO A UN SOSPETTO DSD
APPROCCIO A UN SOSPETTO DSD
Indagini di I lilvello
•Cariotipo
• Ecografia addominale e pelvica
• 17-OH-progesterone, cortisolo, androstenedione
• LH, FSH, testosterone
• AMH
• Elettroliti sierici e analisi delle urine
Indagini di II livello
• ACTH, pregnenolone, progesterone, 17OH-pregnenolone, 11-
deossicortisolo, DHEAS, renina, aldosterone, DOC , inibina B,
DHT
•Test di stimolo con ACTH
•Test di stimolo con hCG
•Test di stimolo con LHRH
•Analisi steroidi urinari
Mediante Tandem mass spectometry
Ritzen EM, Pediatr endocrinol Rev, 2014
TRATTAMENTO
• Il trattamento/follow-up dipendono dall’età del bambino e dalla posizione del testicolo
• Una discesa spontanea può essere attesa fino a 6 mesi di età
• Un attesa vigile può essere adottata nei bambini con meno di 1 anno e testicoli palpabili e riportabili nello scroto
• La maggioranza delle linee raccomanda come prima linea di trattamento il ricorso alla chirurgia in una “finestra temporale” che va dai 6 ai 12 mesi in centri con chirurghi specialisti nel campo
Le opzioni terapeutiche farmacologiche comprendono:• Gonadotropina corionica (HCG)
500/1000 UI im /settimana per 4-6 settimane • Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH):
Kryptocur spray nasale : 2 insufflazioni per 3/giorno (=1.2 mg/die)
Il ricorso ai farmaci viene attualmente scoraggiato dalla maggioranza delle linee guida poiché ritenuti poco efficaci: effcacai di circa il 20% vs 95% dell’intervento chirurgico
Inoltre , l’uso di HCG è stato correlato: danno alle cellule germinali, infiammazione interstiziale induzione dell’apoptosi Riduzione del volume testicolare
TRATTAMENTO DEL CRIPTORCHIDISMO
D Penson , Pediatrics 2013Schwentner C, J Urol 2005
La terapia con GnRH ha mostrato, seppur in maniera variabile, una certa efficacia in alcuni trials, con pochi effetti collaterali ed un miglioramento della fertilità quando associata a orchidopessi
La terapia con GnRH ha mostrato, seppur in maniera variabile, una certa efficacia in alcuni trials, con pochi effetti collaterali ed un miglioramento della fertilità quando associata a orchidopessi
IN CASI SELEZIONATI, DOVE NON E’ INDICATA IN PRIMA ISTANZA LA CHIRURGIA, C’E’ ANCORA SPAZIO PER UN TRIAL CON GnRH (?)
I BAMBINI CHE RISPONDONO A GnRH VANNO SEEGUITI PERIODICAMENTE PER RISCHIO RECIDIVA
IN CASI SELEZIONATI, DOVE NON E’ INDICATA IN PRIMA ISTANZA LA CHIRURGIA, C’E’ ANCORA SPAZIO PER UN TRIAL CON GnRH (?)
I BAMBINI CHE RISPONDONO A GnRH VANNO SEEGUITI PERIODICAMENTE PER RISCHIO RECIDIVA
Ritzen EM, Consensus EJE 2008
TESTICOLI PALPABILI
In qualche forma tra queste entità
POTREBBEtrovare spazio
un trial con GnRH
In qualche forma tra queste entità
POTREBBEtrovare spazio
un trial con GnRH
TESTICOLI NON PALPABILI
Nelle forme bilaterali suggerirei
sempre anche una valutazione endocrinologica
Nelle forme bilaterali suggerirei
sempre anche una valutazione endocrinologica Ritzen EM, Consensus EJE 2008
MARKERS DI FUNZIONE TESTICOLARE• VOLUME TESTICOLARE: riflette adeguatamente la funzionalità
testicolare. Valutabile sia clinicamente che attraverso esame ecografico.
• Biopsia testicolare: rappresenterebbe la metodica ottimale per monitorare la funzione testicolare ma NON PRATICABILE nella routine…
• Ormoni: al momento, non vi sono studi che abbiano identificato marker ormonali validi nel predire la funzione testicolare futura in soggetti con criptorchidismo uni o bilaterale
In conclusione….Nel follow-up del criptorchidismo, il monitoraggio del volume
testicolare, soprattutto, in epoca puberale rappresenta una importante valutazione indiretta della funzionalità
Nel caso di ritardo puberale in soggetti con pregressa storia di criptorchidismo andrà attentamente valutata l’ eventualità di effettuare valutazione endocrinologica specialistica
FOLLOW-UP
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