Il Mieloma nell’Anziano: come l’epidemiologia assistenziale potrebbe modificare il nostro
comportamento clinico
Francesco Rodeghiero
Marco Ruggeri e Francesca EliceDivisione di Ematologia
Ospedale San Bortolo-Vicenza
Epidemiologia ed impatto clinico
Caratteristiche cliniche e proposte terapeutiche nel mieloma dell’anziano:
limitazioni delle evidenze scientifiche:
trial clinici selezione dei casi
dati da registro limitazione delle informazioni cliniche
Contributo dell’epidemiologia assistenziale:
elimina il bias di inclusione e contiene informazioni clinico-assistenziali
Dati epidemiologici
Incidenza annuale/100 000 per classi età negli anni 1997-2001:
< 34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+
0.6 1.4 2.9 6.2 10.0 14.6 21.9 28.6 34.7 38.6 34.1
Età
Incidenza
Incidenza annuale/100 000 age-adjusted negli anni 1997-2001:
totale maschifemmine
Tutte le età 5.7 7.0 4.7
< 65 anni 2.1 2.5 1.8
65 anni 30.2 38.2 24.8
(dati dal NCI)
Il mieloma multiplo nel paziente anziano
L’incidenza annua del mieloma multiplo aumenta con l’età:
da < 1/100 000 sotto i 35 anni a > 25/100 000 oltre 65 anni
I dati epidemiologici mostrano una età mediana alla diagnosi (71-74 aa) superiore a quella riportata nelle serie di pazienti dei trial clinici (65 aa o < 60 aa nelle serie con trapianto)
L’incidenza dei casi di mieloma non sembra essere aumentata significativamente negli ultimi 50 anni. (Linos et al, 1981 per il periodo 1945-1977; dati NCI dal 1975 al 2001)
Perché studiare il mieloma nell’anziano?
Oltre la metà dei pazienti con mieloma sono anziani.
Questa patologia ha un forte impatto sulla qualità di vita (lesioni ossee, fatigue, infezioni).
Le complicanze del mieloma sono più rilevanti in un paziente anziano:
lesioni ossee allettamento infezioni, trombosi, rapido scadimento performance
status
anemia maggior rischio cardiovascolare
infezioni prognosi più severa
Perché trattare il mieloma nell’anziano?
La terapia può migliorare la durata e la qualità di vita:
risposta alla terapiabifosfonati
eritropoietina
Possibili molteplici strategie: terapia convenzionale, ad alte dosi, nuovi farmaci ben tollerati (Talidomide e analoghi, Bortezomib)
Il mieloma multiplo nel paziente anziano: caratteristiche alla presentazione
130 pazienti consecutivi > 75 anni (mediana 81):
62,3% con lesioni ossee
20% con infezioni*
3,8% con amiloidosi
58,8% con performance status 2
33,8% con significativa comorbidità*
13,8% con altra neoplasia maligna
Rodon et al, Eur J Haematol 2001
Il mieloma nell’anziano ha caratteristiche biologiche differenti?
Studi comparativi hanno dimostrato che le caratteristiche della malattia alla presentazione non sono differenti tra giovani ed anziani.
(Bladé et al, 1996; Clavio et al, 1996)
Anomalie cariotipiche: iperdiploidia, -Y (unica anomalia), +5 sono reperti più frequenti negli anziani, -14 più comune nei giovani. (Nilsson et al, Br J Haematol 2003)
Maggiore incidenza di infezioni ed importante comorbidità caratterizzano le popolazioni di pazienti anziani non selezionati.
(Kyle et al, 1975; Froom et al, 1990)
L’età è un fattore prognostico negativo?
Dati discordanti in letteratura.
La risposta alla terapia ha un impatto molto significativo sulla sopravvivenza: ruolo critico delle scelte terapeutiche.
Spesso gli studi sui pazienti “anziani” descrivono solo pazienti tra i 60 e 70 anni, con pochi casi > 75 anni.
L’età è un fattore prognostico negativo?Dati da trial e serie di pazienti (I)
Confronto tra 17 pz. 75 aa e 42 pz. < 75 aa: età e livello di Hb sono predittivi per la sopravvivenza. (Froom et al, 1990)
Chemioterapia convenzionale in 178 pz. 70 aa confrontati con 309 pz. < 70 aa: OS inferiore negli anziani (23.4 vs. 33.5 mesi, P<0.01). (Bladé et al, 1996)
Chemioterapia convenzionale in 341 pazienti, età mediana 66 anni: OS più lungo per i pazienti < 66 aa (44 vs. 31 mesi, P<0.00095) (Riccardi et al, 1998)
Sì: età avanzata prognosi peggiore
L’età è un fattore prognostico negativo?Dati da trial e serie di pazienti (II)
No: età avanzata prognosi simile
Terapia convenzionale dà risposte, OS e tossicità equivalenti in pazienti anziani e giovani. (Cohen et al, 1985)
Terapia ad alte dosi in 49 pz. 65 (età mediana 67 aa) confrontati con 49 pair mates (età mediana 52 aa): negli anziani CR, TRM (8% vs. 2%), OS (P=0.4) e EFS (P=0.2). (Siegel et al, 1999)
Terapia ad alte dosi in 17 pazienti > 65 anni (selezionati da 107 casi > 65 aa), età mediana 67 anni: il confronto con 17 pair mates giovani (età medina 55 aa) mostra simili percentuali di CR (P=0.7), OS (P=0.92), EFS (P=0.89), TRM (P=1). (Sirohi et al, 2000)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
over
all s
urvi
val
0 20 40 60 80 100 120month from VAD
ageclass = 0 ageclass = 1
Overall survival nei pazienti trattati con singolo autotrapianto presso il nostro centro
P=0,19
< 60 anni
> 60 anni
Terapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali nell’ anziano (I)
Autore Anno N Età (anni)Mediana (range)
Caratteristiche pazienti
OS mediano
Dumontet 1998 20 63(60-67) 20% refrattari 48+
Siegel 1999 49 67 (65-78) 35% refrattari 39
Palumbo 1999 71 64 Terapia iniziale 56+
Sirohi 2000 17 67 (65-74) Terapia iniziale: 88% 43
Badros 2001 70 72 (72-83) 51% refrattari 24
Reece
(dati da registro)
2003 110 63 (60-73) 12% refrattari 39
(da Reece et al, Bone Marrow Transplant, 2003)
Il trapianto autologo è una procedura ben tollerata ed efficace anche nei pazienti > 65-70 anni in buone condizioni generali e senza importante comorbidità: tutti gli studi sono su pazienti selezionati.
La riduzione della dose del melphalan >70 anni (da 200 a 140 mg/m2) diminuisce la tossicità (TRM da 16% a 2%) senza modificare l’efficacia. (Badros et al, 2001)
Intervallo tra diagnosi e trapianto > 12 mesi e due regimi terapeutici (esclusa mobilizzazione PBSC) nei 6 mesi precedenti il trapianto sono fattori prognostici negativi. (Reece et al, 2003)
Terapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali nell’ anziano (II)
Nuovi approcci terapeutici nel mieloma dell’anziano
In pazienti anziani selezionati una terapia intensiva consente di migliorare la prognosi:
melphalan 100 mg/m2 (tandem) con supporto di cellule staminali è superiore a melphalan-prednisone (MP) maggiore % CR, maggiore durata OS ed EFS
(Palumbo et al, 1999)
Nuovi farmaci: dalla terapia di salvataggio alla prima lineatalidomide e analoghi (IMiDs)bortezomib (età mediana negli studi: 60-63 anni)
• Importanza della terapia di supporto:bifosfonati (difficoltà nella somministrazione e.v. per l’anziano)eritropoietina
Mancano dati specifici sugli anziani, ma il farmaco viene usato in questi pazienti età mediana negli studi 56-67 anni, spesso inclusi pazienti >70 anni.Mediana = 67 aa nell’esperienza di Vicenza e Bergamo.
Nuovi protocolli con talidomide in prima linea negli anziani (> 65 aa): protocollo GISMM MP vs. MP/Tal.
trombosi venosa (età è fattore di rischio!)
maggiore incidenza di infezioni
maggiore incidenza di neuropatia negli anziani?
ridotta clearance della talidomide negli anziani?
Uso della talidomide nel paziente anziano
dati preliminari
Paziente con mieloma
Età < 60-65 anni Età > 60-65 anni
•Autotrapianto singolo
•Autotrapianto tandem
•Allotrapianto
•Mini-allotrapianto
Comorbidità
• Poli- CHT convenzionale
• Talidomide
• Bortezomib
Comorbidità
• CHT convenzionale (MP, Dex, melphalan a basse dosi continue,…)
• Talidomide
• Bortezomib
SISI NONO
Fonti delle evidenze disponibili in letteratura
Trial clinici multicentrici o da singola istituzione
Serie di pazienti da singolo centro
Case-report
Registri tumori e trapianti
Population-based surveys o epidemiologia assistenziale
I dati dai registri
Registro Tumori Veneto
Incidenza annuale/ 100 000 per gruppo di età (anni 1993-1996):
Maschi
tot. 0-30 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85+ crude % ASR
rate (W)
272 -- 0.3 0.7 2.3 4.5 8.1 10.2 18.2 20.6 37.1 37.1 53.4 45.6 7.5 1.2 4.3Percentuale di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi:
Maschi: 30.1% Femmine: 31.3%
Percentuale di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi age-adjusted:
Maschi: 26% Femmine: 31%
NATIONAL CANCER INSTITUTE: SEER
5-YR RELATIVE SURVIVAL RATES, BY SEX, DIAGNOSIS YEAR AND AGE
Total Males FemalesYEAR OF DIAGNOSIS (age-adj.):1974-1976b 24.5 23.9 25.11977-1979b 26.4 25.9 26.81980-1982b 28.1 25.9 30.31983-1985b 28.1 28.2 28.01986-1988b 29.4 30.7 28.21989-1991b 30.0 31.2 28.71992-1994b 30.4 30.8 30.01995-2000b 32.1* 35.6* 28.4*
AGE AT DIAGNOSIS (1997-2001):<45 46.0 46.6d 44.9d45-54 48.1 50.8 44.655-64 36.6 38.4 34.265-74 31.5 34.9 27.775+ 19.3 20.6 18.5Under 65 41.7 43.7 39.065 and over 65 25.6 29.0 22.7
SWEDISH CANCER REGISTER + CAUSE OF DEATH REGISTER
MYELOMA: POPULATION BASED RELATIVE SURVIVAL IN SWEDEN 1973-2001
13 376 pazienti con diagnosi di MM (dg. non convalidata)
Valutazione della sopravvivenza relativa (RS)
Suddivisione del tempo osservato in quattro periodi (1973-79, 1980-86, 1987-93, 1994-2002)
Nel corso del follow-up nei quattro periodi si è osservato:
aumento della RS ad un anno in tutte le classi di età
aumento della RS a 5 anni solo per i pazienti < 70 anni
migliore RS per i pazienti con diagnosi da sede universitaria
(Kristinsson et al, EHA 2004)
Epidemiologia assistenziale dai dati delle SDO: analisi preliminare
SDO: strumento che analizza pazienti non selezionati.
Possibile analisi su un campione statisticamente rappresentativo per uno studio più approfondito.
Confronto con i dati epidemiologici e da registro: incidenza, prevalenza, distribuzione geografica, mortalità.
Confronto tra percorso diagnostico-terapeutico ideale e realtà: analisi dei ricoveri suddivisi per unità operative.
Follow-up più lungo permetterà un’analisi della sopravvivenza?
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
< 25 25-45 45-65 65-75 75-85 >85
età
DISTRIBUZIONE DIAGNOSI DI MIELOMA PER ETA' E SESSO NELLE REGIONI
VENETO, PUGLIA E ABRUZZO
% FEMMINE
% MASCHI
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
100,0%
< 65 ANNI >65 ANNI
DISTRIBUZIONE DELLE DIAGNOSI PER REPARTO DI DIMISSIONE ED ETA' - REGIONE VENETO
ALTROREPARTO
EMATOLOGIA
35.7%6.4%
P < 0,00001
OR = 8.1
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
100,0%
< 65 ANNI >65 ANNI
DISTRIBUZIONE DELLE DIAGNOSI PER REPARTO DI DIMISSIONE ED ETA' - REGIONE PUGLIA
ALTROREPARTO
EMATOLOGIA
58.7% 36.9%
P < 0,00001
OR = 2.4
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
100,0%
< 65 ANNI >65 ANNI
DISTRIBUZIONE DELLE DIAGNOSI PER REPARTO DI DIMISSIONE ED ETA' - REGIONE ABRUZZO
ALTROREPARTO
EMATOLOGIA
40.1%11.8%
P < 0,001
OR = 5.0
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
100,0%
< 65 ANNI >65 ANNI
DISTRIBUZIONE DELLE DIAGNOSI PER REPARTO DI DIMISSIONE ED ETA' - TOTALE
REGIONI
ALTROREPARTO
EMATOLOGIA48.7%
20.3%
P < 0,00001
OR = 3.7
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
<65 ANNI >65 ANNI
DIMISSIONE ORDINARIA O DA DAY HOSPITAL IN BASE ALL' ETA'
DAY HOSPITAL
ORDINARIA61.7% 67.8%
P < 0,00001
OR = 0.73
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
< 65 ANNI > 65 ANNI
DIAGNOSI PRINCIPALE DI DIMISSIONE
ALTRO
CHT O RT O FOLLOW-UP
MM CON COMPLICANZE
MIELOMA
16,2%
13,0%
Conclusioni: dall’epidemiologia assistenziale a nuove proposte di studio (I)
Dal confronto tra i dati degli studi clinici e i dati epidemiologici emergono nuove necessità terapeutiche:
il paziente anziano in buone condizioni deve essere trattato in modo intensivo come i pazienti più giovani
una buona parte dei mielomi giovani e la maggior parte dei mielomi anziani sono trattati in un reparto diverso dall’Ematologia:
offrire una valutazione specialistica per stabilire l’eligibilità ad una terapia ad alte dosi o a protocolli con farmaci sperimentali
Gli studi presenti in letteratura non forniscono adeguate risposte sul trattamento del mieloma e delle sue complicanze nei pazienti con importante comorbidità, che costituiscono la maggior parte dei mielomi anziani.
Conclusioni: dall’epidemiologia assistenziale a nuove proposte di studio (II)
Necessari nuovi studi per individuare terapie accessibili alla maggior parte dei pazienti reali per ottenere un impatto sulla sopravvivenza e sulla qualità di vita della maggior parte dei pazienti affetti da tale patologia.