Ereditarietà nei tumori:Ereditarietà nei tumori:Realtà o Fantasia?Realtà o Fantasia?
Roma, 8-10 giugno 2006Mediterranean School of Oncology
Le Nuove Frontieredel Nursing Oncologico
Enrico RicevutoEnrico RicevutoOncologia MedicaOncologia Medica
Università L’AquilaUniversità L’Aquila
AmbienteAmbiente AlimentazioneAlimentazione
SuscettibilitàSuscettibilitàGeneticaGenetica
Fattori di rischio nello sviluppo dei Fattori di rischio nello sviluppo dei tumoritumori
Ambiente, Alimentazione e FamiliaritàAmbiente, Alimentazione e Familiarità
Peto, 1981Peto, 1981
1%30%
33%
1%
1%
4%
5%
2%
10% 7%
4%2%
Radiation
Tobacco
Diet
UVA/B
Chemicals products
Industry
Unknown
Pollution
Virus
Heredity
Sexual factors
Alcool
I Tumori: Malattie multifattorialiI Tumori: Malattie multifattoriali
ObiettiviObiettivi
• Familiarità e predisposizione geneticaFamiliarità e predisposizione genetica
• Gestione clinica delle famiglie a rischioGestione clinica delle famiglie a rischio
Realtà o Fantasia?Realtà o Fantasia?
In cosa consiste?In cosa consiste?
• Diagnosi precoce di neoplasieDiagnosi precoce di neoplasie
• Diagnosi di rischioDiagnosi di rischio
(in assenza di neoplasia)(in assenza di neoplasia)
• FamiliaritàFamiliarità
• Predisposizione genetica
• Modalità della trasmissione (autosomica dominante)
• Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza)
• Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività)
• Sensibilità diagnostica
Spunti di considerazioneSpunti di considerazione
Patogenesi molecolare dei tumoriPatogenesi molecolare dei tumori
Predisposizione geneticaPredisposizione geneticaPenetranza bassaPenetranza bassa 20%20%
Penetranza elevataPenetranza elevata 10%10%
Sporadici Sporadici 70%70%
Eredo-familiariEredo-familiari30%30%
• Familiarità
• Predisposizione geneticaPredisposizione genetica
• Modalità della trasmissione (autosomica dominante)
• Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza)
• Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività)
• Sensibilità diagnostica
Spunti di considerazioneSpunti di considerazione
Predisposizione o suscettibilità Predisposizione o suscettibilità genetica alle neoplasiegenetica alle neoplasie
Trasmissione ereditaria Trasmissione ereditaria
dell’ dell’ inattivazione di una delle due copie di inattivazione di una delle due copie di particolari geniparticolari geni
che determina un incremento consistente che determina un incremento consistente
del del rischio di sviluppare tumoririschio di sviluppare tumori nel corso della vita nel corso della vita
Predisposizione genetica ai tumoriPredisposizione genetica ai tumori SindromeSindrome GeneGene LocusLocus Retinoblastoma familiareRetinoblastoma familiare RB1RB1 13q1413q14 Tumore di WilmsTumore di Wilms WT1WT1 11p13 11p13 MEN IMEN I MEN1MEN1 11q1311q13 MENI, Carcinoma midollare tiroideMENI, Carcinoma midollare tiroide RETRET 10q1110q11 Li-FraumeniLi-Fraumeni p53p53 17p1317p13 Carcinoma renale Carcinoma renale VHLVHL 3p3p Mammella/OvaioMammella/Ovaio BRCA1BRCA1 17q2117q21 BRCA2BRCA2 13q12-13q12-
1313 HNPCCHNPCC MSH2MSH2 2p15-162p15-16 MLH1MLH1 3p213p21 MSH6MSH6 2p15-162p15-16 PMS1PMS1 2q312q31 PMS2PMS2 7p227p22 Melanomi familiariMelanomi familiari p16p16 9p219p21
Predisposizione geneticaPredisposizione genetica Carcinoma della mammellaCarcinoma della mammella
SindromeSindrome GeniGeni %% Mammella/OvaioMammella/Ovaio BRCA1BRCA1 4545 BRCA2BRCA2 4040 ?? ...... Li-FraumeniLi-Fraumeni P53P53 ...... CowdenCowden PTENPTEN ...... Muir-TorreMuir-Torre MSH2, MLH1MSH2, MLH1 ...... Atassia/TeleangectasiaAtassia/Teleangectasia ATMATM ......
In che proporzione i tumori della mammella e dell’ovaio sono ereditari?
Sporadico Raggruppamenti familiari EreditariSporadico Raggruppamenti familiari Ereditari
Carcinoma ovaricoCarcinoma ovaricoCarcinoma mammarioCarcinoma mammario
5–10%5–10% 5–10%5–10%
15–20% 15–20%
Predisposizione genetica Predisposizione genetica Carcinoma del colonCarcinoma del colon
SindromeSindrome CaratteristicheCaratteristiche Geni coinvoltiGeni coinvolti FAPFAP poliposi, macchie retinicheAPCpoliposi, macchie retinicheAPC GardnerGardner FAP, tumori desmoidi ed FAP, tumori desmoidi ed APCAPC osteomi mandibolariosteomi mandibolari TurcotTurcot FAP, tumori cerebraliFAP, tumori cerebrali APCAPC HNPCC IHNPCC I carcinomi del coloncarcinomi del colon MSH2, MLH1MSH2, MLH1 IIII ca. colon, endometrio, ca. colon, endometrio, MSH6, PMS1, MSH6, PMS1, ovaio, stomaco, urotelialeovaio, stomaco, uroteliale PMS2PMS2
• Familiarità
• Predisposizione genetica
• Modalità della trasmissione (autosomica Modalità della trasmissione (autosomica dominante)dominante)
• Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza)
• Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività)
• Sensibilità diagnostica
Spunti di considerazioneSpunti di considerazione
Identificazione di soggetti predisposti nelle Identificazione di soggetti predisposti nelle famiglie a rischiofamiglie a rischio
• Probabilità di avere Probabilità di avere ereditato la ereditato la predisposizione predisposizione geneticagenetica
50%50%
• Probabilità di non Probabilità di non avere ereditato la avere ereditato la predisposizione predisposizione geneticagenetica
50%50%
*
* ** * *
*
*
*62
72
77
77
60
48
52
34
79
54 51 48 4543
57
BRCA1+
BRCA1 -
RM/02/026 BRCA1+ EX 11 1581insA(stop489)
BRCA1+ EX 11 1581insA(stop489)
• Familiarità
• Predisposizione genetica
• Modalità della trasmissione (autosomica dominante)
• Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza)Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza)
• Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività)
• Sensibilità diagnostica
Spunti di considerazioneSpunti di considerazione
Rischio cumulativo di sviluppare il Rischio cumulativo di sviluppare il carcinoma della mammella carcinoma della mammella
• Popolazione femminile (USA)Popolazione femminile (USA) 12%12%
• Donne con predisposizione genetica BRCA1/2 Donne con predisposizione genetica BRCA1/2
Carcinoma della mammellaCarcinoma della mammella 56-80%56-80%
Carcinoma dell’ovaioCarcinoma dell’ovaio 13-60%13-60%
BRCA1/2 Breast Cancer RiskBRCA1/2 Breast Cancer Risk
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
30 40 50 60 70
BRCA1
BRCA2
AgeAge
Cum
ula
tive R
isk
Cum
ula
tive R
isk
Eeles and Powles, JCO Vol 18, 2000: pp93s-99sEeles and Powles, JCO Vol 18, 2000: pp93s-99s
Penetranza elevata, variabile ed incerta Penetranza elevata, variabile ed incerta della predisposizione geneticadella predisposizione genetica
• Probabilità di Probabilità di sviluppare un sviluppare un tumoretumore
56-80%56-80%
• Probabilità di non Probabilità di non sviluppare un sviluppare un tumoretumore
20-44%20-44%
• Familiarità
• Predisposizione genetica
• Modalità della trasmissione (autosomica dominante)
• Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza)
• Variabilità dell’espressione della Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività)predisposizione genetica (espressività)
• Sensibilità diagnostica
Spunti di considerazioneSpunti di considerazione
BRCA1/2 Ovarian Cancer RiskBRCA1/2 Ovarian Cancer Risk
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
30 40 50 60 70
BRCA1
BRCA2
AgeAge
Cum
ula
tive R
isk
Cum
ula
tive R
isk
Eeles and Powles, JCO Vol 18, 2000: pp93s-99sEeles and Powles, JCO Vol 18, 2000: pp93s-99s
Carriers BRCA1/BRCA2Carriers BRCA1/BRCA2 Rischio relativo di neoplasieRischio relativo di neoplasie
Cancer BRCA1+ BRCA2+
Colon 4.11 -Prostate 3.33 3.64Pancreas - 2.95Melanoma - 2.43Stomach - 2.06Pharynx - 1.87Gall bladder - 4.14Others 4.21 3.08
Ford, Lancet’94Ford, Lancet’94BCLC, JNCI’99BCLC, JNCI’99
• Familiarità
• Predisposizione genetica
• Modalità della trasmissione (autosomica dominante)
• Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza)
• Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività)
• Sensibilità diagnosticaSensibilità diagnostica
Spunti di considerazioneSpunti di considerazione
Predisposizione geneticaPredisposizione geneticaSensibilità diagnostica delle analisi geneticheSensibilità diagnostica delle analisi genetiche
• Probabilità di Probabilità di individuare la individuare la predisposizione predisposizione geneticagenetica
70%70%
• Probabilità di non Probabilità di non individuare la individuare la predisposizione predisposizione geneticagenetica
30%30%
Carcinoma della mammellaCarcinoma della mammellaPredisposizione genetica BRCA1/2Predisposizione genetica BRCA1/2
• HereditaryHereditary BCs BCs 5-10% 5-10%
• BRCA1/2+ BCsBRCA1/2+ BCs 3-5%3-5%
• BRCA1/2+ in high-risk familiesBRCA1/2+ in high-risk families– Linkage+Linkage+ 90%90%– >>4 BCs4 BCs 55%55%– Sensitivity of mutation detectionSensitivity of mutation detection 68%68%– Undetected inactivationUndetected inactivation 32% 32%
HNPCC/AMS+HNPCC/AMS+Sensibilità diagnostica-Mutazioni puntiformi
MLH1 25% MSH2 25% MSH6 5%
-Riarrangiamenti genomici MSH2 10% MLH1 <4%
70%
GeneGene BRCA1 BRCA1Caratteristiche strutturaliCaratteristiche strutturali
• Locus cromosomicoLocus cromosomico 17q12-2117q12-21
• DNA genomicoDNA genomico 81 kb81 kbcDNAcDNA 5711 nt.5711 nt.
EsoniEsoni 2323
Grande esone (11)Grande esone (11) 34273427
““AluAlu repeats” repeats” 41.5%41.5%
• mRNAmRNA 7.8 kb.7.8 kb.
• ProteinProtein aa 1863 aa. (220 KD.)1863 aa. (220 KD.)
Obiettivi didattici Obiettivi didattici
• Familiarità e predisposizione geneticaFamiliarità e predisposizione genetica
• Gestione clinica delle famiglie a rischioGestione clinica delle famiglie a rischio
Familiarità e predisposizione geneticaFamiliarità e predisposizione geneticaFasi della gestione clinicaFasi della gestione clinica
• Selezione delle famiglie a rischioSelezione delle famiglie a rischio
• Counselling genetico Counselling genetico
• Analisi geneticaAnalisi genetica
• Segregazione della predisposizioneSegregazione della predisposizione
• Sorveglianza diagnosticaSorveglianza diagnostica
• Strategie terapeutiche preventiveStrategie terapeutiche preventive
Selezione delle famiglie a rischioSelezione delle famiglie a rischioCriteri generaliCriteri generali
• Precoce età di insorgenzaPrecoce età di insorgenza
• Neoplasie multipleNeoplasie multiple
• FamiliaritàFamiliarità genericagenerica
specificaspecifica
tumori associati in una stessa tumori associati in una stessa sindromesindrome
• MulticentricitàMulticentricità multifocalitàmultifocalità
bilateralitàbilateralità
Criteri di selezione delle famiglie a rischioCriteri di selezione delle famiglie a rischio
Probando Tipologia
Carcinoma della mammella e dell’ovaio familiare
stessa paziente
Carcinoma della mammella familiare >3 casi
2 casi (1<50 anni)
Carcinoma della mammella a precoce età <35 anni
Carcinoma della mammella maschile
Carcinoma dell’ovaio familiare
Predisposizione genetica alle neoplasiePredisposizione genetica alle neoplasieFasi della gestione clinicaFasi della gestione clinica
• Selezione delle famiglie a rischioSelezione delle famiglie a rischio
• Counselling geneticoCounselling genetico
• Analisi geneticaAnalisi genetica
• Segregazione della predisposizioneSegregazione della predisposizione
• Sorveglianza diagnosticaSorveglianza diagnostica
• Strategie terapeutiche preventiveStrategie terapeutiche preventive
Counselling pre-testCounselling pre-test• AnamnesiAnamnesi
• Albero genealogicoAlbero genealogico
• Informazione predisposizione geneticaInformazione predisposizione genetica
• Valutazione psicologicaValutazione psicologica
• Stima rischio a prioriStima rischio a priori
• Comunicazione del rischioComunicazione del rischio
• Proposta analisi geneticaProposta analisi genetica
• Consenso informato scrittoConsenso informato scritto
• Proposta di strategie preventiveProposta di strategie preventive
• Referto pre-testReferto pre-test
Counselling post-testCounselling post-test
• Rivalutazione psicologica e del consensoRivalutazione psicologica e del consenso
• Comunicazione esito analisi geneticaComunicazione esito analisi genetica
• Rivalutazione del rischioRivalutazione del rischio
• Rivalutazione opzioni preventiveRivalutazione opzioni preventive
• Referto post-testReferto post-test
Predisposizione genetica alle neoplasiePredisposizione genetica alle neoplasieFasi della gestione clinicaFasi della gestione clinica
• Selezione delle famiglie a rischioSelezione delle famiglie a rischio
• Counselling genetico Counselling genetico
• Analisi geneticaAnalisi genetica
• Segregazione della predisposizioneSegregazione della predisposizione
• Sorveglianza diagnosticaSorveglianza diagnostica
• Strategie terapeutiche preventiveStrategie terapeutiche preventive
Mutazioni BRCA1/BRCA2 Mutazioni BRCA1/BRCA2 Relazione tra familiarità e caratteristiche clinicheRelazione tra familiarità e caratteristiche cliniche
FC Total EO-BC Male BC
pretest N. BRCA +% N. BRCA +
% N. BRCA +% BRCA1 BRCA2
M>4 18 6 33 2 0 0 1 1 100 0 6
M3 28 6 21 6 3 50 2 1 50 1 5
M2 23 3 13 8 2 25 3 0 0 2 1
M1 9 0 0 7 0 0 2 0 0 0 0
M/O 16 9 56 - - - - - - 9 0
O>2 1 1 100 - - - - - - 1 0
Totale 95 25 26 23 5 22 8 2 25 13 12
% 14 13
Oncologia Medica, L’Aquila’05Oncologia Medica, L’Aquila’05
Mutazioni BRCA1/BRCA2 Mutazioni BRCA1/BRCA2 Sostituzione Sostituzione Tipologianucleotidica aminoacidica mutazione Famiglie BIC
BRCA1 236delTG stop39 M 1 1 volta300T>G C61G M 1 >150 volte1499insA stop479 F 1 2 volte1581insA stop 489 F 1 2 volteC2722G S868x N 1 10 volte
3135del4(CATT) stop1022 F 1 2 volte3875del4(GTCT) stop1262 F 1 97 volte
4086C>T 1323X N 1 4 volte3975del4(AGTG) stop1305 F 1 1volta
4236G/T stop1373 N 1 6volteC37786T 1395x N 1 26 volte5083del19 stop1870 F 2 19 volte
5154del5(CTAAT) stop1680 F 1 5 volte5268delT stop1719 F 1 Nuova5382insC stop1829 F 2 > 50 volte
BRCA2 472insA stop95 F 1 Nuova325G>T stopE33 F 1 Nuova
IVS6+1G>C 1 Nuova928delT stop240 F 1 3 volte
1466delT stop429 F 2 6 volteA3058T stop944 N 1 5 volte
6819delTG stop2001 F 1 15 volte3036del4(ACAA) stop958 F 1 40 volte
2816insA stop880 F 1 8volte6696delTG stop2174 F 1 17 volte8729delC stop2862 F 1 1volta
12
18
11
17
11
35
6
1111
12
20
11
11
11
20
1111
3
91011
16
11
esone
11
3
Predisposizione genetica alle neoplasiePredisposizione genetica alle neoplasieFasi della gestione clinicaFasi della gestione clinica
• Selezione delle famiglie a rischioSelezione delle famiglie a rischio
• Counselling genetico Counselling genetico
• Analisi geneticaAnalisi genetica
• Segregazione della predisposizioneSegregazione della predisposizione
• Sorveglianza diagnosticaSorveglianza diagnostica
• Strategie terapeutiche preventiveStrategie terapeutiche preventive
Incidenza carcinoma della mammella in donne a rischioIncidenza carcinoma della mammella in donne a rischioEfficacia della terapia medica preventivaEfficacia della terapia medica preventiva
SelectionCriteria
Surveillance(BC/100/y)
TMX(BC/100/y)
NSABP-P1 Gail 0.46 0.23 Fisher, JNCI’98
F+ 0.48 0.25
F+ >3BC 0.64 0.35
RMH Claus 0.48 0.46 Powles, Lancet’98
FCCRotterdam
BRCA+ 3.3 ? Brekelmans, JCO’01
Carriers BRCA1/2Carriers BRCA1/2 Strategie preventive e riduzione del rischioStrategie preventive e riduzione del rischio
• Sorveglianza diagnosticaSorveglianza diagnostica
• Chirurgia preventivaChirurgia preventiva Mastectomia bilaterale preventivaMastectomia bilaterale preventiva 90%90% Hartmann, Hartmann,
NEJM’99NEJM’99
Ovariectomia preventivaOvariectomia preventiva 53%53% Rebbeck, JNCI’99Rebbeck, JNCI’99
• ChemioprevenzioneChemioprevenzione ......
Università di L’AquilaUniversità di L’AquilaOncologia MedicaOncologia Medica
Paolo MarchettiPaolo Marchetti
Corrado FicorellaCorrado Ficorella
Enrico RicevutoEnrico Ricevuto
Christiana Di RoccoChristiana Di Rocco
Federica Casilli Federica Casilli
Giovanni CianciGiovanni Cianci
Franco CalistaFranco Calista
Federica De GalitiisFederica De Galitiis
Alessandra TessitoreAlessandra Tessitore
Tina SidoniTina Sidoni
Maria ManciniMaria Mancini
Università di ChietiUniversità di ChietiPatologia GeneralePatologia Generale
Renato Mariani CostantiniRenato Mariani Costantini
Oncologia MedicaOncologia Medica
Stefano IacobelliStefano Iacobelli
Patologia ClinicaPatologia Clinica
Stefano MartinottiStefano Martinotti
Università di Rouen, FranciaUniversità di Rouen, FranciaMario TosiMario Tosi
Università di Roma “La Sapienza”Università di Roma “La Sapienza”
Dipartimento Medicina Sperimentale e Patologia,Dipartimento Medicina Sperimentale e Patologia,
Alberto GulinoAlberto Gulino
Giuseppe GianniniGiuseppe Giannini
UCSC, CampobassoUCSC, Campobasso
Giovanni ScambiaGiovanni Scambia
Ida ParisIda Paris
Oncologia, S. Carlo di Nancy, RomaOncologia, S. Carlo di Nancy, Roma
Graziana RonzinoGraziana Ronzino
Oncologia, IDI, RomaOncologia, IDI, Roma
Roberto MoreseRoberto Morese
Ministero Esteri, Prevenzione Ministero Esteri, Prevenzione Oncologica, RomaOncologica, Roma
Nicoletta MazzeiNicoletta Mazzei
Oncologia, LatinaOncologia, Latina
AngeliniAngelini
Oncologia, SoraOncologia, Sora
Giovanni CianciGiovanni Cianci
Oncologia, ModenaOncologia, Modena
Laura CortesiLaura Cortesi
Dipartimento Medicina SperimentaleDipartimento Medicina Sperimentale
e Patologia, Università di Roma “La Sapienza”e Patologia, Università di Roma “La Sapienza”
Cecilia MidullaCecilia Midulla
Carlo CapalboCarlo Capalbo
Oncologia, Policlinico Umberto I, Università di Oncologia, Policlinico Umberto I, Università di Roma “La Sapienza”Roma “La Sapienza”
MarcheiMarchei
Enrico CortesiEnrico Cortesi
Marisa Di SeriMarisa Di Seri
Silverio TomaoSilverio Tomao
Rosina LanzaRosina Lanza
Silvia MeziSilvia Mezi