Epatite Cronica da HCV Epatite Cronica da HCV Storia Naturale, Prognosi e TerapiaStoria Naturale, Prognosi e Terapia
Guido A. GubertiniII Divisione di Malattie Infettive
U. S. Malattie del Fegato
Ospedale “L. Sacco” - Milano
Virus dell’Epatite C
RNA a singola elica positiva
– Famiglia Flaviviridae
– Sferica, con envelope
Grande diversità genetica
– Sei genotipi: 1 - 6
– Multipli sottotipi: a, b, c, etc
– Le sequenze virali possono essere usate per evidenziare una fonte comune di infezione
~ 50 nm
Choo QL, et al. Science. 1989;244:359-362.
Epatite C: Un’epidemia Mondiale Stimati ~ 170 milioni (3.1%) globalmente (2003)
1, 2, 31, 2, 3 111, 31, 3
1,31,3
11
33
44
4444
4,54,5
Asia: 6Asia: 633
Europa8.9 milioni
(1.03%)Americhe
13.1 milioni(1.7%)
Africa31.9 milioni
(5.3%)
Ssud Est Asiatico32.3 milioni
(2.15%)
Pacifico62.2 milioni
(3.9%)
Mediterraneo Orientale
21.3 milioni(4.6%)
World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.
Incidenza di Epatite Acuta da HCV in Pazienti Trasfusi e TD
02468
101214161820
82 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000
Ca s
i pe r
10 0
,000
Ridotta incidenzanei trasfusi
Marcatori surrogatinei donatori
Anti-HCV test(1^ generazione)
Anti-HCV test(2^ generazione)
Centers for Disease Control and Prevention. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/slideset/101/101_hcv.ppt. Accessed April 10, 2007.
83
Ridotta incidenza nei TD
Anni
TASSI DI INCIDENZA(x 100.000 1985-2006)
54
3 3 32 2 2 2 2
1 1 1 1 1 0,7 0,7 0,7 0,7 0,6 0,5 0,502468
1012141618
85 87 89 91 93 95 97 99 '01
'03
'05
HAVHBVHNANB
Seieva 2008
HBsAg+9,9%
HCV+56,1%
Altro15,7%
Alcol6,2%
Alcol+HCV12,1%
EPATOPATIE CRONICHE: prevalenza dei diversi fattori eziologici in 9997 soggetti, Italia 2001*
HBsAg (da solo o con altri fattori) = 13,5%HCV (da solo o con altri fattori) = 70,3%Alcol (da solo o con altri fattori) = 20,5%
*E. Sagnelli, T. Stroffolini, P. Almasio A, Mele.
"
"
"
""
""
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
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"
Prevalenza di HCV in Italia3.2%
8.4%8.4%
La prevalenza di HCV in Italia sembra La prevalenza di HCV in Italia sembra essere essere strettamente correlata allstrettamente correlata all’’etetàà..
Molto bassa nelle fasce inferiori di etMolto bassa nelle fasce inferiori di etàà: : bambini e adolescenti (0.4%)bambini e adolescenti (0.4%)
Nei donatori di sangue: 1.7%Nei donatori di sangue: 1.7%
Nella popolazione generale: Nella popolazione generale:
3.23.2--16.2%16.2%
EtEtàà pipiùù avanzate: 18avanzate: 18--42%42%
16.2%16.2%
12.6%12.6%
10.4%10.4%
Prevalenza età-specifica in diverse aree d’Italia.
05
1015202530354045
%
Centro (681 sogg.)
Sud1 (1352 sogg.)
Sud 2 (488 sogg.)
Sicilia (721 sogg.)
<3030-3940-4950-59>60totale
1)Stroffolini et al. ’95
2) Guadagnino et al. ‘97
3) Maio et al. ’00
4) Di Stefano et al. ‘02
Fattori di rischio
Uso di droghe e.v.
Tasfusioni, trapianti da donatori infetti
Esposizione occupazionale al sangue
– needle sticks
Jatrogena
Nati da madre HCV+
Rapporti sessuali con partner infetto
– Partner multipli
Via parenterale inapparente (tatoos, piercings etc)
STORIA NATURALE
YY
Y YY
YY
Y
Y
HCV infetta la cellula
Le proteine di HCV sono espresse sulla superficie degli epatociti
L’ospite produce anticorpi verso le proteine di HCV
A differenza di HBV questi anticorpi non conferiscono immunità
Gli anti-HCV Non Proteggono I Pazienti Da Ulteriori Infezioni
0
50
100
150
200
0 6 12 18 24
Mesi
ALT
(IU
/l)
RisoluzioneEvoluzionecronica
HCV RNA+/- + -
EPATITE CRisposta all’infezione acuta
Tasso di cronicizzazione in pazienti infettati da HCV: studi prospettici.
87 86 8676 74 71 69
55 55 5554
0102030405060708090
%
Tremolada
Alter H
Thomas
Seef
Alter M
Locasciulli
Bortolotti
Wiese
K. W
alsh
Vogt
Rodger
•GUARIGIONE (%): 13 14 14 24 26 29 31 45 45 45 46
Esito a lungo termine dellEsito a lungo termine dell’’infezione da HCVinfezione da HCVStudi retrospettiiviStudi retrospettiivi
KiyosawaTongYanoNiederauGordon*Gordon**
GiapponeUSAGiapponeGermaniaUSAUSA
23113170838215195
10 – 2914 – 28NR^9 – 22
35.151.050.016.8
23.410.6NR2.03.71.0
NR15.3NR3.7NRNR
* Transfusion ; ** Community – Acquired; ^ Not reported
19
20
55.0
21.0
AutoreAutore PaesePaese #Pts#Pts Intervallo da Cirrosi HCC Liver death Intervallo da Cirrosi HCC Liver death espos. (aa)espos. (aa) (%)(%) (%) (%)(%) (%)
Follow up 20 yrs 25 yrs 17 yrs 20 yrs
Liver deaths 7.5 % 4.1 0 //
CH 50.0 % nr 96% 3.0 %*Cirrhosis 23.0 % 17.0% 2.0% 2.0 %Decompensation 10.0 % nr 0 //HCC 5.0 % nr 0 //
Storia naturale di HCV :Esito a distanza dell’infezione
Post-transfusion Anti-D Ig Anti-D Ig Community(117 pts) (1018 F pts) (704 F pts) acquired (45 pts)
Tremolada, 99 Wiese, 00 K.-Walshe 99 Bortolotti, 99
Sintomi, o mancanza di, nell’infezione cronica da HCV.
Sintomatici37%
Cirrosi7%
56%Asintomatici
0
20
40
60
80
100
AsteniaPa
zien
ti (%
) 80
Unpublished data from MCV Hepatitis Program, 1995.
Infezione da HCV: Storia Naturale
Stabile85% - 90%
HCC,Insuff. epatica25% (2% - 4%)
Lenta progressione
75%
Risolta15% - 40%
Epatite acuta
Cirrosi10% - 15%
HCV cronico60% - 85%
NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. June 10-12, 2002. Available at: http://consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116html. Accessed April 10, 2007.
Assenza di fibrosi
Cirrosi
Epatite cronica da HCV Caratterizzata da rialzo fluttuante delle ALT e da
presenza di HCV-RNA sierico
Esistono soggetti con persistenza della viremia, ma assenza di attività biochimica (portatori asintomatici?).
Evoluzione particolarmente veloce verso quadri di malattia epatica grave nei pz HIV positivi
MANIFESTAZIONI EXTRAEPATICHE DI HCV
Segni e sintomi correlabili ad un’ origine immunitaria
Possibili sindromi:
– Sicca syndrome
– Lichen planus
– Glomerulonefrite
– Linfoma
– Porfiria cutanea tarda
– Disordini psicologici (depressione)
–– Crioglobulinemia mista essenzialeCrioglobulinemia mista essenziale: fino a metà dei pz HCV pos possono risultare crioglobulinemici, tuttavia la patologia correlata èrara.
Virus
Carica virale?HCV genotipo?
Ambiente
Alcool o drogheCoinfezioni (HBV-HIV)
SteatosiFerroNASH
Fattori Che Possono Influenzare La Progressione Dell’Infezione da HCV
OspiteSesso
Età / RazzaGenetica
Risposta immuneDurata dell’infezione
Alberti A, et al. J Hepatol. 1999;31(suppl 1):17-24.
Sopravvivenza e Scompenso Epatico Nei Pazienti Con Cirrosi HCV +
0
20
40
60
80
100
Sopr
avvi
venz
al (%
)
StabilitàScompenso
10-Anni Sopravvivenza cumulativa
0
10
20
30
40
50
0 2 4 6 8 10Anni
Pazi
enti
(%)
ScompensoHCC
Probabilità cumulativa
79
30
Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:463-472.
La Progressione a Cirrosi Dipende dal Livello iniziale di Fibrosi & Flogosi
MediumNone0 20Time (Years)
Prog
ress
ion
to C
irrho
sis
Baseline Fibrosis
Prog
ress
ion
of F
ibro
sis
Baseline Inflammation
High
Yano M, et al. Hepatology. 1996;23:1334-1340.Ghany MG, et al. Gastroenterol. 2003;124:97-104.
Poynard T, et al. Lancet. 1997;349:825-832.
< 10 11-20 21-30 31-40 > 40
Durata dell’infezione (Anni)
Scor
e de
lla F
ibro
si
4.0
3.0
2.0
1.0
0
Effetto dell’ Età al Momento dell’Infezione sul Peggioramento della Fibrosi da HCV nel Tempo
Età al momentodell’infezione
> 40 aa< 40 aa
< 10 11-20 21-30 31-40 > 40
Durata dell’Infezione (Anni)
Scor
e de
lla F
ibro
si
4.0
3.0
2.0
1.0
0
Alcohol intake
> 50 g/die*< 50 g/die
Poynard T, et al. Lancet. 1997;349:825-832.
Effetto del Consumo di Alcool sulla Progressione della Fibrosi da HCV
*50 g 3.5 drinks.
ALT Normali Associate Con Malattia Epatica Più Lieve e Minore Fibrosi
ALT Normali ALT Elevate
Portale26%
Nofibrosi23%
Lieve39%
Cirrosi6%
A ponte6% Portale
20%
Nofibrosi16%
Lieve33%
Cirrosi18%
“A ponte”13%
Shiffman ML, et al. J Infect Dis. 2000;182:1595-1601.
Test plasmatici di Virologia Molecolare
Test quantitativiCutoff di rilevabilità > qualitativi
Quanto è presente?
Test qualitativiAlta sensibilità
( 50 IU/mL)
E’ presente l’HCV?
TestGenotipici
Che tipo di HCV ?
Significato clinico del genotipo
Choo QL, et al. Science. 1989;244:359-62. NIH Consensus Development Conference Statement. Bethesda, Md: National Institutes of Health; June 10-12, 2002. Hadziyannis SJ. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.
Alta diversità genetica fra i vari genotipi: 16– Vari sottotipi: a, b, c, etc
Il genotipo è il miglior predittore di risposta
– Genotipo 1: minore risposta alla terapia
Determina la dose e la durata del trattamento– Genotipo 1: 48 sett. di peg-IFN alfa + RBV 1000-1200 mg
– Genotipo 2/3: 24 sett. di peg-IFN alfa + RBV 800 mg
E’ fondamentale determinarlo prima di trattare il paziente.
Identification and PlanningIdentificazione e valutazione Trattamento
Diagnosi
Serologia Qual HCV
RNA
Prognosi
Biopsia Fibroscan
Durata del trattamento Genotipo Quant HCV
RNA
Valutazione risposta Quant HCV RNA
Decisione di Trattare
Stadio
Test
Biopsia epatica per la Diagnosi e la Classificazione dell’Epatopatia
Ruolo della biopsia epatica
Conferma la diagnosi clinica
Stabilisce la severitàdell’infiammazione
Valuta la presenza di altri processi
patologiciMisura la severità
della fibrosi
Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246..
Progressione Istologica Monitorata con la Biopsia EpaticaInfiammazione (Grading) Misura la gravità e l’attività di malattia 0-4 (METAVIR) Infiammazione Cicatrici Fibrosi
Fibrosi (Staging) Quantità e distribuzione dei setti fibrosi 0-4 (METAVIR) Stadio 4 = cirrosi Indica progressione di malattia a lungo
termine
F 0
CirrosiBrunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246.
Test non Invasivi Alternativi alla Biopsia per Monitorare la Fibrosi Non approvati dall’ FDA
Markers sierologici
– FibroTest, FIBROSpect, FIBROSpect II
Misura dell’Elastanza Epatica
– Ultrasuoni (FibroScan)
Colletta C, et al. Hepatology. 2005;42:838-845. Halfon P, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:547-555.
FIBROSCANFIBROSCAN
COMPOSTO DA:• SONDA• SISTEMA ELETTRONICO • UNITA’ DI CONTROLLO
LA SONDA FUNZIONA COME: GENERATORE DI ONDE ELASTICHE A BASSA FREQUENZA (50 Hz -
1m/sec)
TRASDUTTORE DI ULTRASUONI (5MHz - 1500 m/sec)
Il vibratoreInduce l’onda elastica
Il transduttoreemette e riceve
ultrasuoni
SONDA DEL FIBROSCANSONDA DEL FIBROSCAN
Onda elastica (50 Hz - 1m/sec)
Time
Ultrasuoni (5 MHz - 1500 m/sec)
ANALISI TRAMITE US DELLA PROPAGAZIONE DELLANALISI TRAMITE US DELLA PROPAGAZIONE DELL’’ONDA ONDA ELASTICAELASTICA
Una vibrazione di media ampiezza è trasmessa al tessuto epatico, producendo un’onda
elastica che si propaga al parenchima epatico.
Contemporaneamente la sonda acquisisce gli echi che segnano la propagazione dell’onda, misurandone
la velocità che è direttamente proporzionale alla rigidità.
SOFTWARE DEL FIBROSCANSOFTWARE DEL FIBROSCAN
DATI
DEL
PAZIENTE
RISULTATO
M-MODE A-MODE
GRADO
PRESSIONE
ELASTOGRAMMA
•IQR/LSM
%-5
0
5
Dep
th (m
m)
Time (ms)
F0
0 20 40 60
10
20
30
40
50
60%
-5
0
5
Dep
th (m
m)
Time (ms)
F2
0 20 40 60
10
20
30
40
50
60%
-5
0
5
Dep
th (m
m)
Time (ms)
F4
0 20 40 60
10
20
30
40
50
60
VS = 1.0 m/sE = 3.0 kPa
VS = 1.6 m/sE = 7.7 kPa
VS = 3.0 m/sE = 27.0 kPa
CORRELAZIONE TRA VELOCITACORRELAZIONE TRA VELOCITA’’ DELLDELL’’ONDA ONDA RIGIDITARIGIDITA’’ E FIBROSIE FIBROSI
PIU’ RIGIDO E’ IL TESSUTO PIU’ VELOCEMENTE L ’ONDA SI PROPAGA
2.5 cm
4 cm
1 cm
Volume esplorato
Biopsia: 1/50,000 di fegatoFibroScan : 1/500 di fegato
La sonda induce un’onda elastica che attraversa il fegato
La velocità dell’onda è misurata in uno spazio tra i 2.5 e i 6.5 cm al di sotto
della superficie cutanea
VOLUME CAMPIONATO DEL FIBROSCAN VOLUME CAMPIONATO DEL FIBROSCAN E FRUSTOLO DELLA BIOPSIA EPATICAE FRUSTOLO DELLA BIOPSIA EPATICA
Bravo et al. N Engl J Med 2001Bravo et al. N Engl J Med 2001
TERAPIA
Epatite cronica C: terapia
INTERFERONEINTERFERONE a dosi refrattea dosi refratte (6 MU TIW x 6 mesi seguito da 3 MU TIW x altri 6 mesi)
INTERFERONEINTERFERONE DailyDaily--dosedose consigliato da molti AA per ridurre stabilmente la viremia
INTERFERONI PEGILATIINTERFERONI PEGILATI forma “retard” che consente di avere una concentrazione costante di IFN per 1 settimana
RIBAVIRINARIBAVIRINA antivirale e immunomodulatore che potenzia la attività dell’IFN su HCV.
(ALBUFERON(ALBUFERON IFN coniugato con Albumina Umana. Somministrazione ogni 2 settimane)
Effetti avversi in corso di terapia con alfa-Interferone
Leucopenia
Piastrinopenia
Ipotiroidismo (Tiroidite autoimmune)
Ansia e irritabilità
Più raramente disturbi psichiatrici maggiori (attacchi di panico, depressione, manie suicide, psicosi)
Rischi della terapia con Ribavirina
Anemia emolitica grave
Possibili cardiopatie correlate all’anemia soprattutto in soggetti a rischio
Gotta
Sintomi respiratori (dispnea e tosse)
Allergie
HCV ABHCV AB
POS
NEG
HCV RNAHCV RNA NEG
POS
VL/GenotipoVL/Genotipo Genotipo 2/3Genotipo 1Genotipo 1ALT elevateALT elevate
PEG + RBV 6 mesi
PEG + RBV PEG + RBV 12 mesi12 mesi
Genotipo 1Genotipo 1ALT normaliALT normali
Biopsia epaticaBiopsia epaticaF1F1--F4F4F0F0
controllo biopsiacontrollo biopsiadopo 3 aadopo 3 aa
Giorni di trattamento
Patterns di Risposta alla Terapia Antivirale (1° mese)
1
2
3
4
5
6
7
0 1 2 3 7 14 21 28
Nonresponder
Flat-partial responder
Slow-partial responder
Rapid responder
2^ Fase
1^ Fase
Limite didetettibilità
HC
V R
NA
0
1
2
3
4
5
6
7
8
-6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Settimane
HC
V R
NA
(log
IU/m
L)
2 log decline
Limit ofdetection
PegIFN/RBV
RelapseBreakthrough
Nonresponse
Trattamento dell’epatite cronica da HCV:Non responders, Breakthrough, Relapses e Responders
Responder
Risultati della Terapia HCV : RVS*
6
13
41 3954
61
0
10
20
30
40
50
60
70
IFN24 wk19981
IFN 48 wk19981
IFN+ RBV19981,2
PEG-IFN20003,4
PEG-IFN+ RBV20025,6
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403.
5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.
SVR
(%)
25
* Analisi ITT.
Trattamento dell‘epatite cronica C coninterferone 2a pegilato (40 kDa) + ribavirina
010203040506070
IFN 3 x 3 MU +Riba
PEG-IFN 180 µg+ Placebo
PEG-IFN 180 µg+ Riba
ETRSRR
ispo
sta
(%)
Viro
logi
ca
52%59%
69%
Fried et al., N Engl J Med 2002
44%
29%
56%
SVR per genotipi
44
56
36
46
61
76
0
10
20
30
40
50
60
70
80
%
Totale Genotipo 1 Genotipo 2-3
IFN 3MU/RBVPEG 180/RBV*
Fried et al., N Engl J Med 2002* 1000/1200 mg
Trattamento dell‘epatite cronica C coninterferone 2b pegilato (12 kDa) + ribavirina
0
10
20
30
40
50
60
70
Ris
post
a vi
rolo
gica
(%)
PEG 1.5 ug /Kg+ RBV
PEG 0.5 ug/Kg+ RBV*
IFN 3 MU TIW +RBV
EVRSR
Manns e coll., Lancet: 2001.
* Induzione 1.5 ug/Kg/w per 4 sett.
65 %
54 % 56 %47 %
54 %47 %
Peg IFN -2b + ribavirinaSVR per genotipo
33%
79%
34%
80%
42%
82%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
3MIU + Riba Peg 0.5 g/kg+ Riba
Peg 1.5 g/kg+ Riba
Genotipo 1 Genotipo 2/3
*
*Peg 1.5/800 vs. I/R p=0.02 Manns 2001
Genotipi favorevoli
5954
7682
0102030
40506070
8090
TOT GT 2-3
2a2b
Genotipi sfavorevoli
5954
4642
0
10
20
30
40
50
60
TOT GT 1
2a2b
PROBE: studio osservazionale multicentrico Italiano (> 3000 pz)
41
73,966,2
37
0
10
20
30
40
50
60
70
80
SVR
(%)
GT 1 GT 2 GT3 GT 4
Epatite C: Tutti i Pazienti Devono Essere Trattati Nello Stesso Modo? Tailoring la terapia sulle caratteristiche basali del pz
Aggiustare la terapia alla risposta individuale alla stessa
– Importanza della risposta virologica rapida
– Durata più lunga per prevenire i relapse
– Durata più breve per ridurre gli eventi avversi
Fattori associati a SVR
Pre-trattamento (fissi) Genotipo
Livelli di HCV RNA
Istologia
Razza
Coinfezioni (HIV, HBV)
Steatosi
BMI
Aderenza/attendibilità
Fattori dinamici RVR (Risposta virologica
rapida)– (HCV RNA negative at Wk 4)
EVR (Risposta virologica precoce) – Parziale (riduzione di HCV
RNA > 2 logs alla 12^ sett.)
– Completa (HCV RNA negativo alla 12^ settimana)
Calcolare una Cura: Caratteristiche Pre-Trattamento
Possibilità di SVR dipende dall’interazione di multipli fattori
Si possono stimare le probabilità individuali di risposta
Dati da 2 trials registrativi di pegIFN-2a + RBV usati per identificare importanti fattori correlati all’ SVR
Modello usato per valutare le differenti caratteristiche basali principali
Foster GR, et al. Scand J Gastroenterol. 2007;42:247-255.
“Everyone Is Special”
Prob
abili
tàdi
Otte
nere
una
SVR
100
80
60
40
20
0Pt N. 1 2 3 4 5 6 7 8
97 8974
5236
19 147
Cirrosi No No No No No No No SìQuoziente ALT 7 2 2 2 2 2 1 1Età in anni 20 20 43 43 43 60 60 60BMI 20 20 26 26 26 30 30 30HCV RNA, IU/mL x 103 40 40 40 1200 9000 9000 9000 9000
Foster GR, et al. Prediction of sustained virological response in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a (40KD) and ribavirin. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2007;42(2):247-255. Reprinted with permission from Taylor & Francis Ltd.
Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958--965.965.Fried MW, et al. N Engl J MedFried MW, et al. N Engl J Med.. 2002;347:975.2002;347:975.Davis GL. HepatologyDavis GL. Hepatology.. 2002;36:S145.2002;36:S145.
12 Settimane:Declino di 2 log o
HCV RNA negativo?(N = 965)
Sì80.6%
(n = 778)
No19.4%
(n = 187)
SVR67.6%
(n = 526)
No SVR32.4%
(n = 252)
SVR1.6%
(n = 3)
No SVR98.4%(n = 3)
Predittori Precoci di Non Risposta: PegIFN alfa-2a/2b/RBV.
Cinetica virale e Outcome: Importanza di RVR (Rapid Virologic Response)
Wk 4Wk 12Wk 24
NegNegNeg
> 2 logNegNeg
< 2 logNegNeg
> 2 log> 2 log
Neg
< 2 log> 2 log
Neg
AnyPosPos
Viro
logi
c R
espo
nse
(%) 91
72
60
4843
20
20
40
60
80
100
EOT responseSVR
91 94 90 86 90
13
PegIFN alfa-2a + RBV (N = 453)
HCV RNA Status
Reprinted from Journal of Hepatology, 43, Ferenci P, et al, Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin, 425-433, 2005, with permission from Elsevier.
STOPPING RULES:Ottimizzazione del trattamento.
Identificazione precoce di non risposta:
– Per evitare terapie inefficaci
Identificazione precoce dei pazienti con alta probabilità di risposta virologica sostenuta (SVR):
– Per garantire un trattamento adeguato
Capire le ragioni di non risposta:
– Per guidare i futuri trattamenti.
Terapia con PEG + RBV: indicazioni x la sospensione
PEG-IFN + Ribavirina
PCR negativa PCR positivadimin. > 2 log
PCR positiva dimin. < 2 log
continuare
PCR neg PCR pos
STOP
STOP
STOP
STOP HCV 2/3
STOP HCV-1
12 sett.
24 sett.
48 sett.
continuare
continuare
SVR e Outcome Clinico in 479 Pazienti con Epatite Cronica C e Fibrosi Avanzata
Trattati con IFN ± RBV (Follow-up 5 aa)
0
2
4
6
8
10
12
14
Liver-death Liver failure HCC0
10
20
30
40
50
60
70
80
SVRNo SVR
Veldt et al. Ann Int Med 2007
SVR associata con una riduzione negli eventi cliniciSVR associata con una riduzione negli eventi clinici
soprattutto lsoprattutto l’’insufficienza epaticainsufficienza epatica
Eradicazione di HCV in Pazienti con SVR
Follow-up: mediana 3.7 anni (0.50 – 18 aa).
Totale pazienti: 344
114 biopsia post – trattamento
HCV-RNA con metodica ultra sensibile positivo in 2 campioni di tessuto epatico (1.7%)
3 pazienti hanno sviluppato HCC (0.9%)
0
10
20
30
40
50
60
70
%
Fibrosistabile
Fibrosimigl.
Cirr.Rev.
Maylin et al. Gastroenterology 2008; 181: 821
STAT-C: Specifically Targeted Antiviral Therapy for Hepatitis C
BERSAGLIO FARMACO DITTA FASE
PROTEASI Telaprevir Vertex II
Boceprevir Schering II
ITMN-191 Intermune/Roche
POLIMERASI R1626 Roche II
R7128 Pharmassett/Roche II
MK-0608 Merck I
BILB 1941 Boehringer – Ing. I
GS 9190 Gilead I
VCH 759 ViroChem I
A-837093 Abbott I
INIBITORI DEBIO – 025 DebioPharma II
CICLOFILLINA B NIM 811 Novartis I
IL CIMITERO DEI COMPOSTI ANTI-HCV SI STA VELOCEMENTE RIEMPIENDO !!!
ISIS 14803 (antisenso)
UT-231B (imino sugar)
Heptazyme (ribozyme)
VX-497 (inibitore IMPDH)
ANA975 (TLR agonist)
CPG 10101 (TLR agonist)
ACH-806/GS-9132 (NS4a)
BILN 2061(proteasi)
JTK-003 (polimerasi)
HCV-796 (polimerasi)
NM-283 (polimerasi)
R803 (polimerasi)
58 aa/ F / 1b/trasfusa nel ’76: Monitoraggio ALT & HCV-RNA
020406080
100120140160180
2000
2001
2002
2003
ASTALTuln
HCV-RNA + + + +
58 aa/ F / 1b/trasfusa nel ‘76 (’03)
020406080
100120140160180
0 8 16 24 32 40 52 60 6896
sett.
ASTALTuln
HCVHCV--RNA + +RNA + +**/ / -- -- -- --PEGPEG--IFN + RibavirinaIFN + Ribavirina
* Positivo HCV-RNA qualitativo, ma quantitativo < alla soglia (615 UI/L)
020406080
100120140
0 4 8 12 16 20 24
settimane
ASTALTULN
HCV-RNA + + -- -- stop IFNstop IFN
58 aa M/ GT 2a / G7 & S3
0
10
20
30
40
50
28 32 36 40 44 48 52 56 72 96
settimane
ASTALTULN
HCV-RNA -- -- -- --
MONITORAGGIO TRANSAMINASI E HCVMONITORAGGIO TRANSAMINASI E HCV--RNA RNA DURANTE IL FOLLOWDURANTE IL FOLLOW--UPUP
51 aa/ F / 1b51 aa/ F / 1bFOLLOW UP AMBULATORIALE
0
30
60
90
120
150
apr-96
apr-97
apr-98
apr-99
apr-00
apr-01
apr-02
apr-03
apr-04
apr-05
UI/
L
ASTALTULN
51 aa/ F / 1b51 aa/ F / 1b
0
100
200
300
400
500
0 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
settimane
UI/
L
ASTALTALPGgtULN
PEG-IFN + RBV
HCVHCV--RNA + + +RNA + + + ++
BB--DNA 1.039.999 1.181 3.805 UIDNA 1.039.999 1.181 3.805 UI
AEAE’’s: Ansia/Depressione/Astenia/Anoressia/Calo ponderales: Ansia/Depressione/Astenia/Anoressia/Calo ponderale