“Inibitori Selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): indicazioni d’uso, efficacia terapeutica e comportamenti suicidari in età evolutiva”
Farmacologia e meccanismo dFarmacologia e meccanismo d’’azione azione degli SSRIdegli SSRI
Prof. Nicoletta BrunelloProf. Nicoletta BrunelloDipartimento di Scienze BiomedicheDipartimento di Scienze Biomediche
UniversitUniversitàà degli Studi di Modena e Reggio Emiliadegli Studi di Modena e Reggio Emilia
Evoluzione dei farmaci antidepressiviEvoluzione dei farmaci antidepressivi
FenelzinaFenelzina
IsocarbossazideIsocarbossazide
TranilciprominaTranilcipromina
19501950
ImipraminaImipramina
ClomipraminaClomipramina
NortriptilinaNortriptilina
AmitriptilinaAmitriptilina
DesipraminaDesipramina
19601960 20..?20..?
MifepristoneMifepristone
19701970
MaprotilinaMaprotilina
AmoxapinaAmoxapina
MianserinaMianserina
TrazodoneTrazodone
19801980
FluoxetinaFluoxetina
SertralinaSertralina
ParoxetinaParoxetina
Fluvoxamina TianeptinaFluvoxamina
CitalopramCitalopram
BupropioneBupropione
Escitalopram AgomelatinaEscitalopram
DuloxetinaDuloxetina
2000200019901990
AgomelatinaNefazodoneNefazodone
MirtazapinaMirtazapina
VenlafaxinaVenlafaxina
Tianeptina
ReboxetinaReboxetina
MilnacipranMilnacipranMoclobemideMoclobemide
Effetto acuto degli antidepressiviEffetto acuto degli antidepressivi
G proteinaG proteina
EffettoreEffettore
RecettoreRecettore
Catabolismo NTCatabolismo NT
RecettoriRecettoripresinapticipresinaptici
MAOI, RIMA MAOI, RIMA
αα22 antagonisti antagonisti
Aumento dellaAumento dellaconcentrazione sinapticaconcentrazione sinapticadei neurotrasmettitoridei neurotrasmettitori
TCA, SSRIs,TCA, SSRIs,SNRIs, SNRIs, NRIsNRIs
ReuptakeReuptake
IpotesiIpotesi aminergicaaminergica delladella depressionedepressione
•• La La depressionedepressione sarebbesarebbe causatacausata dada unauna carenzacarenza didineurotrasmettitori neurotrasmettitori monoaminergicimonoaminergici–– serotoninaserotonina
–– noradrenalinanoradrenalina
–– dopaminadopamina
•• UnaUna deplezionedeplezione didi neurotrasmettitori neurotrasmettitori puòpuò indurreindurreunouno statostato depressivodepressivo..
•• LL’’inibizioneinibizione del del metabolismometabolismo o o ilil bloccoblocco delladellaricaptazionericaptazione didi 5HT e/o NE 5HT e/o NE e il conseguente e il conseguente aumento della loro concentrazione aumento della loro concentrazione sinapticasinapticamiglioranomigliorano i i sintomisintomi delladella depressionedepressione..
SintomiSintomi controllaticontrollati daidai sistemisistemi monoaminergicimonoaminergici
AnsiaAnsiaIrritabilitIrritabilitààAttenzioneAttenzione ImpulsivitImpulsivitàà
IdeazioneIdeazione suicidariasuicidaria
UmoreUmore, , EmotivitEmotivitààFunzioniFunzioniCognitiveCognitive SonnoSonno, , AppetitoAppetito
FunzioniFunzioni sessualisessualiAggressivitAggressivitàà
AttivitAttivitàà psicomotoriapsicomotoriaEuforiaEuforia
MotivazioneMotivazioneEnergiaEnergia
NoradrenalinaNoradrenalina
DopaminaDopamina
SerotoninaSerotonina
Antidepressivi tricicliciAntidepressivi triciclici
MM11
αα--11
H1H1
VertigineVertigineIpotensioneIpotensioneortostaticaortostatica
AumentoAumentoponderaleponderaleSonnolenzaSonnolenzaVertiginiVertigini
SecchezzaSecchezza delledelle faucifauci, , stipsistipsiritenzioneritenzione urinariaurinariavisionevisione offuscataoffuscata, , tachicardiatachicardia,,disturbidisturbi cognitivicognitivi
StabilizzazioneStabilizzazione delladellamembranamembranaDisturbiDisturbi del del ritmoritmocardiacocardiaco
EffettiEffetti complessicomplessi::tremoretremore, , riduzioneriduzione sogliasogliaconvulsivaconvulsiva, (, (mioclonomioclono, , epilessiaepilessia) ) viraggioviraggio maniacalemaniacale
EFFETTO EFFETTO ANTIDEPRESSIVOANTIDEPRESSIVO
NRINRISRISRI
TCA
InibitoriInibitori selettiviselettivi del reuptake del reuptake delladella serotoninaserotonina(SSRI)(SSRI)
SRISRISSRISSRI
• Ampio spettro di attivitattivitàà terapeuticaterapeutica(disturbi d’ansia, disturbi di personalità, disturbi psicotici, disturbi dell’alimentazione).
•• Efficacia paragonabileEfficacia paragonabile ai TCA nel trattamento della depressione maggiore e nella prevenzione della
ricorrenza della depressione.
•• Sicurezza.Sicurezza. Minore rischio di tossicità in overdose.
•• TollerabilitTollerabilitàà.. Minore incidenza di abbandono a causa degli effetti collaterali.
Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli SSRIProfilo farmacodinamico e farmacocinetico degli SSRI
sertralinasertralina SRISRI
DRIDRI
sigma
sigma
SRISRIfluoxetinafluoxetina
CYP2D6
CYP2D6CYP3A
4
CYP3A4
NRINRI
5HT5HT22
citalopramcitalopram SRISRI
H-1
fluvoxaminafluvoxamina SRISRI
sigma
sigma
CYP3A4
CYP3A4CYP1A2
CYP1A2
escitalopramescitalopram SRISRIparoxetinaparoxetina SRISRI
CYP2D6
CYP2D6
NOSNOS
NRINRI
MM--AChACh
Effetto del citalopram sul trasportatoredella serotonina
Senza inibitoriTerminazione presinaptica
Sito allostericoSerotonina
Spazio sinaptico
Sito primario
Trasportatoredella serotonina
S
Citalopram((S)-citalopram + (R)-citalopram)
(-)R
Escitalopram((S)-citalopram)
SS
TrasmissioneTrasmissione serotoninergicaserotoninergica
RecettoriRecettoripostsinaptici
5HT1A
5HT1A
Neurone 5HTNeurone 5HT
ReuptakeReuptake
5HT1D/1A5HT1D/1A
postsinapticiTCATCASSRISSRI
55--HTHT1A1A
55--HTHT1B 1B (solo nei roditori)(solo nei roditori)
55--HTHT1D1D
55--HTHT2A2A
55--HTHT2C2C
55--HTHT33
55--HTHT44
55--HTHT6
5HT5HT
6
SinapsiSinapsi5HT1D5HT1D
5HT1A5HT1AAutorecettoriAutorecettori
PossibiliPossibili effettieffetti cliniciclinici delldell’’interazioneinterazione con i con i recettorirecettori serotoninergiciserotoninergici
Depressione (corteccia prefrontale)Depressione (corteccia prefrontale)Disturbo da attacchi di panico (corteccia limbica)Disturbo da attacchi di panico (corteccia limbica)Disturbo Disturbo ossessivoossessivo--compulsivocompulsivo (gangli della base)(gangli della base)Bulimia (ipotalamo)Bulimia (ipotalamo)
Agitazione, irritabilitAgitazione, irritabilitàà, ansia (corteccia limbica), ansia (corteccia limbica)Acatisia, tremore (gangli della base)Acatisia, tremore (gangli della base)Insonnia (centri del sonno nel tronco dellInsonnia (centri del sonno nel tronco dell’’encefalo)encefalo)Disturbi della sfera sessuale (midollo spinale)Disturbi della sfera sessuale (midollo spinale)
Diminuzione dellDiminuzione dell’’appetito ed ansietappetito ed ansietàà
Nausea, vomito (ipotalamo, tronco encefalico)Nausea, vomito (ipotalamo, tronco encefalico)
Crampi addominali, diarrea (tratto gastrointestinale)Crampi addominali, diarrea (tratto gastrointestinale)
5HT5HT1A1A
5HT5HT2A2A
5HT5HT2C2C
5HT5HT33
5HT5HT33 e 5HTe 5HT44
Effetto clinico e regione interessataEffetto clinico e regione interessataRecettoreRecettore
Sottotipi recettoriali della 5HT,Sottotipi recettoriali della 5HT,aree di azione ed effetti collateraliaree di azione ed effetti collaterali
5HT
2C22CCdal rafe al limbicodal rafe al limbico
ansia, agitazione, attacchi ansia, agitazione, attacchi di panicodi panico
5HT5HT 2A22AAgangli della basegangli della base
acatisiaacatisia, lievi EPS, lievi EPS
333ipotalamoipotalamo
nauseanausea
444tratto tratto
gastrointestinalegastrointestinale
aumento dellaaumento dellamotilitmotilitàà
Effetti collaterali degli SSRIEffetti collaterali degli SSRI
Attivazione
Ipomotilità GE Ipermotilità GE
Aumento peso Perdita peso
Vasodilatazione
Sedazione
Vasocostrizione
SSRI: Effetti gastrointestinaliSSRI: Effetti gastrointestinali
0 1 2 3 4 5 6 7
fluoxetina
paroxetina
sertralina
sertralinaparoxetinafluoxetina
costipazione
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
fluoxetina
paroxetina
sertralina
sertralinaparoxetinafluoxetina
diarrea
gestione :Eventuale e temporanea associazione con
benzamidi sostituite
10-20 % dei casitransitori
farmaco e classe correlati
nauseavomito
iporessia
Fattori che influenzano la risposta Fattori che influenzano la risposta individuale al trattamentoindividuale al trattamento
Risposta al Risposta al trattamentotrattamento
Compliance
Caratteristichegenetiche
Comorbilitàpsichiatrica
Interazioni con altri farmaci
Comorbilitàmedica
Gravità dellamalattia
Fattori che influenzano la risposta Fattori che influenzano la risposta individuale al trattamentoindividuale al trattamento
Risposta al Risposta al trattamentotrattamento
Compliance
Caratteristichegenetiche
Comorbilitàpsichiatrica
Interazioni con altri farmaci
Comorbilitàmedica
Gravità dellamalattia
Interazioni farmacologiche
•• Farmacodinamiche:Farmacodinamiche:
Aumento o riduzione degli effetti farmacologici Aumento o riduzione degli effetti farmacologici per meccanismi di sinergismo o antagonismo a per meccanismi di sinergismo o antagonismo a livello recettoriale.livello recettoriale.
•• Farmacocinetiche:Farmacocinetiche:
Aumento o diminuzione dei livelli plasmatici per Aumento o diminuzione dei livelli plasmatici per alterazioni dei processi cinetici:alterazioni dei processi cinetici:> assorbimento, legame proteico, inibizione> assorbimento, legame proteico, inibizioneo induzione metabolica (Po induzione metabolica (P--450).450).
Interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche degli SSRI
• Gli SSRI rappresentano una “classe“ eterogenea di antidepressivi con profonde differenze nel profilo farmacodinamico e farmacocinetico tra i singoli farmaci.
• Presentano un minor potenziale di interazioni farmacodinamiche rispetto ai triciclici ed un minor rischio di effetti additivi con alcool, sedativi o farmaci antiistaminici ed anticolinergici.
• Sono metabolizzati da CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 e CYP2C19.• Inibitori o induttori di tale enzimi
• Gli SSRI possono invece modificare le concentrazioni plasmatichedi altri farmaci attraverso l’inibizione degli isoenzimi del CYP450
Interazioni non clinicamente significative per l’ampio indice terapeutico degli SSRI
Interazioni clinicamente significative
Interazioni farmacodinamiche degli SSRIInterazioni farmacodinamiche degli SSRI
SSRISSRI
IMAOIMAO
Triciclici>5HTTriciclici>5HT
LitioLitio
CarbamazepinaCarbamazepina
MeperidinaMeperidina
TriptofanoTriptofano
TrazodoneTrazodoneSindrome Sindrome serotoninergicaserotoninergica
++
Vomito, diarrea, mioclonie ,ipereflessia, tremore, Vomito, diarrea, mioclonie ,ipereflessia, tremore, ipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazioneipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazione
Interazioni farmacodinamiche degli SSRI
SSRI FANS Antiaggreganti
Riduzione 5HT alivello piastrinico
Inibizioneciclossigenasi
Alterazioni dell’aggregazione piastrinica
àà di maggior di maggior incidenza di sanguinamenti
PossibilitPossibilitincidenza di sanguinamenti
Fattori che influenzano le interazioni Fattori che influenzano le interazioni a livello del CYP 450a livello del CYP 450
Costante diCostante diinibizione/inibizione/induzioneinduzione
InterazioniInterazioniCYP 450CYP 450
Costante diCostante diinibizione/inibizione/induzioneinduzione
Indice terapeuticoIndice terapeuticosubstratosubstrato
Tipo di enzimaTipo di enzima
PolimorfismoPolimorfismogeneticogenetico
DoseDosefarmacofarmaco
ConcentrazioneConcentrazioneplasmaticaplasmaticafarmacofarmaco
SSRI: Profilo farmacodinamico ed interazione con il CYP450
CYP2C9
CYP2C19
CYP2
C9
5HT2
CYP2
D6
CYP2D6
CYP2D6
citalopram
H1
NRI
mACh
paroxetine
NR
I
Sertraline SRIDARISRI
CYP3A4CYP2D6
fluoxetineNRI SRI
SRI
CYP2C19
CYP3A4CYP1A2
fluvoxamine SRI
+ + +
+ + +
+ +
+ + +
+ + + + +
+
CYP2D6
escitalopram SRI
0/+
+
+ + + +
+ +
Grado di inibizione degli SSRI Grado di inibizione degli SSRI sulle isoforme del CYPsulle isoforme del CYP--450450
EscitalopramEscitalopram
CitalopramCitalopram
-- -- -- --/+/+ --
FluoxetinaFluoxetina
FluvoxaminaFluvoxamina
ParoxetinaParoxetina
SertralinaSertralina
--
--
++++++
--
--
--
--
--
++
-- ++
--
++++++
++++
-- ++
++++++
++
++++++
++ --
--
++++
++++
--
SSRISSRI 1A/21A/2 2C9/102C9/10 2C192C19 2D62D6 3A43A4
Von Von MoltkeMoltke etet al., 2001; Brunello, 2003al., 2001; Brunello, 2003
Interazioni farmacocinetiche rilevanti Interazioni farmacocinetiche rilevanti degli SSRI con farmaci degli SSRI con farmaci internisticiinternistici
FluvoxaminaFluvoxaminaFluoxetinaFluoxetinaParoxetinaParoxetinaCitalopramCitalopramSertralinaSertralina
FluvoxaminaFluvoxaminaFluoxetinaFluoxetinaParoxetinaParoxetina
FluoxetinaFluoxetinaParoxetinaParoxetina
FarmacoFarmaco SubstratoSubstrato ↑↑ ConcConc. plasmatiche. plasmatiche
WarfarinaWarfarina
notevolenotevolenotevolenotevolemoderatomoderato
lievelievelievelieve
PropranololoPropranololoMetoprololoMetoprololo//PropranololoPropranololo
MetoprololoMetoprololo
notevolenotevolenotevole*notevole*notevolenotevole
Antiaritmici Antiaritmici IcIc notevole**notevole**
* case report ** dati in vitro* case report ** dati in vitro ShadShad & & PreskornPreskorn, 2000; Spina, 2003, 2000; Spina, 2003
Interazioni farmacocinetiche rilevanti Interazioni farmacocinetiche rilevanti degli SSRI con farmaci degli SSRI con farmaci internisticiinternistici
FarmacoFarmaco SubstratoSubstrato ↑↑ ConcConc. plasmatiche. plasmatiche
FluvoxaminaFluvoxaminaFluoxetinaFluoxetina
FluvoxaminaFluvoxamina
TerfenadinaTerfenadinaAstemizoloAstemizoloCisaprideCisapride
notevolenotevolenotevolenotevolenotevolenotevole
FluoxetinaFluoxetina CalcioCalcio--antagonistiantagonisti notevole*notevole*
* case report* case reportSpina, 2003Spina, 2003
TeofillinaTeofillina notevolenotevole
Fattori che influenzano le interazioni Fattori che influenzano le interazioni a livello del CYP 450a livello del CYP 450
PolimorfismoPolimorfismogeneticogenetico
InterazioniInterazioniCYP 450CYP 450
PolimorfismoPolimorfismogeneticogenetico
Indice terapeuticoIndice terapeuticosubstratosubstrato
Tipo di enzimaTipo di enzima
DoseDosefarmacofarmaco
ConcentrazioneConcentrazioneplasmaticaplasmaticafarmacofarmaco
Costante diCostante diinibizione/inibizione/induzioneinduzione
Potenziali conseguenze di polimorfismiPotenziali conseguenze di polimorfisminegli enzimi del metabolismonegli enzimi del metabolismo
•• Effetto farmacologico aumentato/diminuito Effetto farmacologico aumentato/diminuito ((metabolizzatoremetabolizzatore lento/veloce)lento/veloce)
•• Reazioni avverseReazioni avverse
•• TossicitTossicitàà
•• Incremento della dose effettivaIncremento della dose effettiva
•• Metabolismo attraverso vie alternativeMetabolismo attraverso vie alternative
•• Interazioni con altri farmaciInterazioni con altri farmaci
Polimorfismo geneticoPolimorfismo genetico
PoorPoor
metabolizers
2C192C19
metabolizers
ExtensiveExtensive
metabolizersmetabolizers
2D62D6
PoorPoor
metabolizersmetabolizers
ExtensiveExtensive
metabolizersmetabolizers
33--5% razza caucasica5% razza caucasica00--2% razza nera e asiatica2% razza nera e asiatica
33--5% razza caucasica e nera5% razza caucasica e nera1818--23% razza asiatica23% razza asiatica
Concentrazioni medie plasmatiche di nortriptilina dopo somministrazione di una dose orale in pazienti con 0, 1,
2, 3, o 13 copie funzionali del gene CYP2D6
CYP2D6CYP2D6--mediated quantitative mediated quantitative influencesinfluences on on pharmacokinetics of pharmacokinetics of antidepressantantidepressant drugsdrugs
J J KirchheinerKirchheiner etet al, Molecular Psychiatry (2004), 1al, Molecular Psychiatry (2004), 1––3232
GeniGeni candidaticandidati per i per i disturbidisturbi delldell’’umoreumore
•• TriptofanoTriptofano idrossilasiidrossilasi
•• TirosinaTirosina idrossilasiidrossilasi
•• CatecolCatecol oo -- metiltransferasimetiltransferasi
•• MonoaminoMonoamino ossidasiossidasi
•• TrasportatoreTrasportatore delladella NoradrenalinaNoradrenalina
•• TrasportatoreTrasportatore delladella SerotoninaSerotonina
•• RecettoriRecettori SerotoninergiciSerotoninergici
•• RecettoriRecettori e e TrasportatoreTrasportatore delladella DopaminaDopamina
Polimorfismo genetico del trasportatore Polimorfismo genetico del trasportatore della serotonina (5della serotonina (5--HTT): VNTR* e LPR*HTT): VNTR* e LPR*
Gene SLC6A4Gene SLC6A4localizzato sul localizzato sul cromosoma 17q11.1cromosoma 17q11.1--17q12, costituito da 14 17q12, costituito da 14 esoni della lunghezza di esoni della lunghezza di circa 35 circa 35 kbkb 55--HTTHTT
* * VariableVariable numbernumber tandem tandem repeatrepeat::associato ad ipotetiche alterazioni nellaassociato ad ipotetiche alterazioni nellatrascrizione del genetrascrizione del gene
* * 5HTTransporter5HTTransporter--linked linked polimorphicpolimorphic regionregion::ll allele associato ad una aumentataallele associato ad una aumentatatrascrizione genica e ad una pitrascrizione genica e ad una piùù elevataelevataattivitattivitàà del trasportatoredel trasportatore
Cambiamenti sintomatologiciCambiamenti sintomatologicidurante trattamento con fluvoxaminadurante trattamento con fluvoxamina
00
55
1010
1515
2020
2525
3030
3535
4040
11 22 33 44 55 66 77
Settimane di trattamentoSettimane di trattamento
Pu
nte
ggio
med
io H
DR
SP
un
tegg
io m
edio
HD
RS
S SS SL SL SL LL L
Da Da LererLerer B., B., PharmacogeneticPharmacogenetic of of PsychotropicPsychotropic drugsdrugs, Cambridge University Press, Cambridge University Press
……....““Individuals with one or two copies of the Individuals with one or two copies of the short alleleshort allele of the 5of the 5--HTTHTT promoterpromoter
polymorphism exhibited more depressive symptoms, diagnosablepolymorphism exhibited more depressive symptoms, diagnosable depression,depression, and and suicidalitysuicidality
in relation to stressful life events than individualsin relation to stressful life events than individuals homozygoushomozygous for the for the long allelelong allele..”……”……
35
30
25
20
15
10
5
0
35
30
25
20
15
10
5
00 1 2 3 4+ 0 1 2 3 4+
n = (184) (138) (104) (64) (91) n = (79) (73) (57) (26) (29)
“s” genotype(n = 581)
“l” genotype(n = 264)
Groups of individuals having different numbers of life events
Maj
or d
epre
ssio
nep
isod
es (%
)
INTERAZIONE SIGNIFICATIVA FRA NUMERO DI EVENTI
STRESSANTI E GENOTIPO SS/SL (P = 0,05)
Alterazioni Alterazioni cellularicellulari
GeneticaGenetica
DepressioneDepressione
StressStress
ComorbilitComorbilitààsomaticasomatica
Siti di azione degli antidepressiviSiti di azione degli antidepressiviTriptofanoTriptofano
55--HTHT
55--HTHT55--HTHT
SSRISSRISNRISNRITCATCA
IIMAOMAORIMARIMA MAOMAO
PKCPKCPKAPKA
ATPATP PIP2PIP2
cAMPcAMP DAGDAG
IMAOIMAO
++ ++ CaCa2+2+
55--HTHT22
GG PLCPLC55--HTHT44GsGs
ACAC
IP2IP2IP3IP3
IPIP II
55--HTHT
NASSANASSA
TirosinaTirosina
NANA
NANANANA
SNRISNRITCATCANRINRI
IIMAOMAO MAOMAO
PKCPKCPKAPKA
ATPATP PIP2PIP2
cAMPcAMP DAGDAG
IMAOIMAO
++ ++ CaCa2+2+
αα11
GG PLCPLCßßGsGs
ACAC
IP2IP2IP3IP3
IPIP II
NANA
NANA TCATCA
αα22
NASSANASSA
PPCREBCREBPPCREBCREB
BDNFBDNF PPCREBCREBPPCREBCREB
BDNFBDNF
EvoluzioneEvoluzione delledelle ipotesiipotesi susu fisiopatologiafisiopatologia e e farmacoterapiafarmacoterapia deidei disturbidisturbi delldell’’umoreumore
IpotesiIpotesi monoaminergicamonoaminergica::
La La depressionedepressione èè causatacausata dada unauna carenzacarenzadidi neurotrasmettitorineurotrasmettitori monoaminergicimonoaminergici
IpotesiIpotesi deidei recettorirecettori monoaminergicimonoaminergici::
GliGli antidepressiviantidepressivi agisconoagiscono cronicamentecronicamente modificandomodificando lalasensitizzazionesensitizzazione deidei recettorirecettori per per neurotrasmettitorineurotrasmettitori monoaminergicimonoaminergici
IpotesiIpotesi deidei sistemisistemi didi trasduzionetrasduzione postpost--recettorialirecettoriali::
GliGli antidepressiviantidepressivi agisconoagiscono cronicamentecronicamente inducendoinducendomodificazionimodificazioni adattativeadattative nellenelle cascatecascate didi trasduzionetrasduzionedei dei segnalsegnalii postpost--recettorialirecettoriali e e nellnell’’espressioneespressione genicagenica
IpotesiIpotesi didi neuroplasticitneuroplasticitàà::
GliGli antidepressiviantidepressivi agisconoagiscono cronicamentecronicamente modificandomodificando la la neuroplasticitneuroplasticitàà probabilmprobabilmente alterata da ente alterata da unauna situazionesituazione didistress stress cronicocronico e e da da unauna vulnerabilitvulnerabilitàà geneticagenetica