Dr. Marina Parigi
SCOMPENSO CARDIACO CRONICO
TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 26/10/2013
TERAPIA DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA
OBIETTIVI A BREVE TERMINE
OBIETTIVI A LUNGO TERMINE
Riduzione sintomatologia
DIURETICI VASODILATATORI DIGITALE
Prolungamento sopravvivenza
INIBITORI NEURO-UMORALI
ACE- INIBITORI
– BLOCCANTI
INIBITORI RECETTORIALI A II
ANTIALDOSTERONICI
Negli ultimi 30 anni il maggiore progresso nel
trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica
è stato l’utilizzo di farmaci ANTI NEURO-
UMORALI che determinano un miglioramento
della prognosi.
FARMACI ANTI NEURO-UMORALI
SCOMPENSO CARDIACO
MECCANISMI COMPENSATORI
SISTEMI NEURO-UMORALI
PORTATA CARDIACA E PERFUSIONE TISSUTALE ADEGUATE
RIMODELLAMENTODETERIORAMENTO FUNZIONE CARDIACA PROGRESSIONE SINDROME
Volemia
Aumento contrattilitàIpertrofia miocardica
FC
FARMACI ANTI NEURO-UMORALI
ACE-INIBITORI
BETA-BLOCCANTI
INIBITORI RECETTORIALI DELL’ANGIOTENSINA
ANTIALDOSTERONICI
ACE-INHIBITORSA cornerstone in the treatment of heart failure
Braunwald, NEJM 1991; 325: 351-53
Editorial – VHeFT II and SOLVD Treatment
Trials clinici con ACE-inibitoriTrials clinici con ACE-inibitori
CONSENSUS 10-year follow-upAll randomized patients, original and follow-up
Swedberg et al, EHJ 1999
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 110.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
Placebo
Enalapril
p=0.008
YearYear
MortalityMortality
ACE-inhibitors in patients with CHF(data on 7105 pts from 34 trials)
ACE-inhibitors
Control
Total mortality Sudden death
0.770.67-0.88
0.910.73-1.12
OR95%CI
15.8%
21.9%
4.7%5.8%
Garg R et al JAMA 1995; 273: 1450-1456
INDICAZIONI DEGLI ACE-I
Sono raccomandati , in aggiunta ad un beta-bloccante,
in tutti i pazienti con EF 40% per ridurre il rischio di
ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso
e di morte prematura.
(classe I, A)
Linee Guida ESC 2012
INDICAZIONI DEGLI ACE-I
Devono essere somministrati solo nei pazienti con
adeguata funzione renale (creatininemia inferiore o
uguale a 2.5 mg/dl o clearance a 30 ml) e normali
livelli serici di potassio
Linee Guida ESC 2012
EFFETTI COLLATERALI
TOSSE (5-10%)
ANGIOEDEMA (<1%)
IPOTENSIONE
INSUFFICIENZA RENALE
IPERPOTASSIEMIA
MODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ACE-IMODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ACE-I
INIZIARE CON DOSI BASSE, PREFERIBILMENTE LA SERARIDURRE O SOSPENDERE I DIURETICI 24 ORE PRIMAINCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE
N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a 1-2 settimane dall’inizio della terapia a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC 2008
POSOLOGIAPOSOLOGIA
EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI
In corso di terapia con ace-inibitori:
se CREATININEMIA 3-3.5 mg/dl dimezzare la dose
se > 3.5 mg/dl interrompere il trattamento
se POTASSIEMIA > 5.5 mmol/l dimezzare la dose
se > 6 mmol/l interrompere il trattamento
LG ESC 2008
CONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-ICONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-I
STORIA DI ANGIOEDEMA
STENOSI BILATERALE DELL’A. RENALE
POTASSIEMIA > 5 mEql/l
CREATININEMIA > 2.5 mg/dl
STENOSI AORTICA SEVERA
I BETA BLOCCANTI: I BETA BLOCCANTI: C’E’ANCORA RAGIONE DI C’E’ANCORA RAGIONE DI
TEMERLI ?TEMERLI ?
Effetti sfavorevoli Effetti sfavorevoli dell’iperattivazione simpaticadell’iperattivazione simpatica
Downregulation dei recettori beta1
Cardiotossicità (apoptosi, necrosi)
Ipertrofia e fibrosi miocardica (rimodellamento
ventricolare)
Tachicardia (ischemia miocardica, tempo di
riempimento ventricolare)
Aumento di PA per vasocostrizione periferica
Induzione tachiaritmie
Attivazione RAAS
Blocco Blocco Blocco Blocco Blocco Blocco ISA EffettiISA Effetti bb11 b b22 aa11 ancillari ancillari
CarvediloloCarvedilolo +++ +++ +++ ++++++ +++ - * - *
MetoprololoMetoprololo +++ +++ - - - - - - - -
BisoprololoBisoprololo +++ +++ - - - - - - - -
Nebivololo Nebivololo ++++++ - - - - - ** - **
*antiossidante, antiproliferativo*antiossidante, antiproliferativo
**proprietà vasodilatanti (nitrossido)**proprietà vasodilatanti (nitrossido)
Differenze farmacologiche dei b-bloccanti approvati per lo scompenso cardiaco
I grandi trials con beta bloccanti nello I grandi trials con beta bloccanti nello scompenso cardiacoscompenso cardiaco
TRIAL (anno)
Farmaco
PAZ(n.)
Eziologia NYHA (I-IV)
FE
(%)
FUP
(mesi)
MDC (‘93) Metoprololo 383 Idiopatica II-III 22% 5
CIBIS (‘94) Bisoprololo 641 Mista III 25% 21
ANZ trial (‘95) Carvedilolo 415 Ischemica I-III 29% 18
US-Trial (‘96) Carvedilolo 1094 Mista II-III 23% 6,5
CIBIS II (‘99) Bisoprololo 2647 Mista III 27% 16
MERIT-HF (‘99) Metoprololo 3991 Mista II-III 28% 12
RESOLVD (‘00) Metoprololo 426 Ischemica I-IV 28% 6
BEST (‘01) Bucindololo 2708 Ischemica III-IV 23% 24
COPERNICUS (‘01) Carvedilolo 2289 Mista III-IV 19% 10,4
CAPRICORN (‘01) Carvedilolo 1959 Ischemica I-III 32% 16
SENIORS (’05) Nebivololo 2128 Mista I-IV 33% 21
TotalTotal SuddenSudden
pp=0.001=0.001 pp=0.04=0.04
US CarvedilolUS Carvedilol(n=1014)(n=1014)
TotalTotal SuddenSudden
CIBIS-IICIBIS-II(n=2647)(n=2647)
pp=0.0001=0.0001 pp=0.001=0.001
TotalTotal SuddenSudden
MERIT-HFMERIT-HF(n=3991)(n=3991)
pp=0.0001=0.0001 pp=0.0002=0.0002
3.2%3.2%1.7%1.7%
7.8%7.8%
3.8%3.8%
7.2%7.2%
10.8%10.8%
3.9%3.9%6.6%6.6%
11.8%11.8%
17.3%17.3%
3.6%3.6%6.3%6.3%
blockade in patients with heart failureblockade in patients with heart failureEffects on total mortality and sudden death
CarvedilolCarvedilol PlaceboPlacebo BisoprololBisoprolol MetoprololMetoprolol
All-cause mortality
1P
rop
ort
ion
eve
nt
free
Years
0.9
0.85
0.7
0.75
0.8
0.95
0 0.5 1 1.5 2 2.5
Carvedilol
Placebo
23% vs. placeboP=0.031
CAPRICORN, Lancet 2001; 357: 1385-
90.
Cardiovascular mortality or non-fatal MI
Years
0.7
Pro
po
rtio
n e
ven
t fr
ee
0.8
0.9
1
0 0.5 1 1.5 2 2.5
Carvedilol
Placebo
30% vs. placeboP=0.0017
CAPRICORN, Lancet 2001; 357: 1385-90.
E’ importante iniziare la terapia SOLO in pazienti stabili e SEMPRE a DOSI MOLTO BASSE, seguite da incrementi graduali (raddoppiare la dose ogni 1-2 settimane, in accordo con la risposta clinica), sino a raggiungere la dose
target o, comunque, la massima dose tollerata.
POSOLOGIA DEI BETA BLOCCANTIPOSOLOGIA DEI BETA BLOCCANTI
All’inizio della terapia l’azione cronotropa e inotropa negativa di questi farmaci può condizionare un transitorio peggioramento dei segni e sintomi di scompenso, determinare bradicardia, ipotensione, astenia.
E’ necessario pertanto nella fase di titolazione un quotidiano controllo del peso corporeo e, ad ogni incremento della posologia, di FC e PA.
Gli effetti favorevoli compaiono DOPO TRE MESI DI TRATTAMENTO
Dopo un episodio di scompenso cardiaco la posologia del beta-bloccante deve essere ridotta.
Il beta-bloccante deve essere interrotto temporaneamente solo in caso di shock o severa ipoperfusione
SEMPREconsiderare la reintroduzione/aumento della dose del beta-bloccante quando il paziente si è stabilizzato
CONTROINDICAZIONI ALL’USO CONTROINDICAZIONI ALL’USO DEI BETA BLOCCANTIDEI BETA BLOCCANTI
BPCO e asma bronchiale gravi (pz in terapia con b2 agonisti o steroidi)
BAV di I grado con PR>280 msec o BAV di II grado tipo Mobitz 2 e di III grado, anche parossistici
FC<50 bpm Ipotensione con PAS<90 mmHg Classe NYHA IV avanzata di grado severo o
in terapia con inotropi per via e.v.
L’uso dei beta bloccanti nei pazienti
affetti da scompenso cardiaco può
rendersi problematico per le
controindicazioni, la difficoltà nella
titolazione dei farmaci, la presenza di
pazienti che, in alcuni casi, peggiorano
con la terapia.
Un gran numero di trials ha
dimostrato che, nei pazienti
con scompenso cardiaco, i
betabloccanti aumentano la
sopravvivenza, riducono le
ospedalizzazioni e migliorano il
quadro clinico e la qualità
della vita.
I beta bloccanti dovrebbero fare parte
integrante dell’arsenale terapeutico
del paziente con scompenso cardiaco
cronico.
E. Braunwald, N Engl J Med 2001; 344: 1711-12.
“I beta-bloccanti rappresentano una ulteriore importante freccia nella faretra delle terapie farmacologiche dello scompenso cardiaco”
INDICAZIONI DEI BETA-BLOCCANTI
Sono raccomandati , in aggiunta ad un ACE-i (o ARB
se l’ACE-i non è tollerato) , in tutti i pazienti con EF
40% per ridurre il rischio di ospedalizzazione per
peggioramento dello scompenso e di morte prematura.
(classe I, A)
Linee Guida ESC 2012
ALDOSTERONE
fibrosi miocardica e vascolare
riassorbimento sodio e ritenzione idrica ed escrezione di potassio a livello del nefrone distale
stimolo alla sete (anche Angio II)
attivazione simpatica e inibizione parasimpatica
disfunzione barorecettoriale
RALES. NEJM 1999; 341: 709-17.
Effect of spironolactone on mortality in patientswith severe heart failure.
The Rales study (n. 1663 pts)
Spironolactone
Placebo34.5%
45.8%
9.9%13.1%
0.700.60-0.82
0.710.54-0.95
OR95%CI
Total mortality Sudden death
ANTIALDOSTERONICIANTIALDOSTERONICI
Sono raccomandati nei pazienti con EF 35 %, scompenso cardiaco avanzato (classe NYHA III-IV) in presenza di dosaggio ottimale di beta-bloccante e ACE-i o ARB (ma non di ACE-i associato ad ARB).
Linee guida ESC 2008
ANTIALDOSTERONICIANTIALDOSTERONICI
STUDIO AREA IN CHF
CANRENONE (50 mg al giorno) in pazienti con scompenso lieve-moderato (classe NYHA II):
riduzione del rimodellamento ventricolare sinistro, della classe NYHA, dei livelli di BNP, della morte e ospedalizzazioni per cause cardiovascolari
ANTIALDOSTERONICIANTIALDOSTERONICI
STUDIO EMPHASIS-HF
EPLERENONE (fino a 50 mg al giorno) in pazienti con classe NYHA II, EF 30% ( 35% se durata del QRS superiore a 130 msec), con ospedalizzazione nei sei mesi precedenti o elevato BNP:
riduzione del 27% di mortalità cardiovascolare o ospedalizzazione per scompenso, riduzione della mortalità per tutte le cause (24%), della mortalità cardiovascolare (24%), delle ospedalizzazioni per ogni causa (23%), delle ospedalizzazioni per scompenso (42%).
ANTIALDOSTERONICIANTIALDOSTERONICI
Sono raccomandati nei pazienti con EF 35 %, persistenti sintomi (classe NYHA II-IV) nonostante trattamento con un ACE-i (o un ARB se l’ACE-i non è tollerato) ed un beta-bloccante, per ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e di morte prematura.
(Classe I, A)
Linee guida ESC 2012
CONTROINDICAZIONI
CREATININEMIA > 2.5 mg/dl o CLEARANCE < 30 ml/min
POTASSIEMIA > 5 mEq/L
SE CLEARANCE DELLA CREATININA < 50 mL/minridurre la dose iniziale di spironolattone a 12.5 mg
EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI
IPERPOTASSIEMIA INSUFFICIENZA RENALE GINECOMASTIA
N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a 3 giorni dall’inizio della terapia a 1 settimana una volta al mese per i primi 3 mesi ogni 3 mesi (linee guida ESC 2008)
ACE escape
Inibizione incompleta da parte degli ACE-inibitori dei sistemi renina angiotensina tissutali
Incremento, dopo mesi di terapia, dei livelli plasmatici di angiotensina II e di aldosterone
antagonisti dell’aldosterone
bloccanti dei recettori dell’angiotensina II
Sviluppo di strategie aggiuntive / alternative
AngiotensinogenAngiotensinogen
Angiotensin IAngiotensin I
Angiotensin IIAngiotensin II
BradykininBradykinin InactiveFragmentsInactiveFragments
ACEACE AT2AT2AT2AT2
B2B2B2B2
ReninRenin
• Vasodilation• Antiproliferation
(kinins)
• Vasodilation• Antiproliferation
(kinins)
Non-ACE Pathways(tonin, chymase, CAGE)
Non-ACE Pathways(tonin, chymase, CAGE)
? Preconditioning? Preconditioning
• Vasoconstriction• Cell growth• Na/H20 retention
• Sympathetic activation
• Aldosterone
• Vasoconstriction• Cell growth• Na/H20 retention
• Sympathetic activation
• Aldosterone
Cough, AngioedemaCough, Angioedema
Angiotensin SystemAngiotensin SystemAngiotensin SystemAngiotensin System
AT1AT1
Losartan Heart Failure Survival StudyLosartan Heart Failure Survival StudyELITE IIELITE II
Study DesignStudy Design
NYHA II-IV; EF 40%N=3152
CAPTOPRIL50 mg 3 times daily
(N=1574)
LOSARTAN50 mg Daily(N=1578)
Primary Endpoint: All-Cause Mortality
J Card Fail 1999
ELITE IIELITE II- Primary Endpoint: All-Cause Mortality -- Primary Endpoint: All-Cause Mortality -
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Captopril (n-1574) 250 Events 15.9 % over 1.5 yearsLosartan (n-1578) 280 Events 17.7 % over 1.5 years
p=0.16
Pro
babi
lity
of S
urvi
val
Days of Follow-up0 100 200 300 400 500 600 700
Pitt, B. et al, Lancet 2000; 355:1582-87
Average Mean Mortality Rate = 11.0 % per year
Losartan Heart Failure Survival Study - ELITE IIWithdrawal for Adverse Experience (Excluding Death)Withdrawal for Adverse Experience (Excluding Death)
0
5
10
15
20
Any AE Drug-Related AE Cough HF
% o
f P
atie
nts **
**
**
** p0.001
Preliminary Results - AHA ‘99
Losartan (N=1578) Captopril (N=1574)
ARBs Post MIARBs Post MI
OPTIMAAL (2002) VALIANT (2003)
Comparators Losartan ValsartanCaptopril Captopril
Valsartan + Captopril
Endpoint All-cause mortality
ELITE IIELITE II CONCLUSIONS CONCLUSIONS
ELITE II did not confirm the hypothesis that losartan was superior
to captopril in improving survival in patients with heart failure due
to systolic left ventricular dysfunction
ELITE II did confirm that losartan was significantly better tolerated
than captopril with fewer discontinuations due to adverse
experiences
ELITE IIELITE IIIMPLICAZIONIIMPLICAZIONI
Gli ACE-inhibitori rimangono la terapia di
prima scelta Gli antagonisti dell’angiotensina II possono
essere considerati in patienti nei quali gli ACE-
inhibitori non sono tollerati
ARBARB
Sono raccomandati per ridurre il rischio di morte prematura e la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco nei pazienti con EF 40% intolleranti agli ace-inibitori per tosse; i pazienti dovrebbero ricevere anche un beta-bloccante ed un antialdosteronico .
(classe I, A) Linee Guida ESC 2012
CHARM Added
CHARMPreserved
CHARM ProgrammeCHARM Programme
3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure
CHARMAlternative
n=2028
LVEF 40%ACE inhibitor
intolerant
n=2548
LVEF 40%ACE inhibitor
treated
n=3025
LVEF >40%ACE inhibitor
treated/not treated
Primary outcome for Overall Programme: All-cause death
Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation
CHARM-AlternativeCHARM-AlternativePatient dispositionPatient disposition
Median follow-up of 34 months
Candesartann=1013
Placebon=1015
Completed Studyn=1011
Completed Studyn=1014
Lost to follow-upn=2
Lost to follow-up
n=1
2028 patients randomisedNYHA II-IV
LVEF 40%
CHARM-Alternative CHARM-Alternative CV CV deathdeath or CHF hospitalisation or CHF hospitalisation
0 1 2 3 years0
10
20
30
40
50
Placebo
Candesartan
%
HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004Adjusted HR 0.70, p<0.0001
Number at risk
Candesartan 1013 929 831 434 122
Placebo 1015 887 798 427 126
3.5
406 (40%)
334 (33%)
Is the combination of an ARB and Is the combination of an ARB and ACE-inhibitor more efficacious ACE-inhibitor more efficacious than ACE-inhibitor monotherapy ?than ACE-inhibitor monotherapy ?
AMI VALIANT 2002
CHF Val-HeFT 2000CHARM 2002
Valsartan Heart Failure Trial
Study DesignStudy Design
5010 patients 18 yr; EF<40%; NYHA II–
IV
Valsartan40 mg bid
titrated to160 mg bid
906 deaths (events reported)
Randomized to
Receiving Standard Therapy including ACE inhibitors,diuretics digoxin, -blockers,(stratified randomization)
Placebo
J. N. Cohn et. al, J. Card. Fail. 1999; 5: 155-160
Placebo
Valsartan
Time Since Randomization (mo)
P = 0.8
1.00
0.90
0.80
0.70
2724211815129630
Survival Probability
0.95
0.85
0.75
0
Val-HeFT: Val-HeFT: All-Cause MortalityAll-Cause Mortality
Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.
*First hospitalization.Cohn JN et al. Circulation. 2000;102:2672b.
3 6 9 12 15 18 21 24 270
65
70
75
80
85
90
95
100
Months
Event-Free Probability
P <0.00001
27.5% risk reduction
0
ValsartanPlacebo
Val-HeFT: Heart Failure-Related Val-HeFT: Heart Failure-Related Hospitalizations*Hospitalizations*
30
Combined Morbidity/Mortality in subgroupsCombined Morbidity/Mortality in subgroups
0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 1.4
% PatientsAll Patients100
6547< 6553
Male 80Female 20EF < 27 50EF 27 50
ACEI (Yes) 93ACEI (No) 7BB (Yes) 35BB (No) 65IHD (Yes) 57IHD (No) 43
Favors Valsartan Favors Placebo
CHARM Added
CHARMPreserved
CHARM ProgrammeCHARM Programme
3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure
CHARMAlternative
n=2028
LVEF 40%ACE inhibitor
intolerant
n=2548
LVEF 40%ACE inhibitor
treated
n=3025
LVEF >40%ACE inhibitor
treated/not treated
Primary outcome for Overall Programme: All-cause death
Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation
CHARM-AddedCHARM-AddedPatient dispositionPatient disposition
Median follow-up of 41 months
Candesartann=1276
Placebon=1272
Completed Studyn=1273
Completed Studyn=1271
Lost to follow-upn=3
Lost to follow-up
n=1
2548 patients randomisedNYHA II-IV
LVEF 40%
CHARM-Added:CHARM-Added: CV CV deathdeath or or CHF hospitalisation CHF hospitalisation
0 1 2 3 years0
10
20
30
40
50
Placebo
Candesartan
%
Number at risk
Candesartan 1276 1176 1063 948 457
Placebo 1272 1136 1013 906 422
3.5
HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011Adjusted HR 0.85, p=0.010
483 (37.9%)
538 (42.3%)
CHARM-Added: CHARM-Added: Prespecified subgroups, CV death or CHF hospPrespecified subgroups, CV death or CHF hosp
Beta- Yes 223/702 274/711blocker No 260/574 264/561
Recom. Yes 232/643 275/648dose of No 251/633 263/624ACE inhib.
All patients 483/1276 538/1272
Candesartan Placebo
candesartan better
Hazard ratio
placebo better
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
p-value fortreatment interaction
0.14
0.26
VALIANT Trial DesignVALIANT Trial Design
C 50 mg tid +V 80 mg bid
C 50 mg tid +V 80 mg bid
Captopril50 mg
Captopril50 mg tid
Primary End Point: All-Cause Mortality
Randomize (N = 14,808)
Valsartan160 mg bid
Stepwise titration,maximum tolerated dose
Eligible Patients1 Acute MI >12 hours and <10 days2 Signs or symptoms of CHF or LVD
TargetDoses
Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140;727-50.
ARB ASSOCIATI AD ACE-I ARB ASSOCIATI AD ACE-I
Sono raccomandati per ridurre il rischio di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco nei pazienti con EF 40% e sintomi persistenti (classe NYHA II-IV) nonostante trattamento con un ACE-i ed un beta-bloccante che non tollerano un antialdosteronico.
(classe I, A)
Linee Guida ESC 2012
ARBARB
Sono raccomandati nei pazienti con persistente sintomatologia (classe NYHA II-IV) nonostante terapia ottimale con ACE-inibitori e beta-bloccanti a condizione che non ricevano anche antialdosteronici, nei quali si sono dimostrati in grado di ridurre la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco.
(classe di raccomandazione I, livello di evidenza A) Linee Guida ESC 2008
CONTROINDICAZIONI DEGLI ARBCONTROINDICAZIONI DEGLI ARB
STENOSI BILATERALE DELL’A. RENALE
POTASSIEMIA > 5 mEql/l
CREATININEMIA > 2.5 mg/dl
MODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ARBMODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ARB
INIZIARE CON DOSI BASSE
(Candesartan 4-8 mg/die Valsartan 40 mg/bid)
INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE
N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a un mese dall’inizio della terapia a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC
2008
DIURETICIDIURETICI
Utilizzati per contrastare ritenzione idro-salina
Fondamentali nei pazienti con evidenza di sovraccarico di volume
Rapido miglioramento di dispnea e tolleranza all’esercizio fisico
Sempre associati ad ace-inibitori e beta-bloccanti
Un loro uso appropriato è elemento chiave per il successo degli
altri farmaci. E’ necessario adeguamento della posologia dopo
il raggiungimento del “peso secco”
EFFETTO SULLA SOPRAVVIVENZA NON DOCUMENTATODA TRIALS CLINICI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI
DIURETICI TIAZIDICI (SCOMPENSO LIEVE)
DIURETICI DELL’ANSA: FUROSEMIDE (SCOMPENSO MODERATO)
AUMENTARE DOSE O FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE
O SOSTITUIRE CON TORASEMIDE
AGGIUNGERE TIAZIDICO (METOLAZONE)
FUROSEMIDE O TORASEMIDE EV SE SCOMPENSO REFRATTARIO (EVENTUALMENTE IN ASSOCIAZIONE CON INOTROPI EV)
DigoxinA neurohormonal mediator in heart failure ?
Gheorghiade M, Ferguson D. Circulation 1991; 84: 2181-85
unico inotropo non tachicardizzante
azione “vagomimetica”
riduzione attività adrenergica
ridotta sintesi e secrezione di renina
DIG Trial. NEJM, 1997; 336: 525-33.
DIG Trial. NEJM, 1997; 336: 525-33.
La digitale è indicata :
nei pazienti con scompenso sintomatico, EF 40% e
fibrillazione atriale per ridurre la frequenza ventricolare
(classe I, C)
nei pazienti in ritmo sinusale con sintomi di scompenso
cardiaco ed EF 40% per migliorare i sintomi e
ridurre le ospedalizzazioni (classe IIa, B)
Linee Guida ESC 2008
La digitale è indicata :
Per ridurre le ospedalizzazioni nei pazienti con
scompenso cardiaco, EF al 45%, in ritmo sinusale
che non tollerano beta-bloccanti (ivabradina è una
alternativa in pazienti con fc superiore o uguale a
70/min). I pazienti dovrebbero ricevere anche un ace-
inbitore (o sartano) e un mineralcorticoide (o
sartano).
(classe IIb,B) Linee Guida ESC 2012
La digitale è indicata :
Per ridurre le ospedalizzazioni nei pazienti con
scompenso cardiaco, EF 45%, con sintomi
persistenti (NYHA II-IV) nonostante trattamento con
beta-bloccanti, ace-inibitori (o sartani) e un
mineralcorticoide (o sartano).
(classe IIb,B)
Linee Guida ESC 2012
POSOLOGIAPOSOLOGIA
0.25-0.125 mg/dì, dosi inferiori nei pazienti anziani, con disfunzione renale o con basso peso corporeo (0.125-0.0625)
Concentrazione plasmatica raccomandata 0.6-1.2 ng/ml
Linee Guida ESC 2008
VASODILATATORIVASODILATATORI
Non hanno indicazione specifica nello scompenso cardiaco cronico.
Terapia aggiuntiva in caso di angina o ipertensione arteriosa (classe IA).
Utilizzati nello scompenso cardiaco acuto.
IPERTENSIONE E SCOMPENSOIPERTENSIONE E SCOMPENSO
STEP1: ACE-I (o ARB), beta-bloccanti e mineralcorticoidi (classe I A)
STEP 2: diuretico tiazidico (o se già in terapia con diuretico tiazidico passare a diuretico dell’ansa) (classe I C).
STEP 3:
amlodipina (classe I A)
Idralazina (classe I A)
Felodipina (classe IIa, B)
Moxonidina (classe III, B): aumentata mortalità
Bloccanti alfa adrenergici (classe III A):attivazione NO, ritenzione idrica, peggioramento scompenso
18 anni
Scompenso cardiaco di natura ischemica/non-ischemica
Class NYHA dalla II alla IV
Disfunzione ventricolare sinistra (FE 35%)
FC 70 bpm
Ritmo sinusale
Documentata ospedalizzazione per peggioramento di scompenso cardiaco 12 mesi
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.
Criteri di inclusioneCriteri di inclusione
6.558 randomizzati
3.268 Ivabradina 3.290 placebo
3.264 analizzati1 perso al follow-up
3.241 analizzati2 persi al follow-up
Lancet. Online 29-08-2010
PazientiPazienti
IvabradinaIvabradina3.2413.241
PlaceboPlacebo3.2643.264
EtEtàà media (anni) media (anni) 60,760,7 60,160,1 Maschi, %Maschi, % 7676 7777 Eziologia ischemica, %Eziologia ischemica, % 6868 6767 NYHA II, %NYHA II, % 4949 4949 NYHA III/IV, %NYHA III/IV, % 5151 5151 Precedente IM, %Precedente IM, % 5656 5656 Diabete, %Diabete, % 3030 3131 Ipertensione, %Ipertensione, % 6767 6666
Caratteristiche basaliCaratteristiche basali
Lancet. Online 29-08-2010
in base a FC e tollerabilitàIvabradina 5 mg bidIvabradina 5 mg bid
Placebo, bid
D14 D28
D0 M4
Ivabradina 2.5, 5, or 7.5 mg bidIvabradina 2.5, 5, or 7.5 mg bid
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.
3,5 anni
Screening 7 a 30 gg
Disegno dello studioDisegno dello studio
Ogni 4 mesi
- 18%
EEnd-point nd-point pprimarrimarioio
p < 0,0001
0 6 12 18 24 30
Mesi
40
30
20
10
0
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
3
Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso
cardiacocardiaco
Lancet. Online 29-08-2010
N = 6.505
NYHA II-IV
Placebo*
* In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%)
Ivabradina* Ivabradina*
- 18%
EEnd-point nd-point pprimarrimarioio
p < 0,0001
0 6 12 18 24 30
Mesi
40
30
20
10
0
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
3
Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso
cardiacocardiaco
Lancet. Online 29-08-2010
N = 6.505
NYHA II-IV
Placebo*
* In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%)
Ivabradina* Ivabradina*
0 6 12 18 24 30
Mesi
30
20
10
0
- 26%
Rischio di eventi (%)Rischio di eventi (%)Rischio di eventi (%)Rischio di eventi (%)
Lancet. Online 29-08-2010
Placebo*
* In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%)
Ivabradina* Ivabradina*
Ospedalizzazione per Ospedalizzazione per scompensoscompenso
p < 0,0001
Età <65 anni ≥65 anni
Sesso Maschi Femmine
Beta-bloccanti No Si
Eziologia dello scompenso cardiaco Non-ischaemico Ischaemico
Classe NYHA NYHA II NYHA III or IV
Diabete No Si
Ipertensione No Si
FC basale <77 bpm ≥77 bpm
1.51.00.5Hazard ratioA favore di Ivabradina
Sottogruppi Sottogruppi prespecificatiprespecificati
Lancet. Online 29-08-2010
A favore di Placebo
Effetti collateraliEffetti collateraliPazienti con Pazienti con
Effetti collateraliEffetti collaterali
IvabradinaIvabradina
N=3.232, n N=3.232, n (%)(%)
Placebo Placebo
N=3.260, n N=3.260, n (%)(%)
Bradicardia
sintomatica
150 150 (5%)(5%) 32 32 (1%)(1%)
Bradicardia
asintomatica
184 184 (6%)(6%) 48 48 (1%)(1%)
Fosfeni 89 89 (3%)(3%) 17 17 (1%)(1%)
Visione confusa 17 17 (0.5%)(0.5%) 7 7 (0.2%)(0.2%)Lancet. Online 29-08-2010
IVABRADINAIVABRADINA
Dovrebbe essere considerata per ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso in pazienti in ritmo sinusale con un EF 35%, una frequenza cardiaca che rimane superiore o uguale a 70/bpm e persistenti sintomi (classe NYHA II-IV) nonostante trattamento con una dose target di beta-bloccante (o della massima dose tollerata), un ACE-i (o ARB) ed un antialdosteronico (o ARB).
(classe IIa, B) Linee Guida ESC 2012
IVABRADINAIVABRADINA
Potrebbe essere considerata per ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso in pazienti in ritmo sinusale con un EF 35%, una frequenza cardiaca che rimane superiore o uguale a 70/bpm che non tollerano beta-bloccanti. I pazienti dovrebbere ricevere anche un un ACE-i (o ARB) ed un antialdosteronico (o ARB).
(classe IIa, B) Linee Guida ESC 2012
AntitromboticiAntitrombotici
Nello scompenso cardiaco associato a FA, pregresso
evento tromboembolico o trombo ventricolare mobile
è indicata la terapia anticoagulante (I, A)
In presenza di sottostante coronaropatia sono
raccomandati i farmaci antiaggreganti (IIa, B)
Nei pazienti con pregresso infarto è raccomandato
l’impiego di aspirina o anticoagulanti orali (IIa, C)
Non vi sono dimostrazioni sicure di un effetto
favorevole dell’aspirina sulla sopravvivenza dei
pazienti con scompenso
AntiaritmiciAntiaritmici
Gli antiartimici di classe I dovrebbero essere evitati in
quanto pro-aritmici (III, B)
I beta-bloccanti riducono il rischio di morte improvvisa
nello scompenso cardiaco (I, A)
L’amiodarone è efficace nella maggior parte delle
aritmie ventricolari e sopraventricolari (I, A), ma non
ha alcun effetto sulla sopravvivenza.
I calcio antagonisti (Verapamil e Diltiazem) sono
controindicati nei pazienti con ridotta EF del VS
N-3 PUFAN-3 PUFA
Potrebbero essere considerati per ridurre il rischio di morte e di ospedalizzazione cardiovascolare in pazienti trattati con un ACE-i (o ARB), un beta-bloccante ed un antialdosteronico (o ARB).
(classe IIb, B)
Linee Guida ESC 2012
N-3 PUFAN-3 PUFA
STUDIO GISSI-HF PUFA
6975 pazienti in classe NYHA II-IV ed una EF 40% (o superiore al 40% ma una ospedalizzazione per scompenso nell’anno precedente).
Il trattamento con n3PUFA rispetto a placebo ha ridotto dell’8% la mortalità o l’ospedalizzazione per cause cardiovascolari (end-point composito). Non ha ridotto le ospedalizzazioni per scompenso.
N-3 PUFAN-3 PUFA
STUDIO GISSI PREVENZIONE
11.324 pazienti arruolati dopo un recente infarto (entro i tre mesi precedenti).
Il trattamento con n3PUFA rispetto a placebo ha ridotto del 10% l’end-point composito di morte, infarto miocardico o stroke.
N-3 PUFAN-3 PUFA
STUDIO OMEGA
3851 pazienti arruolati 3-14 giorni dopo un infarto miocardico
Il trattamento con n3PUFA non ha mostrato benefici rispetto al placebo.
STATINESTATINE
STUDIO CORONA
5011 pazienti ultrasessantenni con scompenso cardiaco sintomatico (classe NYHA II-IV) di eziologia ischemica con EF 40%.
Il trattamento con rosuvastatina non ha ridotto rispetto a placebo l’end-point primario (morte cardiovascolare,
infarto miocardico o stroke) né la mortalità totale.
STATINESTATINE
STUDIO GISSI-HF STATIN
4574 pazienti con scompenso sintomatico (classe NYHA II-IV) di eziologia ischemica e non, con una EF 40% (o superiore al 40% ma una ospedalizzazione per scompenso nell’anno precedente).
Il trattamento con rosuvastatina 10 mg rispetto a placebo non ha ridotto l’end-point primario di mortalità totale e l’end-point composito di mortalità totale e ospedalizzazione per cause cardiovascolari