ORDINE DEI FARMACISTI DELLA PROVINCIA DI LIVORNOORDINE DEI FARMACISTI DELLA PROVINCIA DI LIVORNO
Farmacoterapia delle malattie neurodegenerativedelle malattie neurodegenerative
Prof. Vincenzo CALDERONEDipartimento di Farmacia Università di Pisa
Le malattie neurodegenerative:g
perdita lenta, progressiva e inesorabile di specifichel i i di i i i i l dit di iùpopolazioni di neuroni, a cui si associa la perdita di una o più
funzioni del sistema nervoso1.000 / 10 anni
900.000
250 0005 000 250.000
7.000
5.000
Sintomi cardinaliSintomi cardinali
• bradicinesia, ipo/acinesia• rigidità muscolarerigidità muscolare • tremore a riposo
• instabilità/anomalia posturaleinstabilità/anomalia posturale • disturbi nella parola e nella scrittura• andatura anomala
Sintomi non motoriSintomi non motori
• ipotensione stipsi disfunzioni della vescica• ipotensione, stipsi, disfunzioni della vescica • depressione, ansia • deficit cognitivi
Degenerazione deiDegenerazione dei neuroni dopaminergici
nigro‐striataliACh
“antagonista” di DAnigro striatali
Farmaci anti parkinsonFarmaci anti‐parkinson
Farmaci Dopaminergici1.1 Levodopa1.2 Agonisti dei recettori della dopamina1 3 Amantadina1.3 Amantadina1.4 Inibitori della monoaminossidasi B (MAO‐B)1.5 Inibitori della catecol‐O‐metiltransferasi (COMT)
Antagonisti Muscarinici
AntimuscariniciAntimuscarinici
• TRIESIFENIDILE, ORFENADRINA, BENZATROPINA
• Meccanismo d’azione: antagonismo sui recettori muscarinici dell’acetilcolina espressi nei gangli p g gdella base.
FarmacocineticaFarmacocinetica• Biodisponibilità 30‐60%• Tempo di picco 1.30‐2.30• Tempo di emivita 16 33 ore• Tempo di emivita 16 ‐33 ore.• Metabolismo: N‐dealchilazione o N‐ossidazione • Eliminazione: via urinaria e biliare (composti immodificati e metaboliti)immodificati e metaboliti)
N CH3
ON
OH
Benzatropina Triesifenidile
TossicitàTossicità
• Attività anticolinergica periferica:– Offuscamento della vista, secchezza delle fauci, , ,ritenzione urinaria
• Effetti centrali– Amnesia, confusione DEMENZA
L DOPAL‐DOPA
M i d’ i• Meccanismo d’azione – profarmacotrasformazione in dopamina da parte delle– trasformazione in dopamina da parte delle decarbossilasi degli aminoacidi aromatici nei neuroni dopaminergici
– ripristino della trasmissione dopaminergica nigro‐striatale
– trasformazione in noradrenalina nei neuroni noradrenergicinoradrenergici
– miglioramento di aspetti secondari della malattia (depressione, disturbi del sonno e della vigilanza)
• Farmacocinetica:
Assorbimento intestinale e trasporto nel cervello d d l t t t li i idiad opera del trasportatore per gli aminoacidi aromaticiBiodisponibilità 40‐99% (ma solo 1% nel sito d’azione)Tempo di emivita < 1 ora
Tossicità di L DOPATossicità di L‐DOPA
• Centrale– Sintomatologia psicotica, allucinazioni, confusioneg p , ,
• Periferico– Emesi– Ipotensione, aritmie
Inibizione della decarbossilazione
NHLimitazione effetti
Inibizione della decarbossilazione
HO
HO
NHNH2
H3C COOH
HO
HO
NH
N
O
NH2
OHH periferici
Incremento di LCarbidopa Benserazide
Incremento di L‐DOPA a livello encefalico (5X)encefalico (5X)
Prolungamento del tempo di emivita (3X)
Inibizione delle COMTInibizione delle COMTNEt2
OO2N
CNNEt2
OHOH
ENTACAPONE
OO N
MeOH
OH
O2N
TOLCAPONETOLCAPONE
Utilizzati in associazione con L‐DOPA o con L‐DOPA+CarbidopaUtilizzati in associazione con L DOPA o con L DOPA+Carbidopa
EntacaponeEntacapone• Inibitore periferico reversibile. Emivita plasmatica 1,5 ore.
Biodisponibilità 30‐40% (first‐pass epatico).
• Aumenta l’emivita di L‐DOPA, senza aumentare la Cmax
• L’aumento dell’emivita plasmatica della L‐DOPA, si associa ad una diminuzione del wearing‐off
2000
(ng/
ml) L‐DOPA
L‐DOPA + Entacapone1000
L-d
opa
L DOPA + Entacapone
00 1-1 2 3 4 5 6 hours
Inibitori delle MAO‐BInibitori delle MAO BLe MAO di tipo B (MAO‐B) catabolizzano principalmente le feniletilammine.Nell'uomo, le MAO‐B predominano a livello encefalico (80% del totale delleMAO); le MAO‐A si trovano in abbondanza nel tratto gastroenterico
L'inibizione MAO‐B può incrementando il livello di attivitàL inibizione MAO B può incrementando il livello di attività dopaminergica nigro‐striatale (monoterapia o associazione con L‐DOPA)con L DOPA)
SELEGILINA E RASAGILINASELEGILINA E RASAGILINA
• Biodisponibilità (30‐40%) condizionata dal first‐pass epaticop p
T di i 0 5 di i i 2• Tempo di picco 0.5 ore; tempo di emivita 2 ore
• EFFETTO FARMACOLOGICO PROLUNGATO
SOGLIA MASSIMA (DISCINESIE) STORIA DELLA TERAPIA CON
L‐DOPA
SOGLIA MINIMA (INEFFICACIA)
TERAPIA CON L‐DOPA
NECESSITA’ DI SOLUZIONI
DOPAMINERGICIAMANTADINA
DOPAMINERGICIAMANTADINA
Farmaco desueto, utilizzato nelle forme lievi ed iniziali o per aumentare gli effetti
della L‐DOPA nelle fasi tardive della malattiadella L‐DOPA nelle fasi tardive della malattia.
Penetra bene la BEE, ha una leggera azione sia anticolinergica che dopaminergica, e
viene utilizzata specialmente in politerapia per ridurre tremore, bradicinesia, rigidità.
Farmaco ad azione indiretta: aumenta il rilascio della dopamina e ne inibisce il re‐
uptake.
È anche un debole antagonista dei recettori NMDA del glutammatoÈ anche un debole antagonista dei recettori NMDA del glutammato.
AGONISTI DEI RECETTORI DELLA DOPAMINA) d ll’1) Derivati dell’ergot
A D2 D1
A D2 ‐AP D1
A D2
Il declino dell’efficacia di L DOPA nelIl declino dell efficacia di L‐DOPA neltempo, ha portato all’impiego degliagonisti dopaminergici.
Primo agonista dopaminergico per iltrattamento del Parkinson:
A D2 bromocriptina