GESTIONE TERAPEUTICA DELL’ASMA BRONCHIALE: GESTIONE TERAPEUTICA DELL’ASMA BRONCHIALE: LINEE GUIDA E STRATEGIE A CONFRONTOLINEE GUIDA E STRATEGIE A CONFRONTO
Giuseppe U. Di MariaGiuseppe U. Di Maria
U.O. di Malattie dell'Apparato RespiratorioU.O. di Malattie dell'Apparato Respiratorio
Università di CataniaUniversità di Catania
Prevalence of clinical asthma worldwidePrevalence of clinical asthma worldwide
Cambiamento di paradigma dell’asma negli Cambiamento di paradigma dell’asma negli ultimi due decenniultimi due decenni
Effetti antinfiammatori della combinazione Salmeterolo-Effetti antinfiammatori della combinazione Salmeterolo-Fluticasone importanti nel controllo delle riacutizzazioni di Fluticasone importanti nel controllo delle riacutizzazioni di
asmaasma
CombinationCombination
SALMETEROLSALMETEROL FLUTICASONEFLUTICASONE
Interazioni tra corticosteroidi e LABA vantaggiose per Interazioni tra corticosteroidi e LABA vantaggiose per il trattamento dell’asmail trattamento dell’asma
CorticosteroidLABA
Corticosteroids Increase RespiratoryCorticosteroids Increase RespiratoryMucosal Mucosal 22-receptors-receptors
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
Baseline BDP100mcg for 3 days
2-r
ecep
tor/
acti
n r
ati
o
p<0.04
Baraniuk et al AJRCCM 155: 704-710(1997)
Effects of CS on -receptor function:
• Increase in adenyl cyclase due to coupling of Increase in adenyl cyclase due to coupling of --receptor to G proteinreceptor to G protein
• Upregulation and new synthesis og previously Upregulation and new synthesis og previously downregulateddownregulated -receptor-receptor
Effects of -agonists on CS receptor function:• Increased intracellular levels of cAMPIncreased intracellular levels of cAMP • Activation of CS receptors and nuclear CS response Activation of CS receptors and nuclear CS response
elementselements
Putative salutary effects of interactions between Putative salutary effects of interactions between corticosteroids and b agonistscorticosteroids and b agonists
Salmeterol Increases the Translocation of the Cytosolic Glucocorticoid Receptor
ControlSalmeterolFPSalmeterol+ FP
Cytosol
Nucleus
Adapted from Eickelberg et al, J Biol Chem; 1998; 274: 1005-1010
Effect size and pooled results for morning PEF in studies comparing LABAs with placebo in asthma
Walters, J.A. et al. (2005) Respir Med 99: 384–395
Timori dei pazienti sull’uso dei farmaci antiasmaticiTimori dei pazienti sull’uso dei farmaci antiasmatici
McIvor AR. et al. Can Fam Phys 2007
Asma bronchiale: problemi attualiAsma bronchiale: problemi attuali
Nonostante la larga diffusione delle Linee Guida, il controllo dell’asma è ancora insoddisfacente
Studio AIRE, 2000-2004
Studio ECRHS, 2003
Studio INSPIRE, 2006
MotiviMotivi Scarsa implementazione delle Linee Guida
Mancanza di aderenza e di educazione
Mancanza di ottimizzazione delle strategie terapeutiche
Come migliorare la gestione dell’asmaCome migliorare la gestione dell’asmaMigliorare la valutazione dell’ottenuto controllo
Controllo dei sintomi quotidiani e delle riacutizzazioni
Strumenti appropriati, standardizzati e validati
Usare le strategie migliori per raggiungere e mantenere il controllo
Con i farmaci attualmente a disposizione (in particolare,
• beta2-agonisti e CSI)
Adeguare il livello di trattamento (sia regolare che al
• bisogno) con piani di autogestione quale paziente ?
Migliorare la comunicazione e la ”partnership”
Educazione aderenza efficacia
Asma bronchiale: come migliorare il controlloAsma bronchiale: come migliorare il controllo
Migliore valutazione del livello di controllo
I farmaci attualmente disponibili sono efficaci
• In studi clinici controllati: fino all’80% di buon controllo (Bateman et al, AJRCCM 2004)
• Non disponibili a breve nuove categorie di farmaci (tranne gli anticorpi anti-IgE)
• Migliorare le strategie terapeutiche
Migliorare l’educazione e la ”partnership”
• Miglioramento dell’aderenza
• Miglioramento dell’autogestione
Programma di gestione dell’asmaProgramma di gestione dell’asmaOBIETTIVI DELLA GESTIONE A LUNGO TERMINE
Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomicontrollo dei sintomi
Prevenire gli attacchi e gli episodi di riacutizzazione
Mantenere la funzione respiratoria il più vicina possibile ai livelli normali
Mantenere i normali livelli di attività, inclusa l’attività fisica
Evitare gli effetti collaterali dei farmaci dell’asma
Prevenire l’insorgenza di ostruzione irreversibile del flusso aereo
Prevenire la morte per asmada LIBRA, www.ginasma.it
L’obiettivo principale del trattamento è “ottenere il controllo” dell’asma
Tale indice composito include tutte le principali misure cliniche e funzionali, ed è realisticamente raggiungibile in una alta percentuale di pazienti
Il solo controllo delle riacutizzazioni, senza tener conto dei sintomi quotidiani e del livello di funzione polmonare, non è sufficiente
La rivalutazione periodica dell’ottenuto controllo permette di adeguare la terapia sia in step-up che in step-down
Programma di Trattamento dell’Asma in 6 partiControllo dell’Asma
LIBRA – Linee Guida ItalianeLIBRA – Linee Guida Italiane
Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007Progetto mondiale ASMA
Definizione di “controllo” dell’asma
• Se in ogni settimana nell’ultimo mese, tutti i seguenti aspetti Se in ogni settimana nell’ultimo mese, tutti i seguenti aspetti sono contemporaneamente soddisfatti:sono contemporaneamente soddisfatti:
• Sintomi giornalieri (qualsiasi):Sintomi giornalieri (qualsiasi): 2 o 2 o meno/sett.meno/sett.
• Attività limitate dall’asma:Attività limitate dall’asma: NessunaNessuna• Risvegli notturni per asma:Risvegli notturni per asma: NessunoNessuno• Uso di farmaco al bisogno :Uso di farmaco al bisogno : 2 o meno/sett.2 o meno/sett.• FEV1 (o PEF):FEV1 (o PEF): > 80% pred o pb> 80% pred o pb• Riacutizzazioni:Riacutizzazioni: 1 o 1 o
meno/annomeno/anno
Progetto mondiale ASMALinee-Guida Italiane Aggiornamento 2007
LivelloLivello
Controllato
• Non controllato
Parzialmente controllato
Riacutizzazione
AzioneAzione
Continua o step-down
• Step-up
Valutare lo step-up in base a considerazioni di “costo-efficacia”
Trattare riacutizzazione e considerare lo step-up
Stabilire piani per il trattamentoStabilire piani per il trattamentoa lungo termine dell’asma nell’adultoa lungo termine dell’asma nell’adulto
Progetto mondiale ASMALinee-Guida Italiane Aggiornamento 2007
La combinazione tra corticosteroidi inalatori a dosi medio-basse + un beta2-agonista a lunga durata d’azione si è dimostrata più efficace rispetto alle altre opzioni su vari indicatori di controllo dell’asma (sintomi, funzione polmonare, riacutizzazioni) e sulla possibilità di ottenere il buon controllo (A)
La dose di corticosteroidi inalatori può essere aumentata a livelli medio-alti per raggiungere il controllo (B)
Progetto mondiale ASMALinee-Guida Italiane Aggiornamento
2008
LIBRA – Linee Guida ItalianeLIBRA – Linee Guida ItalianeLIBRA – Linee Guida ItalianeLIBRA – Linee Guida ItalianeAsma moderato-grave: Adulti
Tutti i pazienti, indipendentemente dal grado di controllo Tutti i pazienti, indipendentemente dal grado di controllo dell’asma, vanno incontro a periodi di peggioramento*dell’asma, vanno incontro a periodi di peggioramento*
5 10 15 20
Non controllati(1732)
Controllosub-ottimale
(714)
Controlloottimale
(965)0
Numero di peggioramenti/paz./anno
Partridge MR et al, BMC Pulmonary Medicine 2006, 6:13
* Peggioramenti = occasioni in cui i sintomi dell’asma diventano fastidiosi, limitanti o peggio
Asma bronchiale: la strategia tradizionaleAsma bronchiale: la strategia tradizionale
Trattamento regolare con i farmaci per il controllo
Corticosteroidi inalatori
+ beta2-agonisti a linga durata d’azione e/o antileucotrieni
Risoluzione dei sintomi aggiuntivi con l’uso di beta2-agonisti a rapida azione
Insufficiente controllo step-up
Buon controllo raggiungibile e mantenibile a lungo in una alta percentuale di pazienti con asma di varia gravità
Associato a miglioramento della qualità della vita e a modificazioni delle alterazioni fisiopatologiche
Con dosi elevate di CSI, potenziali effetti collaterali a lungo termine
Strategie farmacologiche nell’asmaStrategie farmacologiche nell’asmaCorticosteroidi inalatori e beta2-agonisti a lunga durata
d’azione
o Cardine della terapia antiasmatica
o Ruolo addizionale di altri farmaci (o in specifici sottogruppi)
o Controllo dei sintomi e delle alterazioni fisiopatologiche di base
Strategie possibili
o Terapia regolare + beta2 a rapida azione al bisogno
o Terapia intermittente
o Terapia adattabile (mantenimento e bisogno)
Sub-optimal asthma control: prevalence, detection and consequences in Sub-optimal asthma control: prevalence, detection and consequences in primary primary practice.practice.
By K. R. Chapman et al.By K. R. Chapman et al.
• Objectives: To obtain an unbiased assessment of asthma control and assess itsimpact in primary care.
• Methods: Primary practitioners used a one page control questionnaire in 50consecutive asthma patients.
• Results: Of 10,428 patients assessed by 354 physicians, 59% were uncontrolled, 19% well-controlled and 23% totally controlled. Physicians were more likely to report plans to alter the regimens of uncontrolled patients than controlled patients (1.29 versus 0.20 medication changes per patient, p < 0.01) doing so in a fashion consistent with guideline recommendations. Of uncontrolled patients, 59% required one or more urgent care or specialist visits versus 26% of well-controlled and 15% of totally controlled patients.
• Conclusions: The majority of asthma patients treated in primary practice are uncontrolled. Lack of control can be recognized by physicians who are likely to consider appropriate changes to therapy. A lack of short term symptom control of asthma is associated with excess health care utilization.
GOALGOAL Gaining Optimal Asthma ControLGaining Optimal Asthma ControL
Sintomi minimi o assenti , inclusi i sintomi notturniSintomi minimi o assenti , inclusi i sintomi notturni
Minimi (poco frequenti) episodi o attacchi di asmaMinimi (poco frequenti) episodi o attacchi di asma
Nessuna visita di emergenzaNessuna visita di emergenza
Minimo utilizzo di ßMinimo utilizzo di ß22-agonisti al bisogno -agonisti al bisogno
Nessuna limitazione di attività, incluso l’esercizio fisicoNessuna limitazione di attività, incluso l’esercizio fisico
Variabilità del PEF Variabilità del PEF 20% 20%
Funzione polmonare normale (o quasi) Funzione polmonare normale (o quasi)
Minimi (o nessuno) eventi avversi dovuti ai farmaciMinimi (o nessuno) eventi avversi dovuti ai farmaci
LINEE GUIDA GINA/NIHLINEE GUIDA GINA/NIH Obiettivi della gestione dell’asmaObiettivi della gestione dell’asma
Il Buon Controllo dell’asma è raggiungibile in una elevata Il Buon Controllo dell’asma è raggiungibile in una elevata percentuale di soggettipercentuale di soggetti
0
% di pazientiBEN CONTROLLATI nella Fase I Salm/FP 500
Salm/FP 250
FP 500
FP 250
Salm/FP 100FP 100
Steroido- naïve (S1) Basse dosi CSI (S2) Moderate dosi CSI (S3)
Bateman et al, GOAL Study, AJRCCM 2004
20
80
40
60
Il controllo totale dell’asma migliora con il Il controllo totale dell’asma migliora con il trattamento prolungatotrattamento prolungato
100
20
80
0
60
40
Settimane
Salm/FP
Fluticasone
-4 0 4 40 44 4812 16 24 28 32 36 528 20% d
i paz
ient
i con
trol
lati
ogni
set
timan
a =
Tot
al C
ontr
ol A
sthm
a W
eeks
Bateman et al, GOAL Study, AJRCCM 2004
Nei pazienti con asma lieve persistente e moderato, la terapia Nei pazienti con asma lieve persistente e moderato, la terapia con corticosteroidi inalatori, da soli o in associazione con i con corticosteroidi inalatori, da soli o in associazione con i LABA, può essere incrementata (almeno di 4 volte per i CSI) LABA, può essere incrementata (almeno di 4 volte per i CSI) per brevi periodi sulla base dei sintomi e della funzione per brevi periodi sulla base dei sintomi e della funzione respiratoria, ottenendo una riduzione delle riacutizzazioni respiratoria, ottenendo una riduzione delle riacutizzazioni gravi e permettendo di mantenere bassa la dose di gravi e permettendo di mantenere bassa la dose di corticosteroidi inalatori per la terapia di base (A), anche se corticosteroidi inalatori per la terapia di base (A), anche se l’effetto sul controllo dell’asma non è stato dimostratol’effetto sul controllo dell’asma non è stato dimostrato
La terapia di combinazione con basse dosi di La terapia di combinazione con basse dosi di corticosteroidi inalatori + beta2-agonisti a lunga corticosteroidi inalatori + beta2-agonisti a lunga durata d’azione può essere utilizzata in questi durata d’azione può essere utilizzata in questi pazienti in fase di step-down, anche in pazienti in fase di step-down, anche in monosomministrazione giornaliera (B)monosomministrazione giornaliera (B)
Step-up e step-downLIBRA – Linee Guida LIBRA – Linee Guida ItalianeItaliane
Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007Progetto mondiale ASMA
Problems associated with the selection of Problems associated with the selection of outcome parametersoutcome parameters
Po
st-e
xe
rcis
e
FE
V1
(%)
p < 0.001
Pedersen & Hansen, JACI 1995Pedersen & Hansen, JACI 1995
Daily budesonide dose (g)
PE
F (L
/min
)
Clinical and systemic effects and therapeutic Clinical and systemic effects and therapeutic ratio of inhaled corticosteroidsratio of inhaled corticosteroidsR
esp
on
se(a
rbit
rary
un
its)
Dose of drug(arbitrary units)
aa bb
cc
dd
Misure di esito e controllo dell’asmaMisure di esito e controllo dell’asma
…Nella pratica clinica giornaliera tendiamo a comprendere e soddisfare le esigenze e le aspettative dei pazienti, che
rappresentano pertanto l’obiettivo principale del nostro processo decisionale.
Per l’asma è giunto il momento per sviluppare e validare un mezzo semplice che sia in grado di cogliere questi importanti
esiti del nostro intervento terapeutico.
[Modificata da: Thomas M., Thorax 2001; 56:161-162][Modificata da: Thomas M., Thorax 2001; 56:161-162]
ASMA CONTROL TESTASMA CONTROL TESTRisultati
• Delle 22 domande 5 sono risultate essere maggiormente predittive del controllo dell’asma.
Le domande identificate erano le seguenti: – Mancanza di respiro– Percezione del “controllo” da parte del paziente – Uso di farmaci al bisogno– Limitazioni delle attività– Sintomi notturni di asma
Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004
ASMA CONTROL TEST ASMA CONTROL TEST Che cos’è l’Asma Control TestChe cos’è l’Asma Control Test
L’ ACT è un questionario:
Di facile e rapida somministrazione Di facile interpretazione Di facile uso per il paziente Di facile utilizzo nella pratica clinica sia per il
MMG che per lo specialista Responsivo ai cambiamenti dello stato clinico
Relazione tra punteggio dell’ACT e Controllo Relazione tra punteggio dell’ACT e Controllo dell’asmadell’asma
Punteggio
Asma Control Test
Livello di Controllo
Azioni per il paziente
≤ 19 Non Controllato Rivolgersi al proprio medico
20-24 Buon Controllato
Rivolgersi al proprio medico perché c’è la possibilità di migliorare ulteriormente il controllo (raggiungere il controllo totale)
25 Controllo Totale
Continuare il trattamento e rivolgersi al medico per le visite di controllo
Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004
ASMA CONTROL TESTASMA CONTROL TESTBuona associazione tra le 5 domande dell’ACT con la valutazione di controllo dell’asma dello specialista, del VEMS % del teorico e della necessità di modificare la terapia
Limitazione delle attivitàMancanza di respiro
Risvegli notturni
Utilizzo di farmaci al bisognoPercezione
di Controllo
del paziente
Valutazione di controllo dello specialista
F=34.5, P<0.00001
Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004
VEMS % del Teorico F=4.3, P<0.0052
Necessità di cambiare terapia
F=40.3, P<0.00001
Outcomes RisultatiDOMANDE ACT
Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004
ASMA CONTROL TESTASMA CONTROL TESTConclusione : Validazione Asma Control TestConclusione : Validazione Asma Control Test
L’Asma Control Test è sensibile e correla significativamente : la valutazione di controllo dell’asma effettuata dallo specialistale variazioni del VEMS % teoricola necessità di cambiare trattamento
L’Asma Control Test correla in maniera clinicamente significativa i cambiamenti del controllo dell’asma
Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004
Aspetti chiave:Aspetti chiave: FF è un entità chimica FF è un entità chimica differentedifferente da dafluticasone propionato o mometasone furoatofluticasone propionato o mometasone furoato
FF: una nuova molecolaFF: una nuova molecola
F
OO
OF
HO
F
Fluticasone furoato
Fluticasone propionato
OO
OF
HOCO
O
17
Mometasone furoato
HO
CH2CI
OO
O
O
O CI
SCH2FSCH2F
COCH2CH3
FF: potenziata affinità glucocorticoideFF: potenziata affinità glucocorticoide
Valotis A and Högger P. EAACI 2006
Fluticasone furoato
Mometasone furoato
Fluticasone propionato
Beclometasone-17- mono
propionato
CiclesonideBudesonide Desa
metasone
Aff
init
à R
ecet
tori
ale
Rel
ativ
a (R
RA
)
FF è altamente selettivo per i recettori glucocorticoidi FF è altamente selettivo per i recettori glucocorticoidi rispetto ai mineralcorticoidi ed ai recettori per il b-rispetto ai mineralcorticoidi ed ai recettori per il b-
progesteroneprogesterone
Selettività di tutti I compostiper I recettori androgeni >1700 e per I recettori estrogeni >22,000
Salter M et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;doi:10.1152/ajplung.00108.2007.
0 10 20 30 40 50 500 600 700
Fluticasone propionato
Fluticasone furoato
Selettività per I recettori steroidei ormonali umani
Mometasone furoato
Ciclesonide principio attivo
Budesonide
800 900
Alta selettivitàAlta selettivitàSelettività per i GR
BassaBassa selettivitàselettività800/1800/11/11/1
Recettori mineralcorticoidi
Progesterone recettore-b
FF: alta selettività per i recettori glucocorticoidi
>30,000>40,000>300,000>20,000Estrogeni -β
>30,000>40,000>300,000>20,000>300,000Estrogeni-α
21001700>7,000>20,000 >300,000Androgeni
131.10.82334Progesterone-b
6.86.819575851Mineralcorticoidi
11111Glucocorticoidi
CiclesonideBudesonideMometasone
furoatoFluticasone propionate
Fluticasone furoato
Recettore per gliSteroidi
Dati normalizzati alla concentrazione che produce un effetto del 50% sul recettore
Salter M et al. Manuscript in preparation
Salter M et al. EAACI 2006
Salter M et al. ACAAI 2006
>300,000
FF: ritenzione tissutale in cellule polmonari umaneFF: ritenzione tissutale in cellule polmonari umane
GSK, data on file
Fluticasonepropionato
(10-10M)
Fluticasonefuroato(10-10M)
4 ore
30 ore
La lunga permanenza determina una lunga durata d’azioneLa lunga permanenza determina una lunga durata d’azione
FF possiede una bassa biodisponibilitàFF possiede una bassa biodisponibilità
Bryson HM et al. Drugs 1992;43:760 Daley-Yates PT et al. Br J Clin Pharmacol 2001;51:103–105
Daley-Yates PT et al. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:265–268Allen A. et al Clin Ther 2007;29 1415-20
20%
11%
0.46%0.5%0.55%0
5
10
15
20
25
Fluticasonefuroato
Fluticasonepropionato
Mometasonefuroato
Budesonide Flunisolide
% b
iod
isp
on
ibil
ità
Caratteristiche di confrontoCaratteristiche di confronto
• Rispetto agli attuali INS:– FF ha la più grande affinità per i recettori glucocorticoidi – FF ha la più grande selettività– FF permane a lungo nel tessuto polmonare ( lunga
durata)– FF ha una bassa biodisponibilità orale
• FF possiede caratteristiche antiinfiammatorie migliori di fluticasone propionato e mometasone furoato
Asthma deaths in the United States, 1979–2004Asthma deaths in the United States, 1979–2004
LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMALIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA
CARATTERISTICHE CONTROLLATOCONTROLLATO PARZIALMENTE PARZIALMENTE CONTROLLATOCONTROLLATO NON CONTROLLATONON CONTROLLATO
Sintomi giornalieri Nessuno (<2/settimana) >2/settimana
3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato
Limitazione delle attività Nessuna Qualche
Sintomi notturni / risvegli
Nessuno Qualche
Necessità di farmaco al bisogno
Nessuna (<2/settimana) >2/settimana
Funzione polmonare (PEF o FEV1) §
Normale<80% del predetto o del personal best (se noto)
Esacerbazioni Nessuna 1 o più per anno *1 in qualsiasi settimana $
* Qualsiasi esacerbazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato
$ Per definizione, 1 esacerbazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata
§ La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni
Il controllo dell’asmaIl controllo dell’asma
Progetto mondiale ASMALinee-Guida Italiane Aggiornamento 2007