Il ruolo della terapia di mantenimentoIl ruolo della terapia di mantenimento
Maria Teresa PetrucciMaria Teresa Petrucci
Trattamento designato a mantenere la rispostaTrattamento designato a mantenere la rispostaottenuta con le terapie di induzione.ottenuta con le terapie di induzione.
Terapia somministrata a pazienti in remissioneTerapia somministrata a pazienti in remissionedi malattia per prevenirne la recidiva.di malattia per prevenirne la recidiva.
Terapia di mantenimento:Terapia di mantenimento:DefinizioneDefinizione
DefinizioneDefinizione
•• Terapia protrattaTerapia protratta
•• Facile somministrazioneFacile somministrazione
•• Scarsa tossicitàScarsa tossicità
•• Miglioramento di PFSMiglioramento di PFS
•• Miglioramento di OSMiglioramento di OS
CHT prolungataCHT prolungata
Alexanian et al.Alexanian et al.ArchArch IntInt Med 1975 Med 1975
CarmustinaCarmustina + PDN + PDN
MPMP
No CHTNo CHT
↑↑ InfezioniInfezioni= PFS e OS= PFS e OS
BelchBelch et al. et al.Br J Br J CancerCancer 1988 1988
↑↑ TTP TTP=PFS=PFS finale finale=OS=OS
MPMP
StopStop
ChemioresistenzaChemioresistenza acquisita acquisitaMDS/LAM secondarieMDS/LAM secondarie
InterferoneInterferone
101 pazienti con MM sintomatico101 pazienti con MM sintomaticoin risposta obiettiva dopo 12 cicliin risposta obiettiva dopo 12 cicli
di CHTdi CHT
IFNIFN No trattamentoNo trattamentoDurata Durata rispostarisposta
26 mesi26 mesi 14 mesi14 mesi
SurvivalSurvival 52 mesi52 mesi 39 mesi39 mesi
La differenza di sopravvivenza è significativa se siLa differenza di sopravvivenza è significativa se siconsiderano solo i pazienti considerano solo i pazienti responsiviresponsivi
Mandelli et al, 1990Mandelli et al, 1990
StudioStudio NrNr pazienti pazienti PFSPFS OSOS
Salmon 1994Salmon 1994 193193 NSNS NSNS
WestinWestin 1995 1995 125125 0.00010.0001 NSNS
BowmanBowman 1995 1995 176176 0.0030.003 0.0490.049
PeestPeest 1995 1995 117117 NSNS NSNS
Ludwig 1995Ludwig 1995 100100 0.010.01 0.050.05
DraysonDrayson 1998 1998 284284 NSNS NSNS
BladéBladé 1998 1998 9292 0.0420.042 NSNS
SchaarSchaar 2004 2004 9090 0.040.04 NSNS
IFN post CHT convenzionaleIFN post CHT convenzionale
IFN post CHT convenzionaleIFN post CHT convenzionale
Meta-analisiMeta-analisi NrNr pazienti pazienti PFSPFS OSOS
FritxFritx & & LudwigLudwig20002000
16151615 +4+4.4.4 mesi mesi +7 mesi+7 mesi
MM MM trialiststrialists20012001
15431543 +6 mesi+6 mesi +4 mesi+4 mesi
IFN post ABMTIFN post ABMT
StudioStudio NrNr pazienti pazienti PFSPFS OSOS
CunninghamCunningham19981998 8585
0.0250.025NS a 77 mesiNS a 77 mesi
0.0060.006NS a 77 mesiNS a 77 mesi
BjorkstrandBjorkstrand 2001 2001 892892 0.0060.006 0.0070.007
Barlogie 2006Barlogie 2006 222222 NSNS NSNS
IFN IFN –– Effetti collaterali Effetti collaterali
%%FebbreFebbre 50-7050-70
Flu-likeFlu-like syndromesyndrome 20-3020-30AsteniaAstenia 30-5030-50
Dolori muscolariDolori muscolari 10-3010-30NauseaNausea 5-155-15
Neuro/Neuro/psicopsico 5-155-15
•• Leucopenia Leucopenia•• Piastrinopenia Piastrinopenia•• IpertransaminasemiaIpertransaminasemia
•• Rash Rash •• IperIper/ipotiroidismo/ipotiroidismo•• Anoressia Anoressia•• Diarrea Diarrea
PDN in mantenimentoPDN in mantenimento
AutoreAutore StudioStudio NrNr PzPz PFSPFS OSOS
SalmonSalmon
19981998
IFN vs IFN +IFN vs IFN +
PDN 50mg aPDN 50mg a
dì alternidì alterni
8989 0.0080.008 0.360.36
BerensonBerenson
20022002
PDN 10mgPDN 10mg
vs 50mg a dìvs 50mg a dì
alternialterni
125125 0.0030.003 0.050.05
Dex in mantenimentoDex in mantenimento
AutoreAutore StudioStudio NrNr PzPz PFSPFS OSOS
AlexanianAlexanian
20002000
IFN vs HDIFN vs HD
DEXDEX8484 NSNS NANA
ShustikShustik 2006 2006HD DEX vsHD DEX vs
osservazioneosservazione292292 0.00020.0002 NSNS
Terapia di mantenimentoTerapia di mantenimentoRaccomandazioni IMF (2003)Raccomandazioni IMF (2003)
•• LL’’IFN produce solo un beneficio marginale, conIFN produce solo un beneficio marginale, conprolungamento di durata della risposta di 4-7 mesi senzaprolungamento di durata della risposta di 4-7 mesi senzabeneficio sulla sopravvivenzabeneficio sulla sopravvivenza
•• LL’’IFN può essere considerato in contesti dove si è rivelatoIFN può essere considerato in contesti dove si è rivelatoutile:utile:–– Post autologoPost autologo–– MM IgAMM IgA–– Infezioni virali concomitantiInfezioni virali concomitanti
•• Gli steroidi sono la terapia di mantenimento più sempliceGli steroidi sono la terapia di mantenimento più semplice
I pro e contro di una terapia di mantenimento devonoI pro e contro di una terapia di mantenimento devonoessere valutati su base individualeessere valutati su base individuale
Terapia di mantenimentoTerapia di mantenimentoRaccomandazioni SIE,SIES e GITMO (2004)Raccomandazioni SIE,SIES e GITMO (2004)
•• IFN IFN ±± steroidi può essere proposto ai pazienti steroidi può essere proposto ai pazienti responsiviresponsivialla CHT di prima lineaalla CHT di prima linea
•• Nonostante lNonostante l’’efficacia dellefficacia dell’’IFN sia sostenuta da studiIFN sia sostenuta da studirandomizzati, la forza della raccomandazione è modesta arandomizzati, la forza della raccomandazione è modesta acausa dei frequenti effetti collateralicausa dei frequenti effetti collaterali
•• Gli steroidi dovrebbero essere usati solo nel contesto di unGli steroidi dovrebbero essere usati solo nel contesto di untrial clinicotrial clinico
•• IFN IFN ±± steroidi non deve essere raccomandato doposteroidi non deve essere raccomandato dopotrapianto autologo al di fuori di un trial clinicotrapianto autologo al di fuori di un trial clinico
•• LL’’IFN può essere considerato attivo comeIFN può essere considerato attivo comemantenimento nella fase di plateau post CHT omantenimento nella fase di plateau post CHT oABMT, sebbene al costo di una alterazione dellaABMT, sebbene al costo di una alterazione dellaqualità di vitaqualità di vita
•• Dati insufficienti per raccomandare lDati insufficienti per raccomandare l’’uso di steroidi inuso di steroidi inmantenimentomantenimento
Terapia di mantenimentoTerapia di mantenimentoRaccomandazioni UK Myeloma Forum (2005)Raccomandazioni UK Myeloma Forum (2005)
TalidomideTalidomide
Talidomide in mantenimentoTalidomide in mantenimentoStudi fase IIStudi fase II
AutoreAutore NrNr PzPz DosiDosi RisultatoRisultato
StewartStewart 2004 2004 6767 200 vs 400mg/die200 vs 400mg/die
PFS = 32.3 mesiPFS = 32.3 mesiOS = 42.2 mesiOS = 42.2 mesi88% riduzioni di88% riduzioni di
dosedoseMTD =200mg/dieMTD =200mg/die
SahebiSahebi 2006 2006 2929 5050→4→400mg/die00mg/die
A 2aa PFS = 49%A 2aa PFS = 49%OS = 83%OS = 83%
85% riduzioni di85% riduzioni didosedose
MTD = 200mg/dieMTD = 200mg/die
Talidomide in mantenimentoTalidomide in mantenimentotossicità (%)tossicità (%)
StewartStewart SahebiSahebi BrinkerBrinker
NeuropatiaNeuropatia 5353 4848 2828
AsteniaAstenia 3737 4545 1919
StipsiStipsi 4242 3838 1111
RashRash 3131 2020 33
VertiginiVertigini 1010 2121 66
Talidomide nel mantenimentoTalidomide nel mantenimentoModificazioni della dose ed interruzione delModificazioni della dose ed interruzione del
trattamentotrattamento
DoseDoseTalidomideTalidomide N°N° pzpz ModificazioniModificazioni
dose a 6 mesidose a 6 mesiInterruzione a 2Interruzione a 2
annianniNessunaNessuna
modificazionemodificazione
400 mg/die400 mg/die11 2222 68%68% 82%82% ndnd
200 mg/die200 mg/die11 4545 53%53% 47%47% 18%18%
100 mg/die100 mg/die22 4949 39%39% 47%47% 26%26%
50 mg/die50 mg/die33 9595 10%10% 20%20% 33%33%
CorticosteroidiCorticosteroidi
Prednisone 50Prednisone 50mg q 2dmg q 2d11 6767 46%46% 58%58% ndnd
Dex 40 mg, d1-Dex 40 mg, d1-4 ogni 2 mesi4 ogni 2 mesi33 7474 17%17% 33%33% ndnd
1. Stuart, Clin Cancer Res, 2004; 10:81701. Stuart, Clin Cancer Res, 2004; 10:81702. Berenson, Cancer, 2005; 104:14282. Berenson, Cancer, 2005; 104:14283. Unpublished observation3. Unpublished observation
MantenimentoMantenimento con Talidomide con Talidomide dopodopo trapiantotrapiantoautologo autologo nelnel MM (IFM 99-02) MM (IFM 99-02)
VAD regimenVAD regimen((vincristinevincristine,,
doxorubicin, anddoxorubicin, anddexamethasonedexamethasone))
33––4 cycles4 cycles
Melphalan,Melphalan,140 mg/m2, and140 mg/m2, and
ASCTASCT
Melphalan,Melphalan,200 mg/m2200 mg/m2and ASCTand ASCT
Arm AArm A
No maintenance No maintenancetherapytherapy(n=200)(n=200)
Arm BArm B
Pamidronate, Pamidronate,90 mg/mo90 mg/mo(n=196)(n=196)
Arm CArm C
Pamidronate,Pamidronate,90 mg/mo90 mg/mo
Thalidomide,Thalidomide,100 mg/day100 mg/day
(n=201)(n=201)
Patients withPatients withstage 1, 2, or 3 MMstage 1, 2, or 3 MM
<65 yr old<65 yr oldNo prior therapyNo prior therapy0 or 1 risk factor0 or 1 risk factor
(n=780) (n=780)
mo 3mo 3Randomized if no progressionRandomized if no progression
(n=593 as of 6/05)(n=593 as of 6/05)
Attal M et al. Blood. 2006Attal M et al. Blood. 2006
3-yr EFS3-yr EFS
3-yr OS3-yr OS
36%36% 37%37% 52%52%
77%77% 87%87%74%74%
N°N° DurationDuration of oftreatmenttreatment CR (%)CR (%) PFS (%)PFS (%) OS (%)OS (%)
TT2TT2BarlogieBarlogie
BloodBlood 2008 2008668668
DoubleDouble ASCT; ASCT;RandomizationRandomization
toto thal thalthroughtoutthroughtout or or
notnot; ; untiluntildiseasedisease
progressionprogression
6565 vs 43 vs 43p<0.001p<0.001
6.06.0 vs 4.1 vs 4.1 yrsyrs((medianmedian))p=0p=0.001.001
5757 vs 44 (8 vs 44 (8 yrsyrs))p=0p=0.09.09
SignSign. . diffdiff. in . in ptsptswithwith cytogenetic cytogenetic
abnormalitiesabnormalities
IFM 99-02IFM 99-02AttalAttal
BloodBlood 2006 2006597597
DoubleDouble ASCT; ASCT;Pamidronate +Pamidronate +
Thal vsThal vsPamidronate vsPamidronate vsno no manteinancemanteinance;;
untiluntil diseasediseaseprogressionprogression
>>=VGPR=VGPR::6767 vs 57 vs 55 vs 57 vs 55
p=0p=0.03.03
5252 vs 37 vs 36 vs 37 vs 36(3 (3 yrsyrs))
p<0.009p<0.009
8787 vs 74 vs 77 vs 74 vs 77(4 (4 yrsyrs))p<0.04p<0.04
SpencerSpencerJCO 2009JCO 2009 243243
Single ASCT;Single ASCT;Prednisone +Prednisone +
Thal vsThal vsPrednisone; 12Prednisone; 12
monthsmonths
NotNot avaiableavaiable
4242 vs 23 vs 23(3 (3 yrsyrs))
p<0.001p<0.001
8686 vs 75 vs 75(3 (3 yrsyrs))
p=0p=0.004.004
N°N° DurationDuration of oftreatmenttreatment CR (%)CR (%) PFS (%)PFS (%) OS (%)OS (%)
MorganMorganASH 2008ASH 2008
Abstract 656Abstract 656820820
Thal vs noThal vs nomanteinancemanteinance;;untiluntil diseasedisease
progressionprogression in inintensive andintensive andnon-intensivenon-intensive
armsarms
NotNot AvaiableAvaiable
SignificantSignificantimprovementimprovement in inptspts withwith <VGPR <VGPR
after after ASCT*ASCT*(p=0(p=0.007.007))
No No significantsignificantdifferencedifference
LudwigLudwigIMW 2009IMW 2009
Abstract 147Abstract 147128128
Thal/IFN vs IFNThal/IFN vs IFNafter Thal/Dexafter Thal/Dex
or MP or MP inductioninductiontherapytherapy
2020 vs 11 vs 11
2424 vs 12.6 vs 12.6monthsmonths
((medianmedian))p=0p=0.024.024
52.652.6 vs 52.2 vs 52.2monthsmonthsp=0p=0.68.68
The impact of thalidomide maintenance by response postThe impact of thalidomide maintenance by response posttreatment in the non intensive pathwaytreatment in the non intensive pathway
MorganMorgan et al ASH 2008 et al ASH 2008
NeiNei pazientipazienti trattatitrattati con con terapiaterapia standard, la Talidomide è standard, la Talidomide è efficaceefficace come cometerapiaterapia didi mantenimentomantenimento in in terminetermine didi miglioramentomiglioramento delladella PFS per I PFS per I
pazientipazienti in PR e non per in PR e non per quelliquelli in VGPR in VGPR
Patients in a PR at end of induction Patients in a VGPR at end of induction
maintenance maintenance
ConclusioniConclusioniinductioninduction HDMHDM
consolidationconsolidation
Classical responseClassical response
Sub optimal responseSub optimal response
•• NonostanteNonostante nelnel mantenimentomantenimentocon Talidomide non con Talidomide non sisi possapossa
parlareparlare didi miglioramentomiglioramento delladella OS, OS,è è possibilepossibile riscontrareriscontrare un un
miglioramentomiglioramento didi PFS per un PFS per unsottogrupposottogruppo didi pazientipazienti cheche non nonraggiungonoraggiungono la la rispostarisposta ottimaleottimale
dopodopo induzioneinduzione•• Sulla base Sulla base didi questiquesti risultatirisultati non è non è
possibilepossibile definiredefinire un un effettoeffetto didimantenimentomantenimento per la Talidomide, per la Talidomide,
ma ma piuttostopiuttosto un un effettoeffetto didi‘‘consolidamentoconsolidamento’’ in in pazientipazienti con con
rispostarisposta sub- sub-ottimaleottimale•• Questa Questa conclusioneconclusione è in è in accordoaccordocon I con I datidati dlldll’’IFMIFM sullasulla Talidomide Talidomide
in in mantenimentomantenimento
Thalidomide-dexamethasoneThalidomide-dexamethasone versusversus Interferon-alpha-dexamethasoneInterferon-alpha-dexamethasone asasmaintenancemaintenance treatment after treatment after ThaDDThaDD inductioninduction forfor multiple myeloma: a multiple myeloma: a
prospectiveprospective, , multicentremulticentre, , randomisedrandomised studystudy
Offidani M. et al. Offidani M. et al. BrBr J Haematol. 2009 J Haematol. 2009
PhasePhase II II studystudy of thalidomide plus dexamethasone of thalidomide plus dexamethasone inductioninduction followedfollowed byby tandem tandemmelphalan-basedmelphalan-based autotransplantation and autotransplantation and thalidomide-plus-prednisonethalidomide-plus-prednisone maintenancemaintenance forfor
untreateduntreated multiple myeloma: a multiple myeloma: a southwestsouthwest oncologyoncology group trial (S0204). group trial (S0204).
Hussein, M. A. et al. J Clin Oncol; 27:3510-3517 2009Hussein, M. A. et al. J Clin Oncol; 27:3510-3517 2009
BifosfonatiBifosfonati
Bisfosfonati in mantenimentoBisfosfonati in mantenimento
Nessuna differenzaNessuna differenzanellnell’’incidenza diincidenza dieventi scheletricieventi scheletrici
Attal et al. Blood 2006Attal et al. Blood 2006
VAD x 3-4 (N=780)
MEL 140
MEL 200
R (N=588)
No mantenimento(N=200)
Pamidronato(N=196)
THAL+Pamidronato(N=201)
Nuovi farmaci:Nuovi farmaci:Lenalidomide e BortezomibLenalidomide e Bortezomib
Nuovi farmaciNuovi farmaci
MeccanismoMeccanismo FarmacoFarmaco Effetti biologiciEffetti biologici RisultatiRisultati
InibitoreInibitore
P38 MAPKP38 MAPKSciosScios 469 469
↓↓IL6, IL6, ↓↓VEGF, VEGF, ↓↓
IL11, IL11, ↓↓RANKLRANKL
↓↓ Proliferazione Proliferazione
↓↓ Adesione Adesione
Inibitore FGFR3Inibitore FGFR3TKI258TKI258
PKC412PKC412
↓↓FGFR1 -3,FGFR1 -3,↓↓FLT3FLT3
↓↓VEGF, VEGF, ↓↓cKITcKIT, , ↓↓
PDGFRPDGFR
Apoptosi in MMApoptosi in MM
FGFR3+FGFR3+
Anti IL6 MoAbAnti IL6 MoAb
BE-8BE-8
CNTO328CNTO328
SANT7SANT7
Inibizione Inibizione pathwaypathway
IL6r/STAT3IL6r/STAT3ApoptosiApoptosi
Inibitori IGF-1RInibitori IGF-1RPicropordofillinaPicropordofillina
Anticorpo A12Anticorpo A12
↓↓attivazione ERKattivazione ERK
↓↓attivazione AKTattivazione AKT
↓↓ Proliferazione Proliferazione
↓↓ MVD MVD
LenalidomideLenalidomideBortezomibBortezomib
Bortezomib + Bortezomib + desametasonedesametasone come come terapiaterapia didimantenimentomantenimento nelnel MM in MM in recidiva/refrattariorecidiva/refrattario
•• PazientiPazienti (n=40) (n=40) rispondentirispondenti allaalla terapiaterapia didi salvataggiosalvataggio (30% (30% regimiregimi con Velcade) con Velcade)•• TrattamentoTrattamento
–– Bortezomib/dexBortezomib/dex mantenimentomantenimento (6 (6 ciclicicli ogniogni 28 28 giornigiorni))•• 1.3 mg/m1.3 mg/m22 bortezomibbortezomib, , giornigiorni 1 e 15 1 e 15•• 20 mg 20 mg dexdex, , giornigiorni 1-2 e 15-16 1-2 e 15-16
•• RisultatiRisultati–– La La terapiaterapia didi mantenimentomantenimento miglioramigliora la la qualitàqualità delladella rispostarisposta e e converteconverte la PR la PR didi
5 5 pazientipazienti in CR (1) e VGPR (4) in CR (1) e VGPR (4)–– ConsistenteConsistente riduzioneriduzione delladella CM in 11 CM in 11 pazientipazienti–– TTP (TTP (medianamediana) : 23 ) : 23 mesimesi–– PFS 1-anno : 69%, OS 1-anno : 63%PFS 1-anno : 69%, OS 1-anno : 63%–– EventiEventi avversiavversi: : neuropatianeuropatia gradogrado 1 (n=12), 1 (n=12), riattivazioneriattivazione herpes zoster (n=2) e herpes zoster (n=2) e
tossicità tossicità gastrointestinalegastrointestinale (n=1) (n=1)•• ConclusioneConclusione
–– Bortezomib/dexBortezomib/dex come come mantenimentomantenimento puòpuò miglioraremigliorare la la duratadurata didi remissioneremissione e la e laqualitàqualità delladella rispostarisposta con con unauna tossicità tossicità accettabileaccettabile..
BenevoloBenevolo et al. ASH 2008 (Abstract 2771) et al. ASH 2008 (Abstract 2771)
Bortezomib nel mantenimentoBortezomib nel mantenimento
•• 63 63 pzpz provenienti da studi di fase 2 sono entrati in EXTENSION PROTOCOL provenienti da studi di fase 2 sono entrati in EXTENSION PROTOCOL
•• Dose (1.3 mg/m2) e Dose (1.3 mg/m2) e schedulaschedula di somministrazione: di somministrazione: 2 volte/ 2 volte/settsett per 2 settimane con 10 per 2 settimane con 10 gggg di interruzione di interruzione 2 volte/ 2 volte/settsett per 2 settimane con 17 giorni di interruzione per 2 settimane con 17 giorni di interruzione 1 volta/ 1 volta/settsett per 4 settimane con interruzione di 13-20 giorni per 4 settimane con interruzione di 13-20 giorni
•• Mediana di cicli totali eseguiti: 14Mediana di cicli totali eseguiti: 14
•• 89% dei 89% dei pzpz ha completato lo studio seguendo la somministrazione ha completato lo studio seguendo la somministrazionebisettimanalebisettimanale
•• 75% dei 75% dei pzpz ha ricevuto alte dosi di Desametasone in associazione al ha ricevuto alte dosi di Desametasone in associazione alBortezomibBortezomib
Berenson, Berenson, CancerCancer 2005; 10:2141 2005; 10:2141
Longer treatment duration is associated withLonger treatment duration is associated withprolonged overall survivalprolonged overall survival
Effect of longer duration of Len + Dex in responding patientsEffect of longer duration of Len + Dex in responding patients
Every effort should be made to manage adverse events so thatEvery effort should be made to manage adverse events so thatpatients can remain on treatmentpatients can remain on treatment
San Miguel JF, et al. Blood. 2008;112:[abstract 3702];San Miguel JF, et al. Blood. 2008;112:[abstract 3702];updated data presented at ASH, 2008.updated data presented at ASH, 2008.
Subgroup analysis of MM-009 and MM-010: Len + DexSubgroup analysis of MM-009 and MM-010: Len + Dex
NR = not reached.
≤≤ 10 months 10 months(n = 223)(n = 223)
> 10 months> 10 months(n = 98)(n = 98) p valuep value
Median treatmentMedian treatmentduration (range),duration (range),
monthsmonths6.66.6
(0.2(0.2––25.0)25.0)17.617.6
(12.3(12.3––25.6)25.6)
Median OS, monthsMedian OS, months 23.423.4 NRNR(> 31.6 months)(> 31.6 months) < 0.0001< 0.0001
2-Year survival2-Year survivalrate, %rate, % 48.448.4 93.893.8 < 0.0001< 0.0001
Long-termLong-term follow-up on follow-up on overalloverall survivalsurvival fromfrom the MM-009 and the MM-009 andMM-010 MM-010 phasephase III III trialstrials of lenalidomide plus dexamethasone in of lenalidomide plus dexamethasone in
patientspatients withwith relapsedrelapsed or refractory multiple myeloma or refractory multiple myeloma
Dimopoulos MA et al. Leukemia 2009Dimopoulos MA et al. Leukemia 2009
Len + DexLen + Dex DexDex p valuep value
Overall responseOverall response 60.6 %60.6 % 21.9 21.9 %% < 0.001< 0.001
Complete responseComplete response 15.0 %15.0 % 2 2 %% < 0.001< 0.001
Time to progressionTime to progression 13.413.4 4.64.6 0.0010.001
Duration of responseDuration of response(months)(months) 15.815.8 77 < 0.001< 0.001
BiRDBiRD ( (ClarithromycinClarithromycin, Lenalidomide, Dex) in, Lenalidomide, Dex) inNewly Diagnosed MMNewly Diagnosed MM
*Rajkumar SV et al. Blood. 2005;106:4050; *Rajkumar SV et al. Blood. 2005;106:4050; ††2 VTE events were fatal and 4 VTE events occured off ASA2 VTE events were fatal and 4 VTE events occured off ASANiesvizkyNiesvizky R et al. J Clin Oncol. 2006;24(suppl 18S):433s [abstract 7545] R et al. J Clin Oncol. 2006;24(suppl 18S):433s [abstract 7545]
ASA (81 mg/day) as DVT prophylaxisASA (81 mg/day) as DVT prophylaxis
Continued cycles until SCT, disease progression, or toxicityContinued cycles until SCT, disease progression, or toxicity
1 2 3 7 14 21 281 2 3 7 14 21 28ClarithromycinClarithromycin
LenalidomideLenalidomide
dayday
DD DD
500 mg bid500 mg bid
25 mg/day25 mg/day
DD DD 40 mg/day40 mg/dayDD
CycleCycle1 only1 only
EBMT Response (n=42)EBMT Response (n=42)
Patie
nts,
%
Most Frequent Most Frequent ≥≥Grade 3Grade 3Toxicities (n=47)Toxicities (n=47)
AnemiaAnemia 13%13%NeutropeniaNeutropenia 8.5%8.5%
ThrombocytopeniaThrombocytopenia 13%13%VTE (DVT/PE)VTE (DVT/PE)†† 13%13%
BiRDBiRD: Continued Therapy Increases: Continued Therapy Increasesthe Quality of the Responsethe Quality of the Response
Cycles of TreatmentCycles of Treatment
Patie
nts
with
a R
espo
nse,
%Pa
tient
s w
ith a
Res
pons
e, %
00101020203030404050506060707080809090
100100
11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414 1515 1616 1717 1818 1919 2020 2121 2222 2323 2424 2525 2626 2727 2828 2929 3030 3131 3232 3333
VGPRVGPR
Stringent CRStringent CR
PRPR
CRCR
NiesvizkyNiesvizky R, et al. Blood. 2008;111:1101-1109. R, et al. Blood. 2008;111:1101-1109.
PAD Induction, MEL-100, Len/Prednisone Consolidation, and LenMaintenanceMaintenance in Elderly Patients With Newly Diagnosed MM
1 21 28
1 21 28
21-day cycle21-day cycle
1 4 8 11 1 4 8 11 21 21
Dex*Dex*B = B = bortezomibbortezomib 1.3 mg/m 1.3 mg/m22; PLD = ; PLD = pegylatedpegylated doxorubicin 30 mg/m doxorubicin 30 mg/m22;;Dex = Dex = dexamethasonedexamethasone 40 mg/d *Dex days 1 40 mg/d *Dex days 1––4, 84, 8––11, 1511, 15––18 on cycle 118 on cycle 1
PADPAD
PADPADPBSC MobilizationPBSC Mobilization
(Cyclophosphamide + G-CSF)(Cyclophosphamide + G-CSF)MEL-100MEL-100
ASCTASCT
4 cycles4 cycles 2 cycles2 cycles 2 cycles2 cycles
PADPAD→M→MEL-100EL-100→L→LPP→L→L
LPLP
4 cycles4 cycles
LL
PAD = PAD = bortezomibbortezomib + + pegylatedpegylated doxorubicin + doxorubicin + dexamethasonedexamethasone; MEL-100 = melphalan100 mg/m; MEL-100 = melphalan100 mg/m22;;LP = lenalidomide + prednisone; L= lenalidomideLP = lenalidomide + prednisone; L= lenalidomide
Prednisone 50 mg/every other dayPrednisone 50 mg/every other day
28-day cycle28-day cycle LP: ConsolidationLP: Consolidation
PLDPLDBB BBBBBB
Lenalidomide 25 mg/dLenalidomide 25 mg/d
L: MaintenanceL: Maintenance28-day cycle28-day cycle
Lenalidomide 10 mg/dLenalidomide 10 mg/d
Palumbo A et al. JCO in pressPalumbo A et al. JCO in press
MM-015: MPR vs MP for long-termMM-015: MPR vs MP for long-termcontrol in newly diagnosed MMcontrol in newly diagnosed MM
51 centres in Europe, Australia, and Israel (N = 450)51 centres in Europe, Australia, and Israel (N = 450)
Double-blind treatment phaseDouble-blind treatment phase
Primary end-point: progression-free survivalPrimary end-point: progression-free survivalSecondary end-points: OS, TTP, ORR, TTR, duration of response, and quality of lifeSecondary end-points: OS, TTP, ORR, TTR, duration of response, and quality of lifeAll patients will receive aspirin prophylaxis (75All patients will receive aspirin prophylaxis (75––100 mg/day)100 mg/day)
Up to 9 courses in the absence of PD or unacceptable adverse eventsUp to 9 courses in the absence of PD or unacceptable adverse eventsPre-randomizationPre-randomization
EligibleEligiblecandidatescandidateswith newlywith newlydiagnosed,diagnosed,untreateduntreatedMMMM
Melphalan Melphalan 0.18 mg/kg, days 10.18 mg/kg, days 1––44Prednisone Prednisone 2 mg/kg, days 12 mg/kg, days 1––44LenalidomideLenalidomide 10 mg/day 10 mg/day p.op.o., days 1., days 1––2121
MelphalanMelphalan 0.18 mg/kg, days 1 0.18 mg/kg, days 1––44PrednisonePrednisone 2 mg/kg, days 12 mg/kg, days 1––44PlaceboPlacebo days 1 days 1––21 until progression21 until progression
LenalidomideLenalidomide
PlaceboPlaceboMelphalanMelphalan 0.18 mg/kg, days 1 0.18 mg/kg, days 1––44Prednisone Prednisone 2 mg/kg, days 12 mg/kg, days 1––44LenalidomideLenalidomide 10 mg/day 10 mg/day p.op.o., days 1., days 1––2121
PlaceboPlacebo
RRAANNDDOOMMIIZZAATTIIOONN
MM-020: lenalidomide + low-dose Dex vs MPTMM-020: lenalidomide + low-dose Dex vs MPTin previously untreated MMin previously untreated MM
Inclusion criteriaInclusion criteria
PreviouslyPreviouslyuntreated MMuntreated MM
Age Age ≥≥ 65 years or65 years ornot a candidate fornot a candidate fortransplantationtransplantation
No neuropathy ofNo neuropathy ofgrade > 2grade > 2
CLCLCrCr > 30 ml/min > 30 ml/min
Until PDUntil PD
EighteenEighteen4-week4-weekcycles orcycles oruntil PDuntil PD
N = 1,590N = 1,590Centres in EU,Centres in EU,Switzerland, USA,Switzerland, USA,and Canadaand Canada
* In patients older than 75 years* In patients older than 75 years•• Dexamethasone 20 mg/dayDexamethasone 20 mg/day•• Melphalan 0.20 mg/kg/dayMelphalan 0.20 mg/kg/day•• Thalidomide 100 mg/dayThalidomide 100 mg/day
TwelveTwelve6-week6-weekcycles orcycles oruntil PDuntil PD
Celgene Corporation.Celgene Corporation.Protocol CC-5013-MM-020/IFM 07-01; 2007. Data on file.Protocol CC-5013-MM-020/IFM 07-01; 2007. Data on file.
Lenalidomide Lenalidomide 25mg/day, days 1-2125mg/day, days 1-21Dexamethasone*Dexamethasone* 40 mg/day, days 1, 8, 15,40 mg/day, days 1, 8, 15,22; every 28 days22; every 28 days
Lenalidomide Lenalidomide 25mg/day., days 1-21, every25mg/day., days 1-21, every28 days28 daysDexamethasone*Dexamethasone* 40 mg/day, days 1, 8, 15,40 mg/day, days 1, 8, 15,22; every 28 days22; every 28 days
Melphalan* Melphalan* 0,25mg/Kg/day, day 1-4, every0,25mg/Kg/day, day 1-4, every42 days42 daysPrednisonePrednisone 2,0 mg/Kg/day, day 1-4, every2,0 mg/Kg/day, day 1-4, every42 days42 daysThalidomide* Thalidomide* 200 mg/day, daily through200 mg/day, daily through42-day cycle42-day cycle
ConclusioniConclusioni
Al momento al di fuori dei Al momento al di fuori dei trialstrials clinici l clinici l’’osservazione dopoosservazione dopoterapia di induzione rimane lo standardterapia di induzione rimane lo standard
LL’’interferone pur dimostrandosi efficace non sembra dareinterferone pur dimostrandosi efficace non sembra daresignificativi vantaggi clinici tali da permettere disignificativi vantaggi clinici tali da permettere diraccomandarlo come terapia di mantenimentoraccomandarlo come terapia di mantenimento
La talidomide efficace, ma necessita di ulteriori confermeLa talidomide efficace, ma necessita di ulteriori conferme
La lenalidomide, il bortezomib e le nuove molecole ancora inLa lenalidomide, il bortezomib e le nuove molecole ancora invalutazione come terapia di mantenimentovalutazione come terapia di mantenimento