Modulo 2
Fisiopatologia della malattiaveno-occlusiva
Obiettivi di apprendimento
• Comprendere l'eziologia della VOD
• Comprendere la sequenza degli stadi nella fisiopatologia della VOD
• Riconoscere l'endpoint fisiopatologico della VOD
VOD, malattia veno-occlusiva
Complicanze precoci dell'HSCT:sindromi dell'endotelio vascolare
• Si ipotizza che, durante l'HSCT, i vasi ematici che rivestono le cellule endoteliali vengano attivati da:– Il regime di condizionamento– Le citochine prodotte dai tessuti lesi– I prodotti microbici traslocati attraverso le barriere mucosali– Il processo l’attecchimento
• Un'attivazione intensa e sostenuta delle cellule endoteliali sfocia nel danno cellulare
• È stato ipotizzato un ruolo dell'alloreattività in questo processo di danno e attivazione– Ciò spiega l'incidenza superiore di tali complicanze dopo il trapianto
allogenico
Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502
Complicanze precoci dell'HSCT:sindromi dell'endotelio vascolare
CNI, inibitori della calcineurina; CLS, sindrome da perdita capillare; DAH, emorragia alveolare diffusa; ES, sindrome l’attecchimento; GCSF, fattore stimolante le colonie granulocitiche; HSCT; trapianto di cellule staminali ematopoietiche; IPS, sindrome da polmonite idiopatica; LPS, lipopolisaccaride; TAM, microangiopatia associata al trapianto; VOD, malattia veno-occlusivaCarreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502
Sindrome da disfunzione multiorgano
Il fenotipo endoteliale rappresenta uno svantaggio netto per l'ospite (occlusione del flusso dei capillari, aggregati fibrina-
correlati, adesione piastrinica e leucocitaria, apoptosi endoteliale)
Disfunzioneorganica
Disfunzioneendoteliale(patologica)
Attivazioneendoteliale(fisiologica)
Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
Statoprocoagulante
Rispostainfiammatoria
Aumento dellapermeabilità Vasocostrizione
VOD
DAHESIPS TAM TAM
CLSES
TAM
Condiziona-mento G-CSF CNI LPS/infezioni Attecchimento Alloreattività
La malattia veno-occlusiva
• La VOD, chiamata anche sindrome da ostruzione sinusoidale, è una complicanza dell'HSCT potenzialmente letale
• I regimi di condizionamento somministrati prima dell'HSCT portano alla produzione di metaboliti tossici da parte degli epatociti in sede epatica
• Questi metaboliti scatenano l'attivazione, il danno e l'infiammazione delle cellule endoteliali che rivestono i sinusoidi– I sinusoidi sono piccoli vasi sanguigni, simili ai
capillari, situati nel fegato• In ultima analisi, questo sfocia nella VOD, che è
caratterizzata da – Aumento della trombosi e riduzione della fibrinolisi– Danno e restringimento dei sinusoidi– Infiammazione
Sezione istologica del fegato, osservata al microscopio. I vasi sanguigni sono mostrati in rosso, i nuclei delle cellule in blu e il citoplasma in rosa
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136
La tossicità cellulare arrecata dalla chemioterapia lede le pareti dei sinusoidi epatici
I metaboliti tossici prodotti dal regime di condizionamento per l'HSCT danneggiano e attivano le cellule endoteliali sinusoidali
Eritrociti Metaboliti tossici Cellule endoteliali sinusoidali Piastrine
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136
L'attivazione delle cellule endoteliali sinusoidali può attivare molteplici vie, portando all'infiammazione e al restringimento dei sinusoidi
L'accumulo di cellule e detriti nello spazio di Disse, lo spazio perisinusoidale che separa l'endotelio dall'epatocita, porta al restringimento, o stenosi, dei sinusoidi
Eritrociti Citochine Cellule endoteliali sinusoidali
Citochine Eparanasi Molecole di adesione
Piastrine
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136
La VOD è caratterizzata dall'aumento della formazione di coaguli e dalla riduzione della loro disgregazione
Il restringimento dei sinusoidi, l'embolia delle cellule endoteliali e l'aumento della formazione di coaguli portano all'endpoint della VOD: l'ostruzione dei sinusoidi
Eritrociti Citochine Fibrina Eparanasi Molecole di adesione
Fattore tissutale
PAI-1 Piastrine
PAI-1, inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1; TF, fattore tissutaleRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136
Fisiopatologia della VOD
ICAM, molecola di adesione intracellulare; IL, interleuchina; TNF, fattore di necrosi tumorale; VCAM, proteina di adesione cellulare vascolareRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70
Attivazione di molteplici vie
Infiammazione Struttura citoscheletrica
Restringimento dei sinusoidi
Danno delle cellule endoteliali e degli epatociti
VOD
• Attivazione e danno per via delle lesioni mediate dal regime di condizionamento. Il danno è simultaneamente diretto e mediato da citochine come:
- TNF-α, IL-1b, IL-6
• Iperespressione delle molecole di adesione ICAM-1 e VCAM-1 della superficie delle cellule endoteliali
• Attivazione di leucociti, con conseguente rilascio di ulteriori citochine infiammatorie
• Digestione della matrice extracellulare
• Ipotensione della vena porta• Occlusione dell'efflusso venoso
epatico
Riepilogo della fisiopatologia della VOD
• Il regime di condizionamento somministrato prima dell'HSCT accresce l'attivazione delle cellule endoteliali, con conseguente danno delle cellule endoteliali sinusoidali (SEC) e degli epatociti
• L'accumulo delle cellule nello spazio di Disse (lo spazio perisinusoidale), l'aumento dell'infiammazione e la formazione di coaguli portano al restringimento dei sinusoidi
• Tutto questo sfocia nella VOD, che è caratterizzata da occlusione dei sinusoidi, ipotensione della vena porta e riduzione dell'efflusso venoso epatico
Domande di autovalutazione
1. La VOD colpisce quale importante organo?
Domande di autovalutazione
2. Quale sottoprodotto del condizionamento per l'HSCT danneggia le cellule endoteliali sinusoidali e gli epatociti?
Domande di autovalutazione
3. Quale delle seguenti non è una caratteristicadella fisiopatologia della VOD?a) Aumento della formazione di coagulib) Riduzione della disgregazione dei coagulic) Espansione dei sinusoidid) Infiammazione
Domande di autovalutazione
4. Cosa causa l'ostruzione dei sinusoidi?