Giampaolo Perna & Giuseppe Guerriero
Dipartimento di Neuroscienze Cliniche, Casa di Cura San Benedetto Menni, Albese con Cassano (Como)Centro Europeo per i Disturbi d’Ansia ed Emotivi (Milano)
Roma 7-8 Maggio 2011
Ansia-panico-fobie: aspetti psicopatologici e fisiopatologici
PAURA E PANICO: SINTOMI PRINCIPALI
PAURAANSIA
TACHICARDIA
ATTACCODI PANICO
DISPNEA
SUDORAZIONE
TREMORI
SENSAZIONE DISOFFOCAMENTO
Attivazione Asse IIS
Non Attivazione Asse IIS
SOSTANZE “PANICOGENICHE” E “ANSIOGENICHE”
SOSTANZE RESPIRATORIE(LATTATO, CO2)
SOSTANZE STIMOLANTI(CAFFEINA, ADRENALINA)
PANICO ANSIA / PAURA
Sintomi Respiratori
No Attivazione Stress
Raramente panico nei soggetti sani
MARKERS DEL SISTEMA DI ALLARME DA SOFFOCAMENTO:IPERSENSIBILITA’ ALLA IPERCAPNIA
INALAZIONE DI CO2
RILASSAMENTO
SONNO PROFONDO N-REM
INFUSIONE DI LATTATO
CICLO DI KREBS
pCO2
ATTACCODI PANICO
MARKERS DEL SISTEMA DI ALLARME DA SOFFOCAMENTO:IPERSENSIBILITA’ ALL’IPOSSIA
INALAZIONE DIMISCELA IPOSSICA(12% PER 5 MINUTI)
ATTACCODI PANICO
pO2
LA RESPIRAZIONE DURANTE GLI ATTACCHI DI PANICO
Alcalosi Respiratoria Durante Alcuni Attacchi Aumento del Volume Corrente
LA RESPIRAZIONE NELLE FASI INTERCRITICHE
Modalita’ Respiratoria Toracica Maggiore Variabilita’ Respiratoria Irregolarita’ Respiratorie durante il Sonno
PANICO E BRONCOPNEUMOPATIE CRONICHE / ASMA
ATTACCHI ASMATICI
FREQUENTESTIMOLAZIONECHEMOCETTORI
VULNERABILITA’FAMILIARE AL
PANICO
DISTURBO DI PANICODISTURBI RESPIRATORI IN INFANZIA ED ASMA
DISTURBO DI PANICO
ORMONI SESSUALI E PANICO
GRAVIDANZA(II & III trimestre)
PROGESTERONE
POST-PARTUMFASE PRE-MESTRUALE
+
-ATTACCODI PANICO
CO2
CO2
LA SINDROME DA IPOVENTILAZIONE CONGENITA CENTRALE: ANTITESI DEL DISTURBO DI PANICO ?
VEGLIA
Assenza di rispostaall’ipercapnia e all’ipossia
Iposensibilita’ del sistema di allarme da soffocamento ?
Apnea e morte se non risvegliati
Respirazione OK
SONNO
LA SINDROME DA IPOVENTILAZIONE CENTRALE CONGENITA:ANTITESI DEL DISTURBO DI PANICO ?
Doxapram
Assenza della sensazione di soffocamento
Minore ansia da separazione e fobia sociale rispetto ai bambini sani o asmatici
ImipraminaVentilazione
CHEMOCETTORI PERIFERICI E MONOSSIDO DI CARBONIO
La teoria del falso allarme da soffocamento predice chechiunque soffochi deve sentire una sensazione di panico.
Per quale motivo quindi soggetti che muoiono“soffocati” dal monossido di carbonio non
manifestano reazioni di panico !?
CHEMOCETTORI PERIFERICI E MONOSSIDO DI CARBONIO
Il monossido di carbonio “saboterebbe” quindi il sistema di allarme. Dati preliminari sembrano indicare che piccole quantita’ di monossido di carbonio sarebbero in grado di bloccare il panico indotto
da ipercapnia.
CORPO CAROTIDEO
SENSORE DEL SISTEMA DI ALLARME DA SOFFOCAMENTO
MONOSSIDODI CARBONIO
NEUROTRASMETTITOREINIBITORIO
PANICO RESPIRATORIO E VULNERABILITA’ FAMILIARE PER DISTURBO DI PANICO
SOGGETTI SANI CONFAMILIARITA’ POSITIVA PER DISTURBO DI PANICO
IPERREATTIVITA’ALLA CO2
PAZIENTI CON DPIPERREATTIVI
RISCHIO FAMILIARE PER DISTURBO DI PANICO
ABERRANTE SENSIBILITA’FISIOLOGICA RESPIRATORIA
PAZIENTI CON DP CON PREVALENTI SINTOMI RESPIRATORI
VARIABILITA’ DELLA FUNZIONALITA’ RESPIRATORIAIN BAMBINI, FIGLI DI PAZIENTI CON DISTURBO DI PANICO:
ENTROPIA APPROSSIMATA DEI PARAMETRI RESPIRATORI CALCOLATA
SU UN ARCO TEMPORALE DI 14 MINUTI
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
FR VC VE TI PetCO2 PetO2 VE/PetCO2 VE/PetO2 VT/TI
Bambini CT Bambini PD
* *
** *
* Mann-Whitney: p<.0.5 (Perna et al, Arch Gen Psychiatry, 2002)
PANICO RESPIRATORIO: DISFUNZIONE DEL RITMO RESPIRATORIO ?
NeuroniInspiratori
NeuroniEspiratori
NeuroniInspiratori
NeuroniEspiratori
Normale
Panico?
LA TEORIA DEL FALSO ALLARME DA SOFFOCAMENTO
Sistema di Allarmeda Soffocamento
Sistema di AllarmeGenerale dello Stress
StimoloRespiratorio
ATTACCO DIPANICO
ANSIAPAURA
PericoloAspecifico
IL CONTINUUM PANICO-RESPIRATORIO
Sindrome da Ipoventilazione
CongenitaCentrale
ApneeNotturneCentrali
Normalita’
Disturbo diPanico
Dispnea Funzionale Subcontinua
PANICO RESPIRATORIO: MODELLO INTEGRATO
RESPIRAZIONE
CERVELLO OMEOSTATICOControllo Involontario
(Tronco Encefalico)
CERVELLO RAZIONALEControllo Volontario(Corteccia Cerebrale)
ATTACCHI DI PANICOSpontanei Cognitivi
(Situazionali)
CERVELLO EMOTIVOControllo Emozionale
(Amigdala/Sist.Limbico)
Emotivi(Situazionali)
MARCIA NEUROANATOMICA DEL PANICO
Corteccia Cerebrale
Sistema Limbico
Aree CO2 Sensibili
Locus Coeruleus
Nuclei del Rafe
MidolloSpinale
NerviCranici
Cassa Toracica e Organi Periferici
CorpiCarotidei
Amigdala
CO2 oStimolivari
CervelloRazionale
CervelloEmotivo
CervelloOmeostatico
Corteccia Cerebrale
Aree CO2 Sensibili
Locus Coeruleus
Nuclei del Rafe
MidolloSpinale
NerviCranici
Cassa Toracica e Organi Periferici
CorpiCarotidei
CO2 oStimolivari
CervelloRazionale
CervelloEmotivo
CervelloOmeostatico
Sistema Limbico
Amigdala
Corteccia Cerebrale
Sistema Limbico
Aree CO2 Sensibili
Locus Coeruleus
Nuclei del Rafe
MidolloSpinale
NerviCranici
Cassa Toracica e Organi Periferici
CorpiCarotidei
Amigdala
CO2 oStimolivari
CervelloRazionale
CervelloEmotivo
CervelloOmeostatico
Panico
SudorazioneCapogiri
etc.....
DispneaTachicardia
Vampate
Fame d’AriaSensazione diSoffocamento
Corteccia Cerebrale
Aree CO2 Sensibili
Locus Coeruleus
Nuclei del Rafe
MidolloSpinale
NerviCranici
Cassa Toracica e Organi Periferici
CorpiCarotidei
CervelloRazionale
CervelloEmotivo
CervelloOmeostatico CO2 o
Stimolivari
AnsiaAnticipatoria
EvitamentoFobico
Sistema Limbico
Amigdala
DISTURBI D’ANSIA: MODELLI EZIOPATOGENETICI
DISTURBI D’ANSIA
Disturbo di Panico Agorafobia
Fobia Sociale
Fobie specifiche
Disturbo d’Ansia
Generalizzato
Disturbo Post-Traumatico
da StressDisturbo
Ossessivo Compulsivo
Disturbi Qualitativamente Distinti?
Modelli Eziopatogenetici Diversi?
Disturbo da Stress acuto
PANICO
Iperreattivita agli stimolipotenzialmente pericolosi
ANSIA
I PRINCIPI ORGANIZZATORI
PAURA
Reazione di paura versouno stimolo specifico
Fenomeno improvviso / inaspettato
LE FOBIE SPECIFICHE
PAURA ESAGERATAIMMOTIVATA
LE FOBIE SPECIFICHE
IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO
ALLA PAURA
LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
STIMOLO CONDIZIONATO
GRAFFIO /MORSO
STIMOLO INCONDIZIONATO
DOLORE PAURA
STIMOLO CONDIZIONATO
REAZIONE PSICOFISICA
RISPOSTA CONDIZIONATA
PAURA
LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
Perché molti pazienti non ricordano l’esperienza negativa che precederebbe la fobia?
Perché non tutti i soggetti che hanno un’esperienza negativa con uno stimolo sviluppano una fobia ?
Perché solo un piccolo numero di stimoli fobici ricorrenti
si ritrova nella maggior parte delle fobie specifiche?
Perché le fobie sono resistenti all’estinzione?
?
Esperienza negativa stressante
Risposta neuroendocrina
allo stress Memoria EmotivaImplicita
Memoria Razionale Esplicita
Condizionamentoemotivo implicito
LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
Perché solo un piccolo numero di stimoli fobici ricorrenti
si ritrova nella maggior parte delle fobie specifiche?
Perché molti pazienti non ricordano l’esperienza negativa che precederebbe la fobia?
Perché non tutti i soggetti che hanno un’esperienza negativa con uno stimolo sviluppano una fobia ?
Perché le fobie sono resistenti all’estinzione?
?
Non pericoloso per la sopravvivenza
Pericoloso per la sopravvivenza
predisposizione evolutiva al condizionamento verso stimoli potenzialmente dannosi
Attivazione preferenziale / facilitata di circuiti neuronali predisposti
AMIGDALA
LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
Perché le fobie sono resistenti all’estinzione?
Perché molti pazienti non ricordano l’esperienza negativa che precederebbe la fobia?
Perché non tutti i soggetti che hanno un’esperienza negativa con uno stimolo sviluppano una fobia ?
Perché solo un piccolo numero di stimoli fobici ricorrenti
si ritrova nella maggior parte delle fobie specifiche?
?
Stimoli essenziali per la sopravvivenza della specie / individuo
Necessità che lo stimolo predisposto continui a essere riconosciuto come pericoloso
La memoria emotiva non si cancella
Cortecciaprefrontale
AMIGDALA
Estinzione
LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
Perché non tutti i soggetti che hanno un’esperienza negativa con uno stimolo
sviluppano una fobia ?
Perché molti pazienti non ricordano l’esperienza negativa che precederebbe la fobia?
Perché solo un piccolo numero di stimoli fobici ricorrenti
si ritrova nella maggior parte delle fobie specifiche?
Perché le fobie sono resistenti all’estinzione?
?
Esperienza negativa con uno
stimolo
FobiaSpecifica
Genetici
Costituzionali
Ambientali
Precedenti esperienzepositive con stimolo
dirette indirette / apprese
Fattori predisponenti Fattori protettivi
LA FOBIA SOCIALE
LA FOBIA SOCIALE
IL MODELLO DEI COMPORTAMENTI
EMOTIVI
IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO
ALLA PAURA
LA FOBIA SOCIALE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
STIMOLO CONDIZIONATO
REAZIONE CONDIZIONATA
LA FOBIA SOCIALE: IL MODELLO DEI COMPORTAMENTI EMOTIVI
INTERAZIONE
AFFILIAZIONE SOCIALE
SCENARI COMPLESSI
Corteccia Orbitofrontale
PIANIFICAZIONE COMPORTAMENTI
DECISIONI / PROGRAMMAZIONE FUTURA
nelle situazioni di interazione sociale
LA FOBIA SOCIALE: LA VISIONE DIMENSIONALE
Suscettibilità allo sviluppo di risposte ansiose a stimoli esterni sociali
Ereditarietà Eventi precoci stressanti
COMPORTAMENTOINIBITO/TIMIDEZZA
Modelliparentali
ECCESSIVA ANSIA SOCIALETENDENZA ALL’EVITAMENTO
Rinforzi Ambientali
FOBIA SOCIALE
LA FOBIA SOCIALE: LA VISIONE CATEGORIALE
Entità qualitativamente
distinte
FOBIA SOCIALE
TIMIDEZZA
DISTURBO DI EVITAMENTO DI PERSONALITA’
INIBIZIONECOMPORTAMENTALE
Specifica Generalizzata
TRAUMA
IL DISTURBO POST-TRAUMATICO DA STRESS
IL DISTURBO POST-TRAUMATICODA STRESS
IL MODELLODELL’ASSE HPA
IL MODELLO DELCONDIZIONAMENTO
ALLA PAURA
IL MODELLO DELL’ ANOMALA MODULAZIONE DELL’ASSE HPA
DIMINUITA EFFICIENZA ASSE HPA
ANOMALA MODULAZIONE DELLA RISPOSTA ALL’ EVENTO
MANCATO RIPRISTINO CONDIZIONE PRE-TRAUMA
Iperarousal Anomalo consolidamento
ricordi del trauma
REAZIONI A CASCATA
PTSD
TRAUMA
IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA
TRAUMA
= STIMOLO
INCONDIZIONATO
PAURAORRORE
IMPOTENZA
RISPOSTAINCONDIZIONATA
STIMOLI ESTERNI / INTERNICOLLEGATI AL TRAUMA
= STIMOLICONDIZIONATI
RISPOSTA CONDIZIONATA
PAURAREAZIONE
PSICOFISICA
CIRCUITO DELLA MEMORIA EMOTIVA
TERAPIA DEI DISTURBI D’ANSIA: DALLA PRATICA CLINICA AL MECCANISMO D’AZIONE
PAROXETINA RICCARDO
PIETRA
OK
KO
ANSIOSI
?
DISTURBIANSIOSI
IMIPRAMINA
DISTURBO DIPANICO
ANSIAGENERALIZZATA
(Klein & Fink 1962)
1962
ALPRAZOLAMIMIPRAMINA
DISTURBO DI PANICO
PANICO NON RESPIRATORIO
PANICORESPIRATORIO
(Briggs et al 1993)
1993
5-HT, NA, ACH GABA
INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA 5-HT: UNO PER TUTTI, TUTTI PER UNO ?
SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Paroxetina Setralina Fluvoxamina Citalopram Clomipramina
RISP -
RISP +
RISP - = Riduzione della PASS < 50% RISP += Riduzione della PASS > 50%
EFFETTO VALUTATO DOPO1 MESE DI TRATTAMENTO
SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:ATTACCHI DI PANICO
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Paroxetina Sertralina Fluvoxamina Citalopram Clomipramina
RISP -
RISP +
RISP - = Riduzione del punteggio < 50% RISP += Riduzione del punteggio > 50%
EFFETTO VALUTATO DOPO1 MESE DI TRATTAMENTO
SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:ANSIA ANTICIPATORIA
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Paroxetina Sertralina Fluvoxamina Citalopram Clomipramina
RISP -
RISP +
RISP - = Riduzione del punteggio < 50% RISP += Riduzione del punteggio > 50%
EFFETTO VALUTATO DOPO1 MESE DI TRATTAMENTO
SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:AGORAFOBIA
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Paroxetine Sertraline Fluvoxamine Citalopram Clomipramina
RISP -
RISP +
RISP - = Riduzione del punteggio < 50% RISP += Riduzione del punteggio > 50%
EFFETTO VALUTATO DOPO1 MESE DI TRATTAMENTO
SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:PROFILI BIOCHIMICI DIFFERENZIALI ?
ParoxetinaSertralina ATTACCHI DI PANICO5-HT + Ach
Sertralina AGORAFOBIA5-HT + DA
CitalopramParoxetina
ANSIA ANTICIPATORIA5-HT
MOLECOLE CON PROPRIETA’ ANTI-PANICOE SISTEMA RESPIRATORIO
Ipersensibilita’
Normosensibilita’
Molecole Anti-panico
Sensibilita’ alla CO2giorno 0 giorno 7
SENSIBILITA’ ALLA CO2 E MOLECOLE ANTI-PANICO
(Bertani et al 1997; Perna et al 1997)
PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALIMODULATI DALLE MOLECOLE ANTI-PANICO
• SISTEMA SEROTONINERGICO
• SISTEMA NORADRENERGICO
• SISTEMA GABAERGICO
• SISTEMA COLINERGICO
SISTEMA SEROTONINERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE
Ipercapnia Utilizzazione5-HT nel SNC
Sistema 5-HT Risposta Ventilatoriaalla CO2
Nucleidel rafe
ChemocettoriRespiratori
5-HTMotoneurone
Frenico
SISTEMA NORADRENERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE
Noradrenalina Risposta Ventilatoriaalla CO2
Locus Coeruleus & Neuroni NA del tronco
ChemocettoriRespiratori
SISTEMA COLINERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE
SISTEMA GABAERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE
AcetilcolinaAgonisti Muscatinici
Chemocettoricentrali
Ipercapnia Funzionalita’ SistemaRecettoriale GABA
PANICO RESPIRATORIO: MODELLO INTEGRATO
RESPIRAZIONE
CERVELLO OMEOSTATICOControllo Involontario
(Tronco Encefalico)
CERVELLO RAZIONALEControllo Volontario(Corteccia Cerebrale)
Terapia Farmacologica
Terapia Cognitivo-Comportamentale
ATTACCHI DI PANICOSpontanei Cognitivi
CERVELLO EMOTIVOControllo Emozionale
(Amigdala/Sist.Limbico)
Emotivi