Napoli 2Quale fattore conviene trattare:
glicemia, pressione, lipidi?
Un mistero ancora irrisolto
disclosureNegli ultimi due anni patrizio tatti ha avuto rapporti di lavoro / consulenza
con i seguenti produttori di farmaci:
Eli LillyNovoAbbottBayer
NovartisRocheMerk
Medtronic
Non possiede azioni e non è in alcun modo shareholder di alcun produttore di farmaci
UKPDS BMJ 2000
0
20
40
60
80
5 6 7 8 9 10
Concentrazione media di HbA1c (%)
Inc
ide
nza
ag
gis
tata
, 10
00 p
erso
ne
/ a
nn
o (
%)
End points microvascolari
Infarto miocardico
11
Diabete e rischio imminente (CV)
Glicemia Dislipidemia Ipertensione altri
Asia Pacific cohort. Diabetes Care 2004 (27);12:2836
237468 soggettiFU 1.2 mil/anno1661 ictus 816 IHD
Survival as a function of HbA1c in people with T2DM: a retrospective cohort studyCurrie CJ et al, Lancet vol 375, Feb 6, 2012:481-9
Hazard ratio aggiustato per mortalità da tutte le cause in rapporto all HbA1c, in soggetti con EO e insulina. Barre verticali=IC 95%; Barre orizzontali= HbA1c
Soggetti con metformina e sulfanuree Soggetti con insulina
Relation Between Blood Glucose and Coronary Mortality over 33 years in the Whitehall study
CV of fasting Blood GlucoseSu
rviv
al
prob
abili
ty
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0 1 2 3 4 5 ys
< 11.2
11.2 -18.4
>18.5
il FR può essere un innocente compagno di viaggio
Metanalysis: glycosilated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitusSTUDI OSSERVAZIONALI. Selvin E et Al. Ann Int Med 2004:141:421-31
RR per IMA per Ictus
1% change HbA1c 13% RR 17% RR
Glicemia
Studi di intervento
Studi osservazionali
After median 8.5 years post-trial follow-up
Aggregate Endpoint 1997 2007
Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040
Microvascular disease RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001
Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014
All-cause mortality RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
UKPDS: legacy effect of earlier glucose control
3867 individui seguiti per 10 anni non hanno risolto il problema!
T intensiva: 2729 soggetti T convenzionale: 1138 soggetti
After median 8.8 years post-trial follow-up
Aggregate Endpoint 1997 2007
Any diabetes related endpoint RRR: 32% 21% P: 0.0023 0.013
Microvascular disease RRR: 29% 16% P: 0.19 0.31
Myocardial infarction RRR: 39% 33% P: 0.010 0.005
All-cause mortality RRR: 36% 27% P: 0.011 0.002
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
UKPDS: legacy effect of earlier metformin treatment
Volkswagen Passat 1974
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/%20Guidances/UCM071627.pdf
ACCORD ADVANCE VADT
No. of participants 10,251 11,140 1791
Participant age,years
62 66 60
Participants – male, %
62 58 97
Duration of DM at entry, years
10 8 11.5
A1C at Baseline, % 8.1 7.2 9.4
Participants with prior CV event, %
35 32 40
Duration of follow-up, years
3.4 5.0 6
Statistical difference between groups (P ≤ 0.05)
ACCORACCORDD
ADVANCADVANCEE
VADTVADT
No. of No. of participantsparticipants
10,25110,251 11,14011,140 17911791
Insulin Rx: % Insulin Rx: % 77 vs. 5577 vs. 55 41 vs. 24 41 vs. 24 90 vs 7490 vs 74
MetforminMetformin 95 vs 8795 vs 87 74 vs. 6774 vs. 67
SUSU 87 vs 7487 vs 74 94 vs 6294 vs 62
TZDTZD 92 vs 5892 vs 58 17 vs 1117 vs 11 72 vs 6272 vs 62
statinstatin 88 vs 8888 vs 88 46 vs 48 46 vs 48
ASA ASA 76 vs 7676 vs 76 57 vs 5557 vs 55
Outcomes,Outcomes, intensive vs. intensive vs.
standardstandardACCORDACCORD
ADVANADVANCECE VADTVADT
A1C, %A1C, % 6.4 vs. 6.4 vs. 7.5*7.5*
6.4 vs. 6.4 vs. 7.0*7.0*
6.9 vs. 8.4*6.9 vs. 8.4*
Death from Death from any cause, %any cause, %
5.0 vs. 5.0 vs. 4.0*4.0*
8.9 vs. 9.68.9 vs. 9.6 NANA
Death from CV Death from CV event, % event, %
2.6 vs. 2.6 vs. 1.8*1.8*
4.5 vs. 5.24.5 vs. 5.2 2.1 vs. 1.72.1 vs. 1.7
Nonfatal MI, Nonfatal MI, %%
3.6 vs. 3.6 vs. 4.6*4.6*
2.7 vs. 2.82.7 vs. 2.8 6.1 vs. 6.36.1 vs. 6.3
Major/severe Major/severe hypoglycemia, hypoglycemia, %%
10.5 vs. 10.5 vs. 3.5*3.5*
2.7 vs. 2.7 vs. 1.5*1.5*
21.1 vs. 9.7*21.1 vs. 9.7*
Weight gain, Weight gain, kgkg
3.5 vs. 3.5 vs. 0.4*0.4*
0.0 vs. -0.0 vs. -1.0*1.0*
NANAStatistical difference between groups (P ≤ 0.05)
i
34533 soggetti, 18315 t. intensiva; 16281 t standard
Mortalità per tutte le cause
Mortalità CV
Tutti gli IMA IMA non fatali
Metanalysis: intensive glucose control in T2DMTurnbull FM et Al Diabetologia (2009)52:2288-98
27049 soggetti studiati con 2370 eventi cardiovascolari maggiori
Metanalysis: intensive glucose control in T2DMTurnbull FM et Al Diabetologia (2009)52:2288-98
Mortalità non ridotta:Mortalità da tutte le cause non ridotta , HR 1.04 (NS)Morte cardiovascolare non ridotta, HR= 1.1 (NS)Aumento ipoglicemie (HR 2.48)
IMA non mortale ridotto , HR=.85
Il fatto che siano stati necessari studi con >140000 soggetti / anno per dimostrare il beneficio cardiovascolare ottenibile con il controllo della glicemia è indice di quanto sia modesta la riduzione del rischio assoluto che si è ottenuta
Altri meccanismi
•Variabilità glicemica
•Flussi di glucosio
•Epigenetica
•Capacità riparativa
•OSAS
•Caratteristiche extraglicemiche dei farmaci usati
•……………………..
• Le nuove classi di farmaci sembrano avere capacità di protezione cv
Può essere difficile dimostrare un effetto benefico della terapia euglicemizzante / antidiabetica per più ragioni: .
•il danno vascolare può essere già progredito ed irreversibile
•la terapia può ridurre il livello del FR e contemporaneamente aumentare il rischio con altri meccanismi (clofibrato)•……………………………………………………
Obiezioni alle metanalisi dei megatrials
Popolazioni diverse perdurata della malattiarischio cv di base
differenze etniche e di bilanciamento dei sessi
Differenze di interventiuso di un solo farmacoiperintensividifferente durata dell’ interventoaltre terapie (dislipidemia, ipertensione, cardiopatia ischemica)
• UKPDS outcome model: aggiusta i QUALY di .27 (+99 gg) 1
• Huang et Al: +106 gg di aspettativa di vita in soggetti neodiagnosticati di 60-64 aa2
• Kahn et Al: +2.3 QUALY riducendo HbA1c<7% per 30 aa3
EFFETTI DELLA TERAPIA INTENSIVA SU QUALITA’ E QUANTITA’ DI VITA
Assumendo piena reversibilità della variabile sugli eventi!
1(Diabetologia 2004, 47:1747-59) 2(Ann Int Med 2008, 149:11-19) 3(Diabetes Care, 2008, 31:1686-96)
Le attuali valutazioni suggeriscono che l’ aumento della sopravvivenza con la terapia antidiabetica intensificata nei > 65enni si può misurare in giorni
Studi epidemiologici: miglioramenti modesti della aspettativa di vita
trials clinici (4): nessun aumento aspettativa o qualità di vita*
*(Diabetes Care, 1999, 22:1125-36)
Nessun beneficio dimostrato per chi ha malattia CV conclamata
Glicemia e rischio CV
Conclusions—Excess weight gain in DCCT is associated with sustained
increases in central obesity, insulin resistance, dyslipidemia and blood
pressure, as well as more extensive atherosclerosis during EDIC.
The Effect of Excess Weight Gain with Intensive Diabetes Treatment on CVD Risk Factors and Atherosclerosis in Type 1 Diabetes: Results from the DCCT/EDIC Study
Jonathan Q. Purnell; John E. Hokanson; Patricia A. Cleary; David M Nathan; John M Lachin ; Bernard Zinman; John D. Brunzell
Published online before print December 4, 2012,doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.111.077487-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Lancet 2007; 370: 1829–39
IHD mortality (33 744 deaths) versus usual total cholesterol
61 PROSPETTICI OSSERVAZIONALI
900 000 adults without previous disease and with baseline measurements of total cholesterol and blood pressure.
During nearly 12 million person years at risk between the ages of 40 and 89 years,there were more than 55 000 vascular deaths
Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, andblood pressure: a meta-analysis
Variabile IMA fatale+ nonfatale +morte improvvisa
Ictus (tutti) Malattia CV
Colesterolo (1mmol/l)
• Dati Epidemiologici (%) -30 -10• Studi intervento (%) -23 -17• NNT per 5 aa 59.2 177.7 44.4
Pressione arteriosa (10/5 mmHg)
• Dati Epidemiologici (%) -25 -36• Studi intervento (%) -22 -41• NNT per 5 aa 61.8 73.7 33.6
Glicemia (HbA1c 0.9%; 10 mmol)
• Dati Epidemiologici (%) -12 -15• Studi intervento (%) -9.7 -4.0• NNT per 5 aa 140.3 767.7 118.5
UKPDS, follow-up a 10 aa in soggetti neodiagnosticati:
riduzione assoluta del rischio di IMA ed Ictus= 3.4% con NNT=29.4
J. S. Yudkin & B. Richter & E. A. M. Gale. Intensified glucose lowering in type 2 diabetes: time for a reappraisal. Diabetologia (2010) 53:2079–2085
Rapporti epidemiologici ed interventistici tra Colesterolo, Pressione arteriosa, HbA1c e malattia CV
Considerazioni di «politica medica»
Cu' tanta galle a canta', nun fa' maje juorno.