Reazioni avverse da farmaci
Dott. Guido Bocci
Divisione di Farmacologia e Chemioterapia
Dipartimento di Medicina Interna
Università di Pisa
DEFINIZIONI (OMS) - I
• Effetto collaterale
Qualsiasi effetto non intenzionale di un farmaco che insorga alle dosi normalmente impiegate e che sia conesso alle proprietà del farmaco
• Reazione avversa
Risposta ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avvenga alle dosi normalmente usate per la terapia, profilassi e diagnosi
Reazione avversa inaspettata (la natura e severità di ADR non è riportata su scheda tecnica)
• Evento avverso
Qualsiasi fenomeno clinico spiacevole che si presenti durante il trattamento con un farmaco, ma che non abbia necessariamente un rapporto di causalità con il trattamento stesso
• Reazione avversa o evento avverso serio
Qualsiasi evento che per qualsiasi dose metta in pericolo la vita del paziente, richieda l’ospedalizzazione, determini una persistente disabilità, provochi la morte
DEFINIZIONI (OMS) - II
Effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale in
uno dei seguenti contesti:
➢ Indicazioni d’uso contenute nell’AIC
➢Errori terapeutici (prescrittore e/o dispensatore)
➢ Usi non conformi alle indicazioni contenute nell’AIC (paziente)
• sovradosaggio
• uso improprio
• abuso del medicinale
➢Esposizione per motivi professionali
Reazione avversa
Regolamento UE 1235/2010; Direttiva 2010/84/UE
Reazione avversa: definizione regolatoria
Effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale in
uno dei seguenti contesti:
➢ Indicazioni d’uso contenute nell’AIC
➢Errori terapeutici (prescrittore e/o dispensatore)
➢ Usi non conformi alle indicazioni contenute nell’AIC (paziente)
• sovradosaggio
• uso improprio
• abuso del medicinale
➢Esposizione per motivi professionali
Reazione avversa
Regolamento UE 1235/2010; Direttiva 2010/84/UE
Reazione avversa: definizione regolatoria
REAZIONI AVVERSE INDOTTE DA
FARMACI (classificazione eziopatogenetica)
• Reazione tossica
• Reazione idiosincrasica
• Reazione allergica
• (Malattia iatrogena)
REAZIONE TOSSICA
• Effetto avverso indotto da un farmaco tramite
uno dei meccanismi seguenti:
- meccanismo d’azione responsabile
dell’effetto terapeutico
- proprietà farmacodinamica secondaria
(non responsabile dell’effetto terapeutico)
- metabolita prodotto durante il processo di
biotrasformazione del farmaco
- proprietà chimico-fisica intrinseca alla
molecola del farmaco (es.: radicali
chimicamente reattivi)
Le
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M. N
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3, 3
49
: 47
4
Isoniazide
Idrazina
(metabolita tossico)
Acetil-idrazina
Metabolita reattivo
Diacetil-idrazina
(metabolita non-tossico)
Idrolisi CYP450
acetilazione
+ idrolisi
acetilazione
Rifampicina
+
Westphal et al. J Antimicrob Chemother 1994, 33: 387
Isoniazide: disfunzioni epatiche nel
10-20% dei pazienti; epatiti 1% dei casi
Somministrazione concomitante di
isoniazide e rifampicina determina un
incremento di idrazina in soggetti
acetilatori lenti
L’idrazina è un metabolita altamente
reattivo che determina danni a proteine
intracellulari con rigonfiamento cellulare
e successiva rottura della membrana
Via diretta
Via indiretta
CARATTERIZZAZIONE DELLA TOSSICITA‟ DI UN
FARMACO (1)
• Tossicità acuta
trattamento con dosi singole crescenti fino ad
identificare la dose letale
• Tossicità cronica
trattamento ripetuto con dose costante per periodi
variabili (mesi o anni): valutazione di alterazioni
funzionali od organiche
• Parametri misurabili
- dose letale 50 (DL-50) o 5 (DL-5)
- dose tossica 50 (DT-50) o 5 (DT-5)
• Parametri di confronto
- dose efficace 50 (DE-50) o 95 (DE-95)
ESEMPI DI FARMACI CON DIVERSO INDICE
TERAPEUTICO
• Farmaci con indice terapeutico basso
- digitale
- chemioterapici anti-tumorali
- anestetici generali
• Farmaci con indice terapeutico medio
- farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)
- beta-bloccanti
- Analgesici oppioidi
• Farmaci con indice terapeutico elevato
- antibiotici beta-lattamici
- antibiotici macrolidi
CARATTERIZZAZIONE DELLA TOSSICITA‟ DI UN
FARMACO (3)
• Attività teratogena
capacità di indurre malformazioni fetali
• Attività tossica perinatale
capacità di indurre effetti tossici sul feto nel periodo
prossimo al parto
• Attività tossica sulla fertilità
capacità di compromettere la capacità riproduttiva del
maschio o della femmina
• Attività mutagena
capacità di indurre mutazioni genetiche (aumento del
rischio di patologie tumorali)
REAZIONE TOSSICA DA
SOVRADOSAGGIO
• Sovradosaggio assoluto
Uso di un farmaco a dosi eccessive, per errore, a
scopo voluttuario o suicida (omicida); es.
Paracetamolo
• Sovradosaggio relativo
Dose somministrata nel range terapeutico ma ↑
oncentrazioni plasmatiche per variazioni
cinetiche dovute a patologie epatiche, renali,
ipoalbuminemia, interazioni farmacologiche
Tossicità da sovradosaggio di
paracetamolo R
ang 2
005. A
mbosia
na e
d.
REAZIONE IDIOSINCRASICA
Definizione
Reazione avversa provocata dalla
somministrazione di un farmaco e
determinata da un’alterazione della
costituzione genetica dell’individuo
CARATTERISTICHE DELLA
REAZIONE IDIOSINCRASICA
• La reazione tende a manifestarsi in seguito a
somministrazione di normali dosi terapeutiche
del farmaco (sovradosaggio non necessario)
• Dipende dalla costituzione genetica
dell’individuo (polimorfismi genetici)
• Può essere reversibile, irreversibile o letale
• Generalmente si manifesta come reazione acuta
già alla prima somministrazione del farmaco
EFFETTI INDESIDERATI DA
FARMACI SU BASE GENETICA
REAZIONE ALLERGICA
Risposta abnorme (patologica) del
sistema immunitario ad una sostanza
estranea (antigene) mediata da una
liberazione massiva di mediatori
dell’infiammazione sistemica o di
singoli organi
CARATTERISTICHE DELLA
REAZIONE ALLERGICA
• Origina da una precedente esposizione alla
sostanza sensibilizzante (primo contatto)
• I sintomi si manifestano dopo il secondo
contatto con la sostanza sensibilizzante
• Una piccola percentuale della popolazione
sviluppa allergie (predisposizioni genetiche?)
• La sostanza allergizzante (antigene) ha
struttura chimica generalmente proteica e
massa molecolare superiore a 1.000 Dalton
REAZIONE ALLERGICA INDOTTA DA
FARMACI
Reazione avversa provocata dalla
somministrazione di un farmaco, ma
causata da un’abnorme attivazione del
sistema immunitario, che è stato
sensibilizzato da un precedente contatto
con quel farmaco (o con un farmaco
simile per struttura chimica)
REAZIONE ALLERGICA INDOTTA DA
FARMACI (cronologia)
• Primo contatto Sensibilizzazione
• Elaborazione della 7-14 giorni (in media)
risposta immunitaria
• Contatto comparsa dei sintomi
evocatore caratteristici della
reazione allergica
MECCANISMO „APTENICO‟ DELLA REAZIONE
ALLERGICA AI FARMACI
CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI
ALLERGICHE
• Tipo 1 Reazione immediata (anafilattica)
• Tipo 2 Reazione citolitica mediata da
anticorpi
• Tipo 3 Danno tissutale da complessi immuni
• Tipo 4 Reazione ritardata (immunità cellulo
mediata)
MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLE
REAZIONI ALLERGICHE
• Tipo 1 asma, rinite, congiuntivite
edema laringeo
sindrome di Stevens-Johnson
shock anafilattico
• Tipo 2 emolisi
• Tipo 3 dermatite, arterite
granulocitopenia, emolisi
nefrite
• Tipo 4 lesioni granulomatose
MALATTIA IATROGENA
Reazione avversa nella quale il trattamento
con un farmaco provoca la comparsa di
sintomi e dsfunzioni organiche che:
1. sono identici a quelli di una malattia nota,
2. generalmente non recedono con la
semplice sospensione della
somministrazione del farmaco,
3. richiedono l’adozione di adeguati
provvedimenti terapeutici.
CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI
FARMACI (1)
TIPO DI
REAZIONE
CARATTERISTICHE ESEMPI
TIPO A
Dose-dipendente
•Comune
•Correlata alle caratteristiche
farmacologiche del farmaco
•Prevedibile
•Bassa mortalità
•Effetto anticolinergico degli
antidepressivi triciclici
TIPO B
Non dose-
dipendente
•Rara
•Non correlata alle
caratteristiche
farmacologiche del farmaco
• Imprevedibile
•Alta mortalità
•Shock anafilattico da
penicilline
• Idiosincrasie
TIPO C
Dose e tempo
dipendente
•Rara
•Associata a fenomeni di
accumulo del farmaco
• Inibizione asse ipotalamo-
ipofisi-surrene da cortisonici
•Sordità da aminoglicosidi
Edwards IR e Aronson JK. Adverse drug reactions. Lancet 356, 1255, 2000
CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI
FARMACI (2)
TIPO DI
REAZIONE
CARATTERISTICHE ESEMPI
TIPO D
Tempo-
dipendente
• Rara
• Normalmente dose-
dipendente
• Si manifesta a distanza di
tempo dalla sospensione
del farmaco
• Teratogenesi (talidomide,
farmaci antitumorali)
• Carcinogenesi (estrogeni)
• Discinesia (DOPA)
TIPO E
Sospensione
• Rara
• Si manifesta subito dopo
la sospensione del
farmaco
• Astinenza da oppiacei
• Ischemia cardiaca da
sospensione di -bloccanti
• Ipertensione per sospensione
di clonidina
TIPO F
Fallimento
della terapia
• Comune
• Dose-dipendente
• Spesso correlata ad
un’interazione tra farmaci
• Antiepilettici
• Anticoncezionali
• 2 stimolanti
Edwards IR e Aronson JK. Adverse drug reactions. Lancet 356, 1255, 2000
“consiste nella valutazione del
rischio e nel monitoraggio della
incidenza di effetti indesiderati
potenzialmente associati al
trattamento farmacologico.”
Perché la farmacosorveglianza
Thalidomide and congenital
abnormalities (McBride WG. Lancet December 16, 1961)
Sir, - Congenital abnormalities are present in approximately 1.5% of
babies. In recent months I have observed that the incidence of multiple
severe abnormalities in babies delivered of women who were given the
drug thalidomide (“Distaval”) during pregnancy, as an antiemetic or as a
sedative, to be almost 20%.
These abnormalities are present in structures developed from
mesenchyme – i.e., the bones and musculature of the gut. Body
development seems to be affected in a very striking manner, resulting in
polydactyly, syndactyly, and failure of development of long bones
(abnormality short femora and radii).
Have any of your readers seen similar abnormalities in babies delivered
of women who have taken this drug during pregnancy?
Thalidomide and congenital
abnormalities (McBride WG. Lancet December 16, 1961)
INSEGNAMENTI
• Sospetto e non sicurezza
• Descrizione accurata dell’evento
• Valutazione epidemiologica dell’evento
• Richiesta di ulteriori informazioni (invito
per altri)
METODI DI INDIVIDUAZIONE DELLE REAZIONI
AVVERSE AI FARMACI E DI VALUTAZIONE DEI
RAPPORTI DI CAUSALITA‟
• SEGNALAZIONE ANEDDOTICA
• SEGNALAZIONE VOLONTARIA ORGANIZZATA
• MONITORAGGIO INTENSIVO
• STUDI CLINICI DI FASE IV
• RECORD LINKAGE (RACCOLTA DI INFORMAZIONI DA
BANCHE DATI SANITARIE)
• STUDI DI METANALISI
Edwards IR e Aronson JK. Adverse drug reactions. Lancet 356, 1255, 2000
Segnalazione
È la descrizione di un evento clinico non
previsto e/o non desiderato che il segnalatore
ritiene che possa essere collegato al(i)
farmaco(i) che il paziente assume
Come segnalare una sospetta
reazione avversa
• Le segnalazioni di sospette reazioni avverse costituiscono
un’importante fonte di informazioni per le attività di farmacovigilanza,
in quanto consentono di rilevare potenziali segnali di allarme relativi
all’uso dei medicinali così da renderli più sicuri, a beneficio di tutti i
pazienti
• La normativa europea sulla farmacovigilanza richiede a tutti gli
operatori sanitari e ai cittadini di segnalare qualsiasi
sospetta reazione avversa (grave e non grave, nota e non nota).
• Il Decreto del Ministero della Salute 30 aprile 2015 ha ribadito
l’obbligo di segnalare tempestivamente le sospette reazioni avverse
da farmaci e da vaccini e ha definito dei limiti di tempo entro cui gli
operatori sanitari sono tenuti ad effettuare la segnalazione alla Rete
Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) dell’AIFA.
Tempistiche
• Le sospette reazioni avverse da medicinali
vanno segnalate entro 2 giorni da quando
il medico o l’operatore sanitario ne viene a
conoscenza.
• L’obbligo di segnalazione scende a 36 ore
in caso di ADR da medicinali di origine
biologica (inclusi i vaccini).
Come segnalare• compilando la scheda di segnalazione di sospetta reazione
avversa (elettronica o cartacea) e inviandola al Responsabile
di farmacovigilanza della propria struttura di appartenenza via e-
mail o fax;
• o direttamente online sul sito www.vigifarmaco.it seguendo la
procedura guidata.
• Sarà cura del Responsabile di farmacovigilanza procedere alla
registrazione e/o validazione delle segnalazioni nella Rete
Nazionale di farmacovigilanza dell’AIFA connessa
a EudraVigilance, la banca dati europea di raccolta delle ADR
gestita dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA).
• In alternativa la segnalazione di sospetta reazione avversa può
essere comunicata al Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in
Commercio (AIC) del medicinale che si sospetta abbia causato
la reazione avversa.
La scheda di
segnalazione
Campi indispensabili perché
la segnalazione sia valida
SISTEMA DI FARMACOVIGILANZA ITALIANO
Reazione Avversa
MEDICO o Professionisti
sanitari
ASLREGIONE O
PROVINCIA
AUTONOMA
MINISTERO
DELLA SALUTE
PSUR
(periodic safety
update report)
OMS
EMEA
DIRETTIVE
COMUNITARIE
(EMEA)
Segnalazioni
estere
PROVVEDIMENTI
AZIENDA
TITOLARE AIC O
CONCESSIONARIA
PER LA VENDITA
Gold Standard
per un sistema di farmacovigilanza
1. 300 segnalazioni di ADR/milione di abitanti all’anno
2. Almeno il 30% delle segnalazioni relative ad eventi gravi
3. Coinvolgimento di almeno il 10% dei medici
Quanto è lontana la realtà italiana da tale obiettivo?
Qualsiasi evento medico sfavorevole correlato
all’uso di un farmaco che:
• Richieda o prolunghi il ricovero
• Metta in pericolo la vita del paziente
• Determini disabilità persistente o
clinicamente significativa
• Determini anomalie congenite
• Provochi il decesso del paziente
Reazione avversa grave
I medici oncologi tendono a segnalare le ADR valutandole come non gravi
anche se possono aver messo in pericolo la vita del paziente
Reazione avversa grave
La valutazione della gravità delle ADR può dipendere dal giudizio
clinico del segnalatore ed essere soggetta a variabilità
Reazione Grave Non grave
Blocco AV di 2°grado 0 1
Cianosi 11 3
Neutropenia febbrile 13 6
Insufficienza respiratoria 3 2
Insufficienza respiratoria acuta 1 1
Versamento della pleura 1 1
In questi casi sarebbe opportuno contattare il segnalatore per ottenere
informazioni aggiuntive, che permettano di attribuire correttamente la gravità
Esempio: valutazione della gravità delle reazioni avverse da
docetaxel riportate nella rete AIFA
Il termine “severo” è usato spesso per definire
l’intensità con cui una reazione avversa si manifesta. In
genere l’intensità di una reazione avversa viene
classificata come:
Severa
Moderata
Lieve
Intensità
Per certe reazioni avverse l’intensità viene
misurata in “gradi” (da I a IV)
Esempio: chemoterapici antitumorali (diarrea, neutropenia)
PARAMETRI NECESSARI
Informazioni minime necessarie per la descrizione e
l’inquadramento di un evento:
• REAZIONE AVVERSA
(descrizione della reazione avversa e diagnosi)
• DATA DI INSORGENZA DELLA REAZIONE
AVVERSA
• PERIODO DI ESPOSIZIONE AL FARMACO
• FARMACO SOSPETTO
(specialità medicinale o principio attivo, periodo di
assunzione)
Il farmaco può aver contribuito all’evento?
PARAMETRI RILEVANTI
Informazioni necessarie per la valutazione clinica e
l’attribuzione della causalità (se mancano è opportuno
contattare il segnalatore):
• Anagrafica del paziente
• Anamnesi (eventuali condizioni predisponenti e/o
concomitanti)
• Assunzione di farmaci concomitanti e/o esposizione ad
altre sostanze
• Informazioni su dechallenge/rechallenge
• Esito e gravità della reazione
• Azioni intraprese ed esito (terapia farmacologica, interventi
medici)
• Posologia, via di somministrazione, indicazione
terapeutica dei farmaci sospetti
In che misura il farmaco può aver contribuito all’evento in
questo paziente?
PARAMETRI SECONDARI
Informazioni aggiuntive per completare il quadro clinico
e identificare eventuali fattori di rischio:
• Origine etnica
• Eventuali parametri rilevati in esami di laboratorio e
rispettiva data di esecuzione
• Eventuale uso improprio o abuso dei farmaci
sospetti/concomitanti
• Posologia, durata dell’uso, via di somministrazione e
indicazione terapeutica dei farmaci concomitanti
Kelly WN et al., Guidelines for Submitting Adverse Event Reports for
Publication. Drug Safety 2007; 30 (5): 367-373
Quali caratteristiche cliniche ha l’evento?
Flucloxacillina
• Evercid®
• Flucinal®
• Betabiotic®
• Cloxicillin®
• Faiflox®
• Fareclox®
• Flucacid®
• Flucef®
• Fluclox®
• Flucloxacillina®
• Fluxacil®
• Fluzerit®
• Liderclox®
• Nepenic®
• Pantaflux®
• Recaflux®
• Penicillina semisintetica penicillinasi-resistente
• Indicazioni: infezioni da stafilococchi produttori di β-lattamasi, otite esterna; come terapia aggiuntiva in corso di polmonite, impetigine, cellulite, osteomielite ed endocardite stafilococcica
Ministero della Salute. Guida all’uso dei farmaci 2, 2003
Specialità medicinali attualmente in commercio in Italia
Flucloxacillina: il caso clinico
• Donna caucasica di 40 anni
• Trattamento di 14 giorni per una infezione cutanea
• 4 settimane da inizio terapia sviluppa ittero e prurito
• Test sierologici negativi
• Biopsia epatica rivela una grave stasi biliare acuta, totale assenza dei dotti biliari interlobulari ed infiltrati lifocitari
Il ruolo chiave della farmacovigilanza
UK (1991 - 2000)
• Singolo avviso da parte da parte della Medicine Controls Agency (1992)
• Lieve, ma solo iniziale, diminuzione delle prescrizioni
• Nessun cambiamento nell’incidenza dell’effetto avverso
AUSTRALIA (1991 - 2000)
• Australian ADR Advisory: studio sistematico degli effetti avversi (fino al 1994), registra 310 casi e 17 decessi
• Dal 1994 il Ministero della Salute australiano
- 1) restringe l’uso del farmaco alle sole infezioni gravi,
- 2) proibisce la pubblicità da parte delle aziende,
- 3) raccomanda e pubblicizza costantemente trattamenti alternativi (es. cefalessina).
• In Australia, già durante il 1995, decremento del 30% dei casi
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Interazioni farmacologiche
Definizione
Il fenomeno legato alla modificazione degli effetti di un farmaco (terapeutici e tossici)
ad opera di un altro o più farmaci somministrati in precedenza o
contemporaneamente
Effetto di una interazione
• Clinicamente utile (beneficio terapeutico)
• Sfavorevole (reazione avversa o fallimento
terapeutico)
• Priva di conseguenze (clinicamente
inapparente)
Nella pratica clinica l’uso di più
farmaci è spesso utile per ottenere
l’effetto terapeutico desiderato
Esempi
Trattamento dell’ipertensione arteriosa
Trattamento dello scompenso cardiaco
Trattamento delle patologie tumorali
Interazioni farmacologiche5-30% della popolazione trattata*
Assunzione farmaci (no.)
Incidenza interazioni (%)
2 - 5 3 - 5
10 - 20 20 - 40
* (potrebbe arrivare addirittura al 50-60% della popolazione trattata, con rilevanza
clinica in ~ 35% dei casiMurad F & Gilman AG, 1985; Morselli PL, 1998
Quali rischi?
- Nel 15% dei casi le interazioni farmacologiche sono responsabili di un
prolungamento dell’ospedalizzazione
- Il rischio di reazioni avverse gravi diviene più elevato in particolari
categorie di pazienti
Interazioni farmacologiche
• FARMACOCINETICHE
Interazioni in fase di:
pre-assorbimento, assorbimento, distribuzione,
biotrasformazione, eliminazione
• FARMACODINAMICHE
• Dirette: farmaci attivi su siti recettoriali comuni
(ad es. interazioni tra agonisti ed antagonisti a
livello recettoriale)
• Indirette: farmaci attivi su siti recettoriali o
fisiologici distinti (ad es. azioni su sistemi
funzionali diversi)
Interazioni farmacocinetiche
• Reazioni di neutralizzazione
Conseguenza di reazioni fisico-chimiche tra due
farmaci prima dell’assorbimento
Es. farmaci somministrati per via orale possono
complessare o chelare altri farmaci (antiacidi
+ tetracicline; bifosfonati e integratori di calcio
se assunti contemporaneamente)
Interazioni farmacocineticheInterazioni in fase di assorbimento - I
Aumento del pH gastrico indotto da antiacidi modifica assorbimento di altri farmaci attraverso variazione del grado di ionizzazione e liposolubilità (es. anti-H2 e ketoconazolo, ↓ assorbimento)
Modificazioni del transito gastrointestinale
- rallentamento dello svuotamento gastrico indotto da farmaci con attività anticolinergica (es. alcuni antistaminici, antidepressivi etc.) diminuisce assorbimento macrolidi o paracetamolo
- accelerazione dello svuotamento gastrico indotto da procinetici (metoclopramide) aumenta assorbimento macrolidi o paracetamolo
Interazioni farmacocineticheInterazioni in fase di assorbimento - II
Alterazioni della mucosa intestinale indotte da farmaci antitumorali possono diminuire del 35% la biodisponibilità di numerosi farmaci (per malassorbimento)
Inibizione della flora batterica intestinale
antibiotici ad ampio spettro possono:
- incrementare la conc. plasmatica di L-dopa e digossina (metabolizzati da flora);
- ridurre il riassorbimento intestinale (circolo entero-epatico) con diminuzione di effetto terapeutico ad es. dell’etinilestradiolo
Altri esempi di interazioni
negative
Inibizione assorbimento
Tetracicline Antiacidi
Ioni Ca2+
Latte, latticini
Fluorochinoloni Antiacidi (antistaminici anti H2)
Itraconazolo pH (digiuno, antistaminici anti H2,
antiacidi, inibitori pompa protonica,
didanosina)
TetraciclineRiduzione dell’assorbimento
Interazioni farmacocineticheInterazioni in fase di distribuzione
Spiazzamento dal legame con le proteine plasmatiche
La capacità di legame a siti disponibili delle proteine si riduce in presenza di un farmaco che compete per lo stesso sito, con ↑ frazione libera (attiva) del farmaco spiazzato
Clinicamente rilevante quando:
- farmaci con legame proteico > 90%
- farmaci con basso indice terapeutico
Es. anticoagulanti orali (warfarin) spiazzati da farmaci di natura acida (FANS, alcuni antibiotici)
Metabolismo
Farmaci possono:
- Indurre il metabolismo epatico di altri farmaci
(fenobarbital, carbamazepina)
- Inibire la biotrasformazione di altri agenti (cimetidina,
fluconazolo)
- Aumentare la perfusione epatica (glucagone,
isoproterenolo, fenobarbital)
- Ridurre il flusso ematico attraverso il fegato (propranolo,
noradrenalina, anestetici)
Interazioni farmacocineticheInterazioni in fase di biotrasformazione - I
CYP3A
CYP2D6
CYP2C
CYP1A2CYP2E1
Importanza relativa di P450 nel
metabolismo dei farmaci
CYP3A
CYP2C
CYP1A2
CYP2E1
?
CYP2D6
Quantità relative
nel fegato
Interazioni farmacocineticheInterazioni in fase di biotrasformazione - II
Le più importanti interazioni a livello metabolico avvengono
attraverso meccanismi di induzione o inibizione delle reazioni
ossidative mediate da CYP
Induzione del metabolismo dei
farmaci
• Attività e sintesi degli enzimi biotrasformativi può aumentare in
seguito al trattamento con sostanze estranee o farmaci
• Fenomeno comune a molte monossigenasi P450-dipendenti
Meccanismo molecolare responsabile
dell’induzione farmaco-metabolica
AhR,recettore Ah; Hsp, heat shock protein, ARNT, Ah-receptor-nuclear-translocator
D/XRE, dioxine/xenobiotic responsive elements
Idrocarburi policiclici aromatici
CYP 1A1
(carbamazepina)
(Hypericum perforatum)
Inibizione del metabolismo dei
farmaci
• Meccanismi:
1. Distruzione di enzimi preesistenti
2. Inibizione della sintesi di enzimi
3. Inattivazione degli enzimi
4. Competizione per i siti attivi o per i cofattori
degli enzimi
Esempio di inibizione del
metabolismo
Interazioni farmacocineticheinterazioni in fase di escrezione - I
• L’escrezione renale di un farmaco può essere
significativamente influenzata dalla
contemporanea somministrazione di un altro
farmaco
• La diuresi è ampiamente influenzabile dai farmaci
(es. diuretici)
• I processi di riassorbimento tubulare dei farmaci
possono essere modulati attraverso le modificazioni
del pH urinario indotte da alcuni farmaci
Alcuni farmaci possono modificare il pH urinario (antiacidi o
bicarbonati + acido salicilico) impedendone il
riassorbimento a livello dei tubuli renali
0
4
8
12
16
20
4 5 6 7 8pH urinario
Cle
ara
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en
ale
de
ll’a
c. s
alic
ilic
o (
ml/m
in)
Interazioni farmacocineticheinterazioni in fase di escrezione - II
Interazioni farmacocineticheinterazioni in fase di escrezione - III
• Alcuni farmaci vengono secreti dall’epitelio
renale e la loro velocità di escrezione dipende
da disponibilità di carrier di trasporto specifici
• Farmaci che utilizzano stesso sistema di
trasporto influenzano reciprocamente la loro
eliminazione
• Es. salicilati possono ostacolare eliminazione
metotressato (possibili effetti tossici)
Interazioni farmacodinamiche
• Le interazioni farmacodinamiche comprendono
effetti di
- sommazione
- sinergismo
- antagonismo
di farmaci che agiscono su siti recettoriali
comuni o distinti e che sono in grado di
evocare effetti simili o contrapposti
Interazioni farmacodinamichesommazione
• L’intensità dell’effetto farmacologico finale
corrisponde alla somma matematica degli effetti
indotti dai due farmaci singolarmente
• Questa interazione è clinicamente utile poichè
si impiegano dosi minori dei farmaci associati
per ottenere lo stesso effetto terapeutico della
dose piena, ma con minori effetti collaterali
(es. trimetoprim + sulfametossazolo)
Interazioni farmacodinamichesinergismo
• L’intensità dell’effetto farmacologico finale è
superiore alla somma degli effetti indotti dai
due farmaci singolarmente
• Il sinergismo si manifesta solitamente tra
farmaci che svolgono effetti comuni per mezzo
di meccanismi diversi
(es. potenziamento azione analgesica tra un
FANS e un analgesico oppioide)
Interazioni farmacodinamicheantagonismo
• Implica che l’intensità della risposta ad un
farmaco sia ridotta in seguito alla
somministrazione di un secondo farmaco
es. uso combinato di un farmaco battericida (β-
lattamina) e uno batteriostatico (macrolide)
• Antagonismo competitivo quando è tra farmaci
che competono per il legame con lo stesso
recettore (es. naloxone e morfina)
Interazioni farmaceutiche
• Farmaci miscelati prima della somministrazione (es.
stessa siringa) possono determinare reazioni chimico-
fisiche con:
- inattivazione dei composti (es. precipitazione,
neutralizzazione)
- trasformazione in composti tossici
Esempi di incompatibilità: meticillina + kanamicina,
idrocortisone + metaraminolo
Regola generale: i farmaci NON devono essere mescolati tra loro
Cascata dell’acido arachidonico
Katzung, 2003. 8° edizione
Liberazione acido arachidonico
• Stimoli fisiologici
(es. istamina, bradichinina, IL-1, trombina, fattori di crescita)
• Stimoli fisici
(es. shear stress, ischemia)
• Agenti farmacologici
(es. esteri del forbolo)
Katzung, 2003. 8° edizione
Clementi. 1999, 2° edizione
Struttura schematica COX
Bertolini et al. Pharmacol Res, 2001, 44: 437-450
Strategie terapeutiche degli stati
infiammatori
• Abolizione del dolore
• Rallentamento o arresto evoluzione danno
tessutale
Cenni storici • Proprietà curative della corteccia del salice (note da
secoli)
• Metà del ‘700: rev. E. Stone descrive il successo della corteccia del salice in febbri malariche
• 1829: Leroux isola il principio attivo “salicina”
• 1875: uso del salicilato di sodio per trattamento febbre reumatica
• 1899: Dreser (Bayer) introduce in commercio l’acido acetilsalicilico (aspirina), prodotto in precedenza da Hoffman
• 1963: introduzione dell’indometacina per trattamento artrite reumatoide
• 1991: scoperta della COX-2 da parte di Simmons e Herschman
• 1999-2000: commercializzazione COX-2 inibitori
Amico-Roxas, 2003. 1° edizione
Flower. Nature Reviews Drug Discovery, 2003, 2: 179-191
Meccanismo d’azione COX inibitori
Bertolini et al. Pharmacol Res, 2001, 44: 437-450
Salicilati-I • Acido acetilsalicilico
• Diflusinal
Inattiva per acetilazione irreversibilmente le COX (nuova sintesi per ripristino attività)
Farmacocinetica:
- assorbimento rapido (diffusione passiva, forma non dissociata), Cmax in 1-2 ore
- esterasi plasmatiche (deacetilato e formazione di salicilato)
- metabolismo a livello epatico (formazione di glucuronidi), 25% salicilato escreto con urine
- emivita plasmatica dipende dalla dose (saturazione enzimi epatici)
• Usi terapeutici
- Effetto analgesico (dolore lieve e di moderata
intensità)
- Effetto antinfiammatorio
- Effetto antipiretico (effetto mediato da
inibizione della COX nel SNC e IL-1
- Altri effetti: antipiastrinico (diminuita
incidenza infarto del miocardio); antitumorale
(diminuzione incidenza carcinoma del
colon?)
Salicilati-II
Salicilati-III
Effetti indesiderati
• Esclusivi ASA
- Salicilismo (terapia cronica, 6-8g): cefalea,
stordimento, vertigini, acufeni, tinnito e riduzione
udito; nausea e vomito
- Avvelenamento acuto (dose >10g): ipertermia,
disidratazione, iperpnea e alcalosi respiratoria;
morte
- Sindrome di Reye (bambini in coincidenza con
epidodio virale): epatopatie ed encefalopatia,
esito fatale
Salicilati-IV
• Effetti indesiderati
Disturbi gastrointestinali (danni alla mucosa gastrica dose-dipendente)
- dispepsia e nausea
- pirosi e gastrite erosiva
- ulcere gastriche
Inibizione delle PGE2 (che riduce secrezione gastrica e stimola produzione di muco) e di PGI2 (che preserva flusso sanguigno)
Anemia sideropenica
Salicilati-V
• Effetti indesiderati
Reazioni cutanee (in particolare con altri FANS):
- prurito e orticaria
- reazioni di fotosensibilità
- necrolisi epidermica tossica
Effetti antiaggreganti (aumento del tempo di sanguinamento)
Effetti a carico del fegato:
- alterazione funzionalità epatica
- inibizione sintesi fattori della coagulazione
Effetti renali e vascolari:
- in pazienti nefropatici possibile insufficenza renale acuta
- Induzione insufficienza cardiaca congestizia
Reazioni di ipersensibilità (angioedema e broncospasmo)
FANS derivati para-aminofenolici
• Paracetamolo Antalgico e antipiretico (debole inibitore COX-1 e -2,
inibisce selettivamente isoforma del SNC)
Farmacocinetica: rapido assorbimento, Cmax 30-60 min; inattivazione per coniugazione epatica con ac.glicuronico
Idrossilato da CYP1A2 in metabolita tossico (benzochinone) inattivato dal glutatione (epatotossicità da esaurimento di GSH)
Effetti indesiderati: rare reazioni allergiche; necrosi tubulare con danno renale (assunzione cronica specialmente in associazione con altri FANS); epatotossicità (sovradosaggio acuto)
FANS derivati eteroaril-acetici
• Diclofenac (indicato nel dolore post-operatorio)
rapidamente assorbito; metabolismo epatico
(idrosilazione e glucuronazione); si concentra in
liquido sinoviale; casi di depressione midollare
• Keratolac (potente antalgico ad azione
antinfiammatoria) emivita allungata nell’anziano;
eliminato per il 90% con urine (immodificato e
glucuronato); non consigliabile uso prolungato
• Indometacina
• Sulindac
FANS derivati dell’acido mefenamico e
propionico
• Ibuprofene rapidamente assorbito, picco
plasmatico entro 1 h, emivita breve (3 h); dotato di
minore gastrolesività
• Naproxene (efficace nel prevenire emicrania)
rapidamente assorbito, lunga emivita (13 h);
eliminazione urinaria (glucuronato)
• Ketoprofene breve emivita; effetti indesiderati a
livello del gastroenterico e SNC, ritenzione idrica e
aumento creatininemia. Uso topico
• Flurbiprofene (uso topico)
• Acido mefenamico
FANS derivati della sulfonanilide
• Nimesulide
Probabilmente inibitore preferenziale COX-2; attività antiossidante per inibizione di afflusso e attivazione PMN
Assorbimento per via orale, Cmax in 1-2 h, idrossilato in un metabolita che partecipa alla sua attività, escreto per il 70% con urine
Effetti collaterali: 5-10% dei pazienti, eruzioni di tipo allergico,epatotossicità, alterazione della funzionalità renale. Controllo periodici in trattamenti prolungati.
COXIB • Celecoxib
Particolarmente efficace in artrite reumatoide e osteoartrite, non interferisce con aggregazione piastrinica
Assorbito per via orale, metabolizzato da CYP2C9 in metaboliti inattivi eliminati per via biliare e urinaria, lunga emivita
Effetti indesiderati simili ad altri FANS, ma incidenza di gastrolesività minore; ritenzione idrosalina, ipertensione, edemi periferici, dolori addominali, insonnia e turbe dell’apparato respiratorio; possibili gravi tachicardie ventricolari se in associazione con antistaminici anti-H1
• Rofecoxib