"L'EVOLUZIONE DELL'ANTIBIOTICO TERAPIA E IL
RUOLO DEL MEDICO VETERINARIO" .
Prof.ssa Clara Montesissa
DIP Biomedicina comparata e Alimentazione Padova
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CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI
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TERAPIA ANTIBATTERICA
QUALE ANTIBATTERICO UTILIZZARE? quali criteri per l a scelta ?
CLINICI (primo e più comune approccio)
MICROBIOLOGICI (indicazione da isolamento e antibiogramma)
FARMACOLOGICI ( caratteristiche specifiche del farmaco nell’animale )
QUALE GRADO DI CONOSCENZA DEL FARMACO E DEL MO NELL’ANIMALE?
•QUALI VARIABILI POSSONO INTERFERIRE ?
CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI
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DIAGNOSI MICROBIOLOGICA TERAPIA PRECOCESCELTA ANTIBIOTICO SPETTRO MIRATO – STRETTOPREVIA IDENTIFICAZIONE DEL MICROORGANISMO
-REALTA’ IN CAMPO-NECESSITA’ D’INTERVENTO TEMPESTIVO-PRATICABILITA’ DELLA SOMMINISTRAZIONECOSTI SOSTENIBILI
nel 60-70 % DEI CASI NESSUNA EVIDENZA DI LABORATORI O DI MALATTIA BATTERICA IN ATTO•30% DEI CASI IMPIEGO DI ANTIBIOTICO AD AMPIO SPETT RO = INUTILE
CON AUMENTO DELLA FLORA BATTERICA RESISTENTE
TEORIA
PRATICA
APPROCCIO INTEGRATO
PK/PD
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Farmaco
Cinetica
DinamicaEffetto
ottimale
Fattori legati al
farmaco
FormulazioneSolubilità
Permeabilità
Eccipienti
Palatabilità
Fattori legati alla
specie
Anatomia GI
Tempo di transito GI
Volume secrezioni GI
Permeabilità
intestinale
Legame proteico
Metabolismo
Eliminazione
pH secreti
Sali biliari
batteriostatica
Fattori legati alla
dinamica
Meccanismo di azione
Presenza del target
Spettro antimicrobico
Attività battericida o
batteriostatica
PK-PD
"sensibile" , quando l'antibiotico risulta efficace ai dosaggi comunementeraccomandati,"intermedio" , quando la crescita batterica è inibita solo al dosaggio massimo
raccomandato,"resistente" , quando l'antibiotico dovrebbe essere utilizzato a dosaggi che
risulterebbero tossici nell'organismo.
.COME INDIVIDUARE
ANTIBATTERICO
ANTIBIOGRAMMA I valori standard di sensibilità variano per ciascunmicrorganismo e sono basati sulla concentrazione del farmaco nel dischettocorrelata alla concentrazione plasmatica di farmaco che può essere raggiuntasenza la comparsa di effetti tossici.
Poultry Practice De Achterhoek 6
Respiratory system:
E. COLIfarmaco principio attivoPrima scelta* Doxciclina* Ossitetraciclina
• Sulfachinossalina• * Trimethoprim / sulfonamidicoSeconda scelta* Amoxicillina* Ampicillina* Flumechina* Lincomicina / spectinomicinaTerza scelta* Difloxacin* EnrofloxacinNB doxiciclina va preferita alla ossitetraciclina per l a migliorebiodisponibilità
Example Formulary for Poultry
Le indicazioni del laboratorio
2/17/2014 Poultry Practice De Achterhoek 7
Grouping Definition
Prima scelta Terapia empirica con antibatterici noti come efficaci ne llastoria dell’animale•non criticamente importanti per l’uomo•Spettro ristretto
Seconda scelta
No senza il supporto diagnostico. La presenza di germi resistenti nella storia dell’animale o dell’ allevamento deve essere supportata da dato di laboratorio AB o MICPossibilmente nel singolo animale
Terza scelta•Antibiotici criticamente importanti per la salute uman a
•No solo se non esistono alternative •che devono documentate da AB e anche da dati scientifici
Solo in singoli individui e terapia iniettabile .
Proibiti No mai farmaci poibiti per uso in animali in produzione
(Annex Table 1 of Regulation (EU) No. 37/2010)
2/17/2014 Poultry Practice De Achterhoek 8
Group Active Ingredient MRL Spectrum Active against RemarksPenicillins (beta-lactams)
Cloxacillin all Small G+ bacteriaDicloxacillin allMethicillin noneNafcillin HOxacillin all
Fenoxymethylpenicillin=Penicillin V
Pi,P Small G+ bacteria incl. Clostridium
Benzylpenicillin = Penicillin G
all Small G+ bacteria incl. Pasteurella, Mannheimia, Actinobacillus, Haemophilus, Histophilus
Penethamaat hydrojodide
Mam
Amoxicillin all Broad G+ and G- bacteria, anaerobes
Individual animalsAmpicillin allClavulanic acid C, PiPivampicillin none
Cefalosporins (beta-lactams)
Cefadroxil none Broad G+ bacteria including penicillins producing staphylococci. Enterococci are resistant,G- bacteria moderate sensitive.
Cefacetril C Individual animalsCefalexin CCefalonium CCefalothin None
Cefapirin C Individual animalsCefalozin C,S,GCefuroxim None
Cefoperazon C Broad G+ and G-bacteria Individual animals, no alternativesCefquinome C, Pi,H
Ceftiofur Mam
Cefovecin None
Tetracyclinen Chloortetracyclin All Broad G+ and G- bacteria anaerobes except Pseudomonas,
Doxycyclin C,Pi,HOxytetracyclin All
CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI
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linee guida per uso antibatterici in veterinaria in Germania dal 2000
spectrum of antibacterial activity as narrow as p ossible;margin of safety (dose ratio of desired and adverse effects) as high as possible;good tissue penetration if necessaryNo Enro or Cephalosporin unless…….
DOBBIAMO COMBINARE MdA CON CUI IL FARMACO (farmacodinamica)INIBISCE LA REPLICAZIONE BATTERICA (batteriostatico ) O UCCIDE IL MICRORGANISMO (battericida)CON LA CAPACITA’ DEL FARMACO DI RAGGIUNGERE E PENETRARE IN VIVO IL TESSUTO SEDE DELLA INFEZIONE E DEL PROCESSO INFIAMMATORIO (farmacocinetica)
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PARADOSSO DI POLLYANNA
FARMACO POCO SENSIBILE IN VITRO MA TERAPIA EFFICACE RAGGIUNGE E PENETRA FACILMENTE IL TESSUTO E SI CONC ENTRA
FARMACO ALTAMENTE EFFICACE IN VITRO MA TERAPIA INE FFICACE NON RIESCE A RAGGIUNGERE O PENETRARE ADEGUATAMENTE NEL TESSUTO
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE VANNO AD INTERFERIRE CON I CRITERI CLINICI E/O MICR OBIOLOGICI
FACENDO SI CHE SI OTTENGA NELLA PRATICA UNA RISPOST A MOLTO DIVERSA DA QUELLA ATTESA
OLTRE AL FIASCO TERAPEUTICO ( EVIDENTE SUBITO )POSSO INCORRERE INPERICOLOSE PRESSIONI SUI MICRORGANISMI CON INDUZIONE/SELEZIONE DI FENOMENI DI RESISTENZA (EVIDENTI DOPO)
DISTRIBUZIONE
DISTRIBUZIONE
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LA RELAZIONE PK/PD CHE STA ALLA BASE DELL’EFFICA CIA?
DISTRIBUZIONE DEL FARMACO
ANTIBATTERICI E ANTIINFIAMMATORI ACIDI O BASI DEBOLI
MOLECOLE POLARI PRESENTI NELL’ORGANISMO IN QUANTI TA VARIABILI DA FARMACO A FARMACO E IN FUNZIONE pH
IN FORMA NON IONIZZATA E IONIZZATA
IONIZZATA IMMOBILE NON IONIZZATA PASSA MEMBRANE
IONIZZATA SERBATOIO IN ESAURIMENTO NON IONIZZATA DISTRIBUISCE NELL’ORGANISMO
DISTRIBUZIONE
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DISTRIBUZIONE e MO intra e extra-cellulari
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14 di 64
VD Dose/Co
(<0.3 L/kg) (0.3 – 1 L/kg) (> 1 L/kg)
PenicillineCefalosporine
FlorfenicoloSulfamidici
FluorochinoloniMacrolidi
Aminoglicosidi Trimetoprim
FANS Tetracicline
Metronidazolo
Rifampicina
DISTRIBUZIONE
DISTRIBUZIONE
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DISTRIBUZIONE
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Liposolubilità di farmaci antibatterici e loro distr ibuzione Farmaco Effetti sulla distribuzione nei tessuti
Molecole ad alta lipofilicitàFluorochinoloni, tetracicline lipofile (minociclina, doxiciclina), nitroimidazoli, rifamicine, fenicoli
Attraversano le membrane cellulari. Penetrano intutti i fluidi trans cellulari e intracellulari: fluidoprostatico secrezioni bronchiali, fluido cerebro-spinale no tetraciclina e rifampicina)
Molecole polari poco lipofile Acidi
Betalattami (penicilline, cefalosporine),inibitori delle betalattamasi (clavulanati)
Basi Aminoglicosidi, aminociclitoli, polimixine
Non permeano velocemente le membrane cellulari.Concentrazioni efficaci possono essere ottenute nelliquido sinoviale, pleurico e peritoneale menofacilmente nei fluidi intracellulari, liquidocerebro-spinale, latte
Molecole da moderata a alta lipofilicitàAcidi deboli: sulfonamidiBasi deboli :
macrolidi, lincosamidi, pleuromutiline, chetolidi, diaminopirimidine
Anfoteri ossitetraciclina, clorotetraciclina
SI fluidi trans cellulari e intracellulari.liquidi cerebro-spinale e oculare DIPENDEproteine plasmatiche e dalla lipofilia.Sulfonamidi e diaminopirimidine macrolidi epleuromutiline, basi deboli, sono intrappolate neifluidi più acidi del plasma (fluido epiteliobronchiale, macrofagi polmonari, urina bovina).
DOSE E FREQUENZA
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. LA FARMACOCINETICA
CONCENTRAZIONI EMATICHE
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EFFICACIA E CONCENTRAZIONI
EMATICHE
20
0
1
2
3
4
5
6
7
0 4 8 12 16 20 24
Hours
Ant
imic
robi
al c
onc
(ug/
ml)
Injection Water/feed MIC
C max (Injection, bolus)
Area under the curve (AUC)
MIC for bacterium
Steady state (feed, water)
Time > MIC
PARAMETRI PK/PD
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PK /PD
T> MIC
Cmax/MIC
AUC/MIC
VECCHI FARMACI E NUOVE VALUTAZIONI
22AMN APR
PARAMETRI CINETICI E MIC IN MEDICINA UMANA
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Antibiotico PK/PD indice
Obiettivo Valore critico
β-Lattamine Tempo>MIC Massimizzare il tempo di
esposizione
50-100% intervallo di
dosaggio
Chinoloni 24h AUC/MIC
Ottimizzare la quantità di AB somministrata
125 h
Aminoglicosidi Cmax/MICOttimizzare la
concentrazione picco
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Ottimizzare efficacia e ridurre la resistenza
. INTERVALLI SOMMINISTRAZIONE
DOSE E FREQUENZA
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CEFALOSPORINE EFFICACIA
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BETA LATTAMINE E FREQUENZA DI
SOMMINISTRAZIONE
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SE BATTERIOSTATICO E TEMPO DIPENDENTE LE CONCENTRAZ IONI SEMPRE SUPERIORI > 4MIC E RISPETTO INTERVALLO DI SOMMINISTRAZIONE ATTENTAMENTE RISPETTATO
AMINOGLICOSIDI FARMACOCINETICA
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BATTERICIDA CONCENTRAZIONE DIPENDENTE CON TOSSICIT A
LA CONCENTRAZIONE EFFICACE DEVE ESSERE SUPERIORE AL LA MIC PER BUONA PARTE DELL’INTERVALLO MA L’INTERVALLO DI SOMMINISTRAZIONE PUO ESSERE ANCHE PIU LUNGO GRAZIE ALLA COPERTURA EFFETTO PAE
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AMINOGLICOSIDI: FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE E TOSSICITA
Frequenza di somministrazione aminogli cosidi inietta bili (SISTEMICI) Ideale una sola volta al giorno alla dose massima consentitaPerché battericida concentrazione dipendente ma con tossicitàCmax/MIC = 8-10
SOGLIA TOX
Cmax 30 mcg/mlMIC di 3 mcg/ml,
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FLUOROCHINOLONI
PARAMETRI CINETICI E MIC IN
VETERINARIA
30
• Beta-lattamine :
• Rimanere sempre al di sopra di 4xMIC
– ma 40-70% del T>MIC per efficacia
• Aminoglicosidi:
– Ottenere almeno un picco di 8x MIC
• Fluorochinoloni: Cmax /MIC > 8 AUC/MIC > 100
• Batteriostatici sono Concentrazione e tempo dipendenti
– AUC/ MIC 25 a 50 concentrazione media > max 1-2 vol te MIC
MACROLIDI
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FLUOROCHINOLONI
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FLUMECHINA e ENROFLOXACINAConcentrazioni plasmatiche , polmonari, intestinali e epatiche (ng /g) 24 ore dopo 5 giorni di trattamento
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FENICOLI
DISTRIBUZIONE DI MACROLIDI PLEUROMUTILINE E FLUOROCHINOLONi
CONCLUSIONI
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LIMITARE E VIGILARE L’USO IN DEROGAFARMACOVIGILANZA
VALUTAZIONI CINETICHE IN ANIMALI INFETTIMIC AGGIORNATE DATI EPIDEMIOLOGICI DEFINIZIONE DEI BREAKPOINT
Il dosaggio inadeguato degli antibiotici è probabil mente uno dei principali fattori di rischio per la resistenza
L’indicazione di dosaggi specifici per le different i infezioni potrebbe essere un punto importante nella lotta all’antibiot ico resistenza
La possibilità di dare tali indicazioni sulla base della valutazione PK-PD e oggi una possibilità concreta e valutata dagli organismi scientifici
TANTO PIU’ MIRATO E PRECOCE E’ L’INTERVENTO
TANTO MAGGIORE E’ L’EFFICACIA di ELIMINAZIONE DEI M .O.
RAZIONALE DELLE ASSOCIAZIONI
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Associazioni tra antibatterici
le principali ragioni che giustificano l’utilizzo del le associazioni autorizzate NON sono solo X ampliamento dello spettro
-conseguimento di un effetto sinergico -ritardata comparsa di ceppi resistenti nei trattam enti prolungati-terapia empirica per eziologia non nota -soppressione o prevenzione di possibili superinfezio ni -riduzione delle dosi e quindi della tossicità dei s ingoli componenti dell’associazione -protezione di uno dei componenti l’associazione
LE ASSOCIAZIONI
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INTERAZIONI
FARMACODINAMICHE
38la polimixina, o altri antimicrobici che agiscono s ulla parete/membrana cellulare, facilitano l’accesso del l’altro componente
INTERAZIONI
FARMACODINAMICHE
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ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC
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ASSOCIAZIONE DI MOLECOLE CON SEMIVITA DIVERSA
interazioni farmaceuticheeccipienti e ingredienti
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ASSOCIAZIONI ESTEMPORANEE
cambiamenti del pH della soluzione = inattivazione degradazione riduzione della solubilità di un compo nente = diminuzione, o scomparsa, dell’effetto terapeutic o
interazioni dei veicoli (veicolo acquoso + veicolo oleoso), eccipienti, = riduzione della solubilità e precipit azioni dei principi attivi
possibilità di scambio di ioni in soluzione con formazione di sali diversiMolecole acide (penicilline, sulfamidici) con mol ecole basiche (aminoglicosidi) e formazione di complessi inattiva ti
ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC
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Studi preliminari previsti per le associazioni di pr incipi attivi necessari ad ottenere l’Autorizzazione alla
Immissione in Commercio (AIC):
compatibilità dei veicoli e degli eccipienti con tu tti i principi attivi previsti nell’associazione
assenza di qualsiasi interferenza tra i principi atti vi associati
corretto rapporto quantitativo dei principi attivi ( non necessariamente uguale a quello di utilizzo del singo lo)
ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC
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studi di cinetica dei principi attivi in associazion e;
studio della frequenza di somministrazione nel rispet to della velocità di eliminazione dei singoli principi attivi presenti (vedi sulfamidico-trimetoprim) EFFETTO BATTERICIDA SOLO SE RISPETTATO 5:1 IN VIVO VERO SOLO IN DETERMINATI DISTRETTI TISSUTALI (es rene o intestino se somministrato per os)
valutazione della tossicità sull’associazione nel suo complesso
esecuzione degli studi di deplezione residuale per la determinazione di tempi di attesa sull’associazione nel suo complesso.