NAB-paclitaxel, un innovativomeccanismo d’azione
NAB-paclitaxel: la prima nano-chemioterapia target
Capello umano = 100.000 nm
Albumina = 5 nmEmoglobina = 6,5 nm
Proteine
Globuli rossi
GR = 8000 nm
Nanodispositivi:NanoporiDendrimeriNanotubiPunti quanticiNanogusciNanoparticelle
Tecnologia nab™ ~130 nm
Acqua Glucosio Anticorpo Virus Batterio Cellula tumorale Un punto Pallina da tennis
Nanometri
Il mondo in nanoscala
NAB-paclitaxel: limitata dimensione dell’ area di distribuzione
Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012
NAB-paclitaxel:
dimensione
media di 130 nm
determinata dalla
deviazione del
raggio laser
dinamico
NAB-paclitaxel dalla Crio-microscopia elettronica
Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012
Le immagini
cryo-TEM
dimostrano la
forma sferica e la
dimensione
delle
nanoparticelle di
nab-paclitaxel
From: M. Ferrari, “Cancer Nanotechnology: opportunities and challenges”, Nat Rev Cancer. 2005 Mar;5(3):161-71
INTERNO: • uno o più farmaci• alcuni mezzi di contrasto• alcuni agenti per il superamento
delle biobarriere (es.: permeation enhancer, capaci di forzare le giunzioni endoteliali)
SUPERFICIE:• Agenti di targeting biomolecolare
(es.: anticorpi)• alcuni agenti per il superamento
delle biobarriere o per l’effetto “stealth” (es.: polietilenglicole)
Struttura generale di una nanoparticella
NAB-paclitaxel: la prima nano-chemioterapia target veicolata dall‘albumina
dimensioni 130 nm
1. Desai et al. SABCS. 2004 [Abstract 1071].2. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183.
3. Peters,Jr. Serum albumin. Adv Protein Chem. 1985;37:161-245.4. Desai. Drug Delivery Report. 2008;Winter 2007/2008(16):35-41.
5. Paal et al. Eur J Biochem. 2001;268:2187-2191.
albumina
paclitaxel
complesso diNAB-paclitaxel
molecola singola diNAB-paclitaxel
dimensioni 4-14 nm
• Una singola molecola di albumina può legarsi fino a 6 o 7 molecole di paclitaxel5
La piattaforma nab sfrutta le proprietà naturali dell’albumina
• L’albumina è un carrier naturale per il trasporto delle molecole idrofobiche nell’organismo
• Acidi grassi, ormoni, vitamine ecc. sono trasportati dall’albumina
• NAB-paclitaxel utilizza le vie di trasporto naturali dell’albumina (gp60 and SPARC) per raggiungere i tumori
• I tumori hanno un elevato uptake metabolico di albumina
Purcell et al. Biochim Biophys Acta 2000;1478:61–68Paal et al. Eur J Biochem 2001;268:2187–2191
NAB-paclitaxel: meccanismo d’azione unico ed innovativo
Investigation of the functional importance of SPARC with respect to nab-paclitaxel is ongoing.SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.
1. Somministrazione seguita da una rapida dissociazione in singoli complessi di paclitaxel albumina
1. Somministrazione seguita da una rapida dissociazione in singoli complessi di paclitaxel albumina
2. Legame dei complessi paclitaxel albumina su specifici recettori delle cellule endoteliali, che porta ad un incremento della transcitosi
2. Legame dei complessi paclitaxel albumina su specifici recettori delle cellule endoteliali, che porta ad un incremento della transcitosi
3. Transcitosi attiva attraverso le membrane endoteliali nell’interstizio del tumore
3. Transcitosi attiva attraverso le membrane endoteliali nell’interstizio del tumore
4. Legame della proteina SPARC con il complesso paclitaxel-albumina che libera il paclitaxel e lo rende disponibile a diffondersi nella cellula tumorale
4. Legame della proteina SPARC con il complesso paclitaxel-albumina che libera il paclitaxel e lo rende disponibile a diffondersi nella cellula tumorale
5. Induzione di apoptosi delle cellule tumorali
5. Induzione di apoptosi delle cellule tumorali
NAB-paclitaxel ha una cinetica lineare e garantisce un’attività antitumorale dose-dipendente• Cremophor EL, il solvente utilizzato per paclitaxel
convenzionale, forma micelle che intrappolano paclitaxel nel plasma
• L’intrappolamento nelle micelle spiega il profilo farmacocinetico non-lineare e la perdita dell’attività antitumorale dose-dipendente di paclitaxel
1.Hamad & Moghimi. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5:205–219. 2. Sparreboom et al. Cancer Res. 1999;59(7):1454-1457. 3. Van Tellingen et al. Br J Cancer. 1999;81(2):330-335. 4. Winer et al. J Clin Oncol. 2004;22(11):2061-2068.
Large micelle
Control plasma Plasma + conventional paclitaxel
=
Rispetto a paclitaxel convenzionale, NAB-paclitaxel ha una farmacocinetica lineare
nab-Paclitaxel: 30-minute infusion
Conv Paclitaxel: 3-hour infusion
NAB-paclitaxel: maggiore biodisponibilità di principio attivo rispetto a paclitaxel convenzionale
• Upon infusion, paclitaxel exits Cremophor micelles slowly comparedwith thedissolution of nab-paclitaxel
• nab-Paclitaxel’s10X higher maximal plasma concentration offree paclitaxel1 may contribute to highertumor accumulation2
1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205.2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.
Nab-paclitaxel sfrutta le proprietà dell’albumina per potenziare la captazione selettiva e l’accumulo di farmaco nel sito tumorale
L’ effettiva concentrazione di farmaco rappresenta una priorità terapeutica per le differenti caratteristiche biologiche e patologiche dei tumori
Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012
1. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.
• Dose of both nab-paclitaxel and conventional paclitaxel = 20 mg/kg dose of paclitaxel; experiments in human breast tumor xenografts in nude mice.
NAB-paclitaxel: aumento del 33% della concentrazione intratumorale di farmaco rispetto a paclitaxel convenzionale
Hours
Co
nce
ntr
atio
n(µ
g p
aclit
axel
/g)
8
4
3
2
0.1 1 10 1000.01
7
5
Tumor AUC nab-Paclitaxel =1.33 × Conv Paclitaxel
P < .0001 ANOVA
nab-Paclitaxel
Conv Paclitaxel6
ANOVA, analysis of variance; AUC, area under the curve; conv, conventional.
NAB-paclitaxel vs paclitaxel convenzionale: maggiore selettività tumorale
• Comparative tissue distribution (ratio) of radiolabeled drug in mice bearing human breast tumor xenografts 1 hour after dose.1,2
NAB-paclitaxel >> paclitaxel conv
<<NAB-paclitaxel paclitaxel conv
==NAB-paclitaxel paclitaxel conv
1. Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189.2. Scheff . Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13.
Rel
ati
ve
co
nce
ntr
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-pac
lita
xel/
Co
nve
nti
on
al p
acli
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l)
Tum
or
0
0.5
1.0
1.5
Norm
altis
sues
Blood
NAB-paclitaxel: accumulo preferenziale nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti sani• nab-Paclitaxel demonstrates greater tumor selectivity compared with conventional
paclitaxel in this preclinical model1,2
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• Comparative tissue distribution (ratio) of radiolabeled drug in mice bearing human breast tumor xenografts 1 hour after dose.1,2
NAB-paclitaxel >> paclitaxel conv
<<NAB-paclitaxel paclitaxel conv
==NAB-paclitaxel paclitaxel conv
1. Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189.2. Scheff . Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13.
NAB-paclitaxel vs paclitaxel convenzionale: elevata selettività e maggior accumulo nelle cellule tumorali
Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12(4):1317-1324. Scheff. Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183. Desai et al. Transl Oncol. 2009;2(2):59-64.
• Consente di ottenere concentrazioni più elevate di paclitaxel libero
• Trae maggior vantaggio dalla transcitosi per raggiungere elevate
concentrazioni nell’interstizio tumorale
• Interagisce con SPARC attraverso l’albumina, aumentando la
concentrazione di NAB-paclitaxel nell’interstizio tumorale
• Consente di ottenere concentrazioni più elevate di paclitaxel libero
• Trae maggior vantaggio dalla transcitosi per raggiungere elevate
concentrazioni nell’interstizio tumorale
• Interagisce con SPARC attraverso l’albumina, aumentando la
concentrazione di NAB-paclitaxel nell’interstizio tumorale
NAB-paclitaxel: un passo avanti nel tumore metastatico della mammella
NAB-paclitaxel
• Utilizza l’albumina come carrier naturale
• Incrementa la transcitosi attiva attraverso il legame gp60/caveolina-1
• Aumenta del 33% la concentrazione intratumorale di paclitaxel
Le funzioni della proteina SPARC
• SPARC, conosciuta anche come osteonectina o BM40, è una glicoproteina capace di interagire con le proteine della matrice extracellulare1
• Le funzioni normali di SPARC includono rimodellamento tessutale, angiogenesi e sviluppo embrionale1
• Nei tessuti sani, l’espressione di SPARC è stata rilevata nell’osso e nei tessuti che vanno incontro a sviluppo, rimodellamento e riparazione2
1. Watkins et al. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005;72(4):267-272.2. Porter et al. J Histochem Cytochem. 1995;43:791-800.
3. Protein Database - SPARC. http://www.pdb.org/pdb/explore/jmol.do?structureId=1BMO&bionumber=1. Accessed 16 November 2011.SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.
The crystal structure of SPARC3
Ruolo chiave di SPARC nelle metastasi tumorali e nel legame dell’albumina ai tumori
• SPARC è regolata con meccanismi da VEGF e TGF-1
• Media il passaggio dell’espressione da E-caderina a N-caderina con il successivo aumento della migrazione cellulare e della capacità invasiva.
• È implicata nei meccanismi di evasione dei tumori, inibendo la sorveglianza del sistema immunitario, promuovendo l’angiogenesi e l’aggressività delle cellule metastatiche
Motamed, K., 1999. Intl. J Biochem. Cell Biology. 31, 1363-1366; Brekken e Sage. 2002. Matrix Biol. 8, 816-27; Podhajcer et al. 2008. Cancer Metastasis Rev. 27, 691-705
SPARC nella linea cellulare di carcinoma mammario umano MX-1
MX-1 Staining for Surface proteins, SPARC is present on MX-1 surface
MX-1 Confocal sectioning showing surface membrane associated SPARC
Desai et al., SABCS 2004
L’aumentata espressione di SPARC è un fattore prognostico negativo in molti tumori
Prostate CarcinomaHigh levels of SPARC mRNA & protein as a marker
of metastatic foci7
Hepatocellular CarcinomaOverexpression by stromal myofibroblasts correlates well with angiogenesis & tumor
progression6
Multiple MyelomaHigh levels of SPARC mRNA compared
with non-malignant cell lines4
GlioblastomaOverexpression in juxtratumoral perivascular cells
but not non-malignant brain vessels1
Head & Neck CancerHigh/Marker of poor prognosis2
Non-Small Cell Lung CancerHigh/Marker of poor prognosis3
MeningiomaA diagnostic marker for invasive meningiomas regardless of grade8
Tongue CarcinomaA diagnostic marker for invasive meningiomas regardless of grade9
Esophageal CancerHigh/Marker of poor prognosis10
Cervical CarcinomaHigh/Marker of poor prognosis13
Bladder CancerHigh/Marker of poor prognosis12
Breast CancerHigh/Marker of poor prognosis; shows positive correlation with stage & grade11
MelanomaHigh/Marker of poor prognosis14
Pancreatic CancerPeritumoral fibroblast expression of SPARC a poor
prognostic factor5
SPARC, carcinoma mammario, prognosi
Watkins G, et al. Prostaglandins, Leukotiens, Essential Fatty Acids. 2005; 72:267-72
Overall Survival
Nottingham Prognostic Index& SPARC expression
Breast Cancer Samples= 120
Normal Breast Tissue= 32
SPARC e NAB-paclitaxel sono presenti nelle stesse cellule nel microambiente tumorale
• L’albumina si accumula nei tumori2
• L’accumulo di albumina nei tumori può essere mediato da SPARC1,2
– SPARC mostra un’alta affinità per l’albumina3
– Nei modelli tumorali, la colorazione per albumina e SPARC mostra la stessa distribuzione1
1. Trieu et al. SKCC. 2007 [Abstract 53].2. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183.
3. Sage et al. J Biol Chem. 1994;259(6):3993-4007.
Sono in corso studi sull’importanza funzionale di SPARC rispetto a NAB-paclitaxel.
SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.
Albumina SPARC
Aggiornamento RCP
E’stato differenziato il nome del principio
attivo!!!
Vecchia versione
Nuova versione
Vecchia versione
Aggiornamento RCP
Proprio per il fatto che sono due farmaci diversi, che uno non vale l’altro, è stato
ribadito ANCHE nel paragrafo 4.2 che NON DEVE ESSERE SOSTITUITO con altri
taxaniNuova versione
Vecchia versione
Aggiornamento RCP
E’ stato esplicitato che non ci sono rilevanti tossicità, e
quindi controindicazioni, nella popolazione anziana!!!
Nuova versione
Vecchia versione