Metodologia della ricerca in ambito clinico
Trial clinici controllati e randomizzati
Professor Vincenzo Lo Cascio Ordinario di Medicina Interna nell’Università di Verona
Metodo sperimentale
Ipotesi a priori
Sistema oggettivo di indagine
Disegno sperimentale
Dimensioni delle unità sperimentali
Gruppi confrontabili
La sperimentazione con l’uomo
Studi preclinici: qualità farmacodinamica specifica safety farmacologica mutagenesi farmacocinetica
Disegno e conduzione di uno studio clinico
RCT = Randomised Controlled Trials
Dimensioni della popolazione coinvolta
Stima del beneficio
Popolazione avvantaggiata
Fattori condizionanti
Fattori di confondimento
Randomizzazione
Condizioni di cecità
Dimensioni dell’effetto
Mortalità di pazienti con infarto miocardico trattati e non trattati con un farmaco
Farmaco Si No Totale
Decesso Si 44 47 91 No 36 36 72 Totale 80 83 163• Mortalità:• tra chi è stato trattato con il farmaco 44/80 = 55%• tra chi non è stato trattato con il farmaco 47/83 = 57%
Mortalità di donne con infarto miocardico trattate e non trattate con un farmaco
Farmaco Si No Totale
Decesso Si 24 35 59 No 12 20 32
Totale 36 55 91
Mortalità:• tra chi è stato trattato con il farmaco 24/36 = 67%• tra chi non èstato trattato con il farmaco 35/55 = 64%
• Mortalità di uomini con infarto miocardico trattati e non trattati con un farmaco
Farmaco Si No Totale
• Decesso Si 20 12 32
No 24 16 40
• Totale 44 28 72• Mortalità:• tra chi è stato trattato con il farmaco 20/44 = 45%• tra chi non è stato trattato con il farmaco 12/28 = 43%
Fasi della sperimentazione farmacologica
Fase I: volontario sano farmacocinetica e metabolismo tollerabilità, dose finding biodisponibilità attività farmacodinamica
Fase II: sperimentazione clinica controllata studi terapeutici pilota pochi pazienti dose finding
Fase III: sperimentazione clinica controllata molti pazienti conferma efficacia rapporto successo/efficacia valore terapeutico reazioni avverse, interazioni rapporto ottimale dose/effetto
Fase IV: studi post-marketing reazioni avverse rare efficacia nel tempo
Struttura di uno studio clinico
Modelli sperimentali: non controllati controllati non randomizzati controlli paralleli controlli storici controlli da banche dati Trials clinici controllati e randomizzati (RCT) Meta analisi
Sperimentazioni controllate e randomizzate
Ipotesi di lavoro
Campionamento
Controllo
Comparabilità
Randomizzazione
Cecità
Disegno sperimentale
Meta analisi
Rapporto tra l’efficacia dei trattamenti medico e chirurgico nella stenosi bilaterale della carotide
a) mortalità nei pazienti disponibili per il follow-up
trattamento medico trattamento chirurgico 53/72 43/79 74% 54%
riduzione relativa (74% - 54%) / 74% = 27% (p = 0.02)
b) mortalità di tutti i pazienti randomizzati
trattamento medico trattamento chirurgico
54/73 58/94 74% 62% riduzione relativa (74% - 62%) / 74% = 16% (p = 0.09)
Modello statistico
Test di significatività
Inferenza statistica multipla
Stima della dimensione dell’effetto livello di evidenza limiti fiduciari
Disegno dello studio più gruppi disegno fattoriale Definizione popolazione eleggibile stima dell’effetto medio effetto complessivo mancata randomizzazione
Potenza di uno studio
Statistica
Farmacologica
Del disegno
Della conduzione dello studio
Potenza statistica
(probabilità che la differenza attesa possa essere scoperta ad un livello predefinito di significatività statistica ovvero capacità di produrre evidenza a supporto dell’ipotesi di interesse primario)
w = 1- ß se ß è l’errore di II° tipo o falso negativo: accettare l’ipotesi nulla quando è falsa; convenzionalmente <0,2
[ α errore di I° tipo o falso positivo: rifiutare l’ipotesi nulla quando è vera ipotesi nulla: ipotesi statistica che indica che la differenza tra popolazioni è zero rispetto alla quale si può calcolare la probabilità della differenza osservata (valore di P, convenzionalmente <0,05) ]
Potenza > di 0,80 influenza dimensioni del campione
Conseguenze della potenza dello studio
Sugli studi contro placebo potenza adeguata
Sugli studi contro trattamenti attivi basso livello di eventi nei controlli (>10 %) miglioramenti modesti (<10-15 %)
Sugli studi di equivalenza tra trattamenti attivi aspetti secondari differenze clinicamente non rilevanti obiettivo primario di equivalenza e secondario di superiorità ampiezza intervallo di equivalenza dimensioni dello studio
Limiti degli studi clinici
Criteri di inclusione ed esclusioneDimensioni del campioneMega -trialsCross-overSignificatività dei risultatiStudi clinici precedentiDurata del beneficioErrore di tipo I (Correzione di Bonferroni)Studi di equivalenzaObiettivi clinici (endpoint)Obiettivi secondariValutazione dei sintomiMeta analisiAnalisi BayesianaApplicazioni alla pratica clinicaBias di pubblicazione
Conclusioni I
Domande da porsi
- numero di pazienti randomizzati è rappresentativo dell’universo dei pazienti
- randomizzazione appropriata
- studio in doppio cieco
- gruppi di pazienti confrontabili
- eventuali effetti associati alle terapie concomitanti confrontabili nei gruppi
- modifiche in itinere del protocollo
- analisi statistica appropriata
- follow-up completo
Conclusioni II
Applicabilità
- obiettivi scelti importanti per il paziente
- ampiezza dell’effetto del trattamento in termini assoluti
- rapporto costo/beneficio discutibile
- beneficio ottenuto persiste nel tempo
- frequenza effetti collaterali ed eventi avversi
- endpoint principali e secondari ragionevoli e clinicamente rilevanti
- risultati generalizzabili e in quali condizioni