FarmacocineticaAffinché un farmaco possa raggiungere il sito d’azione ad
una concentrazione sufficiente per esercitare il proprio effetto terapeutico specifico deve generalmente essere:
• assorbito dal sito di somministrazione • distribuito nell’organismo• metabolizzato• eliminato
Lo studio di questi quattro processi viene definito come FARMACOCINETICA del farmaco
Vie di somministrazioneOrale/rettale Intravenosa Percutanea Intramuscolare Intratecale Inalazione
Feci Urina Annessi pelle Latte Sudore Aria espirataVie di eliminazione
Sangue-Plasma
Seno, ghiandole sudorifere
CFS
Cervello
Polmone
MuscoloStomaco Intestino
Pelle Derma
Fegato
Rene
Metaboliti
Placenta
Feto
Fluidi corporei e meccanismi di trasporto
• Per raggiungere il proprio bersaglio d’azione un farmaco deve superare varie barriere biologiche sia interne che esterne e potersi muovere nei liquidi biologici che costituiscono l’organnismo (acqua corporea intracellulare ed extracellulare)
• La distribuzione del farmaco è pertanto influenzata da:– Le sue caratteristiche chimico-fisiche (dimensioni, presenza di cariche,
pKa, lipofilicità/idrofilicità)– Il flusso ematico nei vari organi e tessuti– Presenza nei vari organi e tessuti di specifica affinità o di specifici
meccanismi di trasporto,
• Il movimento avviene principalmente sotto forma di soluto e pertanto in genere attraverso il sistema circolatorio sistemico
Liquidi corporei (50-70% del peso corporeo)
• Fluidi extramurali(quelli più o meno in contatto con l’ambiente
esterno):– Contenuto dell’apparato urinario– Contenuto dell’apparato gastrointestinale ?
• Fluidi Intramurali:– Fluidi intracellulari (30-40% del peso corporeo):
Contenuto dei fluidi di tutte le cellule
– Fluidi extracellulari (4,5%): Plasma e Linfa
– Liquidi interstiziali (16%) – Liquidi transcellulari (2,5%) Liquido cerebrospinale,
intraoculare, peritoneale, pleurico, sinoviale e– Secrezioni tubo digerente?
TRASPORTI PASSIVI: Diffusione semplice (forza trainante = gradiente concentrazione)
Filtrazione (forza trainante = pressione idrostatica, forza osmotica,carica dei poli)
Diffusione facilitata (con carrier, forza trainante = gradiente concentrazione)
TRASPORTI ATTIVI:•Trasporto con Carrier e con consumo energetico•Pinocitosi o Fagocitosi
•Molecole piccole e neutre o le lipofile con un discreto coefficiente di ripartizione LIPIDI/ACQUA (in genere calcolato come coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua) passano facilmente attraverso le membrane biologiche per diffusione passiva.•Le molecole con gruppi polari o ionizzati sono invece idrofile, hanno coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua basso e passano con più difficoltà le membrane.
Il coefficiente di ripartizione dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche della sostanza
• Conferiscono idrofilia quindi valore di coefficiente di ripartizione ottanolo/ acqua basso quei gruppi che sono capaci di dare legami idrogeno con l’acqua come i gruppi:
• Carbossilici• Alcolici• Aminici• Aldeidici• Chetonici• Gruppi elettricamente carichi
• Molecole con coefficiente di ripartizione molto basso vengono escluse dalla fase lipidica e quindi la loro capacità di penetrare nelle membrane cellulari e attraversarle è trascurabile
• Molecole con coefficiente di ripartizione alto sono in grado di attraversare liberamente le barriere cellulari
• I farmaci con coefficiente di ripartizione molto elevato non diffondono facilmente attraverso le membrane perché tendono ad accumularsi nello spessore della matrice lipidica
• Molti farmaci sono acidi o basi deboli, molecole organiche cioè che contengono residui acidi o basici, ovvero gruppi che a seconda del pH della soluzione in cui si trovano possono essere elettricamente neutri oppure carichi (indissociati o ionizzati)
• Per questi farmaci il coefficiente di ripartizione èdipendente dal pH dell’ambiente e dal pKa dei gruppi reattivi. L’equazione di Henderson Hasselbalch descrive il fenomeno.
Equazione di Henderson Hasselbalch
Per molecole acide deboli:−+ +↔ AHHA
e
−=−AHA
LogpHpKa
Per molecole basiche deboli:
++ +↔ HBBH
BBH
LogpHpKa
+
=−e
Fenomeno di intrappolamento ionico
•Fenomeno che influenza sia l’assorbimento che la distribuzione e l’eliminazione di un farmaco
•La quantità di farmaco intrappolato da una parte della membrana èdeterminata dalla costante di dissociazione acida del Farmaco (pKa)
•Il pKa del farmaco rappresenta il valore di pH a cui il 50% delfarmaco è in forma ionizzata
•Il pKa indica quindi il valore di pH sopra e sotto del quale puòavvenire il fenomeno di intrappolamento ionico per cui un farmaco con caratteristiche di acido debole sarà piùconcentrato nel compartimento acquoso a pH più elevato e viceversa
Diffusione semplice
V=C(Fo-Fi)C=AmP Am=superficie permeabile
P=coefficiente di permeabilità= D/�m
D= coefficiente di diffusione
�m=spessore membrana
V
(Fo-Fi)
Il trasporto con Carrier èdeterminato:
• Dalla densità del trasportatore
• Dal numero massimo di cicli di trasporto per molecola per secondo (turnover rate)
Trasporti con meccanismi saturabili
aff1
2m
o
m
max
K1
KK
K
K1
VV
==
−=
F
[F]+[Carrier] [F-Carrier] TrasportoK1K2
V
Fo