Le intossicazioni da farmaci neuroattivi e le sindromi associate
EDUARDO PONTICIELLO DIPARTIMENTO EMERGENZE PEDIATRICHE AORN SANTOBONO-PAUSILIPON-SSANNUNZIATA COORDINATORE GRUPPO DI TOSSICOLOGIA-SIMEUP
GRUPPO DI STUDIO DI TOSSICOLOGIA
SIMEUP
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SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
PARASIMPATICO SIMPATICO
Le loro Funzioni sono in “opposizione” e sono integrate e coordinate dall’ Ipotalamo.
Sono entrambi costituiti da motoneuroni viscerali diretti ai muscoli lisci dei visceri, ai musco l i card iac i ed a l le ghiandole.
Centro Vegetativo Toraco-Lombare
Centro Vegetativo Cranio-Sacrale
3 Struttura del Sistema Nervoso Parasimpatico
Le Fibre Parasimpatiche pregangliari sono
Localizzate nel Tronco Encefalico
(N.Oulomotore,N.Facciale, Glossofaringeo
e N. Vago) e nel Midollo Sacrale.
Il 75 % di tutte le fibre Parasimpatiche
È contenuto nel nervo Vago che innerva
Polmoni,Cuore ed app.Gastro- intestinale.
I Neuroni del Parasimpatico Sacrale
Innervano: Colon distale,Retto,Vescica
Uretere inferiore, Genitali esterni
4 Parasimpatico e Trasmissione “ Colinergica “
* L’Acetilcolina (Ach) è un neurotrasmettitore sia
Centrale che Periferico.
* La sintesi è catalizzata dalla Colinoacetilasi a partire
da AcetilCoenzima A e Colina.
* La sua degradazione avviene ad opera di enzimi
denominati Colinesterasi nello spazio sinaptico
* Le azioni dell’Acetilcolina sono definite di tipo
Muscarinico ( organi viscerali ) e Nicotinico
( SNC e muscoli ) a seconda dei recettori interessati.
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Simpatico e Trasmissione
La Noradrenalina
è il neurotrasmettitore della
maggior parte delle fibre Simpatiche
Postgangliari !
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Coordinamento del simpatico e del parasimpatico
■ Funzioni del parasimpatico (opposte a quelle simpatiche): induce la costrizione della pupilla, la riduzione della frequenza cardiaca e della pressione sanguinea, la broncocostrizione, lo svuotamento della vescica, l’erezione, lo svolgimento della digestione e il deposito di riserve energetiche in situazioni di riposo, recupero e riproduzione
■ Funzioni del simpatico: induce l’ammiccamento e l’allargamento della pupilla, l’incremento della frequenza cardiaca e della pressione sanguinea, la broncodilatazione, il riempimento della vescica, l’eiaculazione, il blocco della digestione e la mobilitazione di riserve energetiche in situazioni stressanti/emozionanti di interazione sociale, concentrazione, sforzo fisico, freddo, dolore, attacco, difesa, fuga e riproduzione
7 Attivazione PARASIMPATICA
RIPOSO e ASSIMILAZIONE
Sindrome colinergica (parasimpatico)
8 Attivazione SIMPATICA
LOTTA e/o FUGA
Sindrome anticolinergica (simpatico)
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DEFINIZIONI Sindrome Colinergica L’insieme delle manifestazioni cliniche determinate da iperstimolazione dei recettori colinergici (Nicotinici e Muscarinici ) per la presenza di quantità eccessive di Acetil-Colina o di molecole affini ( Muscarina etc. )
Sindrome AntiColinergica L’insieme delle manifestazioni cliniche determinate da blocco dei recettori colinergici (Nicotinici e Muscarinici) da parte di molecole antagoniste dell’Acetil-Colina come l’Atropina e molecole affini (scopolamina etc.)
Sindrome colinergica
BradicardiaIpotensione[Tachicardia,IpertensionepereffettiNicotiniciintossicaz.severe!]
MIOSILacrimazione
-Scialorrea-Sudorazioneprofusa- Tendenzaaipotermia
DiarreaNausea,vomitoIperperistalsi
AsteniaFascicolazioniParalisiflaccida
CefaleaConvulsioniComa
PollachiuriaIncontinenzaurinaria
Agenti responsabili Insetticidi organoforforici e carbamati
Agenti nervini
Farmaci per miastenia: fisostigmina
Farmaci per Alzheimer: donepezil
Agonisti Aceticolina: pilocarpina, betanecolo
Funghi Inocybe e Citocybe
Timothy C. Neurotranmission systems as targets for toxicants: a review, Cell Biol Toxicol 2013 A.M. King et al., Organophosphate and Carbamate poisoning, Emerg Med Clin N Am 2015
Sindrome anticolinergica
TachicardiaIpertensione/IpotensioneAllungamentoQTeQRS
MIDRIASISecchezzaoculare
-Cuteseccaearrossata-Ipertermia-Secchezzadellefauci
RallentatotransitoStipsi
Ritenzioneurinaria
ConfusionePerd.memoriaReaz.Extrapir.Coma
IpotoniaIpertono-Opistotono
Agenti responsabili: Atropina
Carbamazepina
Antidepressivi triciclici
Atropa Belladonna, Datura stramonium
Stramoni utilizzati nell’abuso
13 TRATTAMENTO
GENERALE SPECIFICO : Antidoti
Decontaminazione Gastrica
1. Gastrolusi
2. Carbone Vegetale Attivo : 1-2 gr./Kg
Terapia di Sostegno 1. Monitoraggio Cardio-Respir.
2. Accesso Venoso
3. Sondino Naso-Gastrico
4. Controllo Temperatura
14 MISURE di SUPPORTO :
Depressione Polmonare
TachiAritmie
Ipotensione
Ipertensione
Convulsioni
Ipertermia
Ventilazione Assistita
Antiaritmici :Adenosina
Fleboclisi di SF + Idrocortisone
Antiipertensivi :Nifedipina
Diazepam (Valium) EV o meglio Lorazepam (Tavor)
MisureFisiche+ Paracetamolo
15 TERAPIA SPECIFICA : ANTIDOTI
S. Colinergica S. Anticolinergica
FISOSTIGMINA
Agisce elevando il tasso di acetilcolina e ripristinando quindi la conduzione colinergica. E’ efficace ed essenziale nelle intossicazione da atropina e derivati. La sua utilità è invece discussa nelle intossicazioni miste (anche se con SAC, come antidepressivi triciclici, antiistaminici, ecc.). A livello centrale rende reversibile il coma, delirio, allucinazioni, convulsioni e gli effetti extrapiramidali della SAC. A livello periferico risulta invece meno efficace contrastando solo parzialmente tachicardia, ileo, iperpiressia, ritenzione urinaria, vasodilatazione periferica, e la diminuzione delle secrezioni cutanee e mucose; la midriasi può persistere anche per 2 o più giorni.
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17 FISOSTIGMINA La dose iniziale di 0,5-2 mg per via endovenosa lenta (nei bambini: 0,02-0,06 mg/kg) può essere ripetuta dopo 5-10 minuti se non si ottiene l’effetto desiderato (fino a un massimo di 4 mg in 1/2 ora nell’adulto e 2 mg in 1/2 ora nel bambino). L’effetto clinico, tuttavia, è di breve durata (20-60 minuti) e possono essere necessarie somministrazioni ripetute. .
FISOSTIGMINA Il farmaco può, in alcuni casi, provocare convulsioni, crisi colinergiche, midriasi, ileo paralitico, ritenzione urinaria, bradiaritmie e asistolia, ipotensione, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale. Alcuni autori, considerando la possibilità di questi importanti effetti collaterali, ne raccomandano l’uso solo in caso di (I) allucinazioni e agitazione che possano determinare grave autolesionismo, (II) aritmie sopraventricolari con instabilità emodinamica, (III) presenza di convulsioni insensibili ai normali trattamenti anticonvulsivanti, (IV) aritmie ventricolari insensibili a lidocaina e fenitoina . Le controindicazioni relative all’uso del farmaco sono rappresentate da asma, gangrene, malattie cardiovascolari e ostruzione meccanica del tratto gastroenterico o urinario . Gli effetti collaterali o tossici indotti dalla terapia antidotica sono contrastabili dall’atropina alla dose di 0,5-1,5 volte il dosaggio di fisostigmina somministrato .
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ATROPINA
0.02 mg/Kg/iv fino a max 0,5 mg/Kg Per atropinizzazione ripetere ogni 5-10 min
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI INTOSSICAZIONE DETERMINA EFFETTI ANTICOLINERGICI-CARDIOTOSSICI (IPOTENSIONE, ARITMIE)-CONVULSIVANTI A CAUSA DELL’EFFETTO ANTICOLINERGICO COESISTE RALLENTATO SVUOTAMENTO GASTRICO CON AUMENTO DELL’ASSORBIMENTO RITENERE INEFFICACE LA
DECONTAMINAZIONE DOPO DIVERSE ORE INTERROMPERE IL MONITORAGGIO PRIMA DELLA COMPLETA CANALIZZAZIONE
L’ γ-aminobutirrico (GABA) si forma dall’ac. glutammico per decarbossilazione ad opera della glutammicodecarbossilasi (GAD)
Recettore per le Benzodiazepine
Barbiturici
Etanolo, anaestetici generali (?)
Sindrome GABAERGICA
IpotensioneàShockDepressioneRespiratoria
MIOSIDEPRESSIONESNC!DallaletargiaalcomaConfusioneIncoord.Motoriaedellinguaggio
Agenti responsabili: Benzodiazepine
Barbiturici
IpotoniaIporeflessia
Timothy C. Neurotranmission systems as targets for toxicants: a review, Cell Biol Toxicol 2013 SIMEU, Medicina di Emergenza Urgenza, Sezione di Tossicologia, 2011
BZD DIAGNOSI � Gas cromatografia- spettometria di
massa per dosaggio su urine
� TEST RAPIDO
� La determinazione dei livelli plasmatici è solitamente non necessaria
TEST RAPIDO SU URINE
Terapia dell’intossicazione acuta
� Decontaminazione: la gastrolusi può essere attuata fino a 6-12 h dall’ingestione. Utile carbone vegetale attivato
� Protezione delle vie respiratorie. Ossigenoterapia e ventilazione assistita quando necessario
� Mantenere circolo con fluidi ev
� Correzione dell’ipotensione con dopamina o levarterenolo.
ANTIDOTO bzd � FLUMAZENIL – Antidoto con meccanismo recettoriale
competitivo � Completa risoluzione può essere ottenuta con una
somministrazione di dose in bolo lento di 1 mg � Può essere somministrata in dosi più piccole via via
incrementate iniziando con 0.2 mg progressivamente aumentate di 0.1 – 0.2 mg al minuto fino al raggiungimento di una dose totale di 3.5 mg
� Monitorare il paziente ed eventualmente ripetere sommin. se necessario
NEL BAMBINO L’INTOSSICAZIONE DA BZD PUO’ PRESENTARSI CON EFFETTO PARADOSSO (NEUROECCITAZIONE) SPESSO INTOSSICAZIONI MISTE
SOMMINISTRARE FUMAZENIL SENZA RACCOGLIERE APPROFONDITA ANAMNESI CIRCA ALTRE SOSTANZE AD EFFETTO ECCITANTE SOMMINISTRARE FLUMAZENIL IN PAZIENTI EPILETTICI IN TERAPIA CRONICA CON BZD DIMETTERE SUBITO DOPO SOMM.FLUMAZENIL PRIMA DI ATTENDERE L’EFFETTO DI ESAURIMENTO TERAPEUTICO (1 H ALMENO)
BARBITURICI ~ DIAGNOSI Dosaggio su urine (gascromatografia-spettometria di massa)
TEST RAPIDO URINARIO
Dosaggio su sangue (immunometrico)
Terapia � Gastrolusi utile fino a 6-12 con
somministraz. di c.v.a
� Diuresi alcalina utile in caso di intossicazione da fenobarbital (bicarbonato di sodio 2-3mEq/Kg in 15-30 min seguiti da mantenimento 0,5-1 mEq/Kg/h) per ottenere un ph urinario 8-9
� Depurazione extracorporea
INTOSSICAZIONE DA BARBITURICI DETERMINA SIA EFFETTI SUL SNC (COMA) CHE CARDIOVASCOLARI (SHOCK) NELLE INTOSSICAZIONI DA FENOBARBITAL IL DOSAGGIO SIERICO E’ IMPORTANTE AI FINI DIAGNOSTICI, PROGNOSTICI E TARAPEUTICI DECONTAMINAZIONE ANCHE DOPO MOLTE ORE TECNICHE DI DEPURAZIONE
CONSIDERARE COME INTOSSICAZIONE LIEVE SE PZ PAUCISINTOMATICO NON DECONTAMINARE SE TRASCORSA PIU’ DI 1 H
Sistemi Monoaminergici
Ansia Irritabilità Attenzione Impulsività
Ideazione suicidaria
Umore, Emotività Funzioni Cognitive Sonno, Appetito
Funzioni sessuali Aggressività
Attività psicomotoria Euforia
Motivazione Energia
Noradrenalina
Dopamina
Serotonina
Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
1 Blocco della ricaptazione di monoamine
Il blocco della ricaptazione di monoamine aumenta la concentrazione di neurotrasmettitori nello spazio intersinaptico.
a. Non selettivi (NA, 5-HT, DA)
Antidepressivi triciclici (TCA), Es. Amitriptilina (Laroxyl, Adepril), imipramina (Tofranil), clorimipramina (Anafranil), nortriptilina (Noritren);
b. Selettivi (5-HT) (SSRI)
Non-triciclici o "nuova generazione" Es. Fluoxetina (Prozac), paroxetina (Eutimil, Serotax), sertralina (zoloft)
c. Selettivi (NA) (SNRI)
Non-triciclici o "nuova generazione" Es. Reboxetina (Davedax)
Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
2. Inibitori selettivi delle MAO (monoaminossidasi):
Il blocco delle MAO determina un aumento dei livelli di neurotrasmettitori nello spazio sinaptico
a. Irreversibili: tranilcipromina (Parmodanil) selegilina (MAO B)
b. Reversibili: moclobemide (Aurorix) (MAO A)
Sindrome SEROTONINERGICA
AntidepressiviInibitoriselettividelre-uptakeTRICICLICIdiSEROTONINA
Timothy C. Neurotranmission systems as targets for toxicants: a review, Cell Biol Toxicol 2013 SIMEU, Medicina di Emergenza Urgenza, Sezione di Tossicologia, 2011
CRITERI DIAGNOSTICI PER LA SINDROME SEROTONINERGICA
MAGGIORI MINORI
• ALTERAZIONI STATO COSCIENZA
• AGITAZIONE • MIOCLONO • BRIVIDI • TREMORI • RIGIDITA’ • IPERREFLESSIA • IPERTERMIA • SUDORAZIONE
IRREQUIETEZZA INSONNIA INCOORDINAZIONE MIDRIASI TACHICARDIA DIARREA DISPNEA
4 SINTOMI MAGGIORI OPPURE 3 MAGGIORI+2 MINORI
LA DIAGNOSI E’ CLINICA NON ESISTONO TEST DI CONFERMA DI LABORATORIO SPESSO INTOSSICAZIONI MISTE CAUSA PIU’ IMPORTANTE DI EXITUS E’ L’IPERTERMIA, LEGATA ALLA RIGIDITA’ MUSCOLARE (VA TRATTATA CON RAFFREDDAMENTO CON MEZZI FISICI, SOMM.DI BZD)
NON CONTEMPLARE NELLA DIAGNOSTICA
DIFFERENZIALE LA SINDROME
SEROTONINERGICA