Antivitamina K, eparine e nuovi anticoagulanti: farmacocinetica e reversibilità di azione di azione
Domenico Prisco
SOD Patologia Medica
AOU Careggi Firenze
Torino 21 maggio 2011
IniettiviIniettivi OraliOrali
Anticoagulanti disponibili al 2009
UFHUFH
LMWHLMWH FondaparinuxFondaparinux
Attuali terapie nella profilassi del TEV
Eparine a basso peso molecolare (LMWH):Agiscono sulla trombina e sul Xa
Dicumarolici:Agiscono sui fattori vitamina K dipendenti
FondaparinuxAgisce sul fattore Xa tramite l’antitrombina IIIAgisce sul fattore Xa tramite l’antitrombina III
DabigatranAgisce inibendo direttamente il fattore II
RivaroxabanAgisce inibendo direttamente il fattore X attivato
1. Geerts W. Guidelines ACCP 2009.
EPARINE
Unfractionated (UH) and Low MolecularWeight (LMWH) Heparin
500500
250250
AntiAnti--XaXa
AntiAnti--IIaIIa
An
tico
agul
ant a
ctiv
ity
An
tico
agul
ant a
ctiv
ity
(Arb
itrar
y U
nits
/mg
)(A
rbitr
ary
Un
its/m
g)
00 55 1010 1515 2020
An
tico
agul
ant a
ctiv
ity
An
tico
agul
ant a
ctiv
ity
(Arb
itrar
y U
nits
/mg
)(A
rbitr
ary
Un
its/m
g)
101033 x Molecular Weightx Molecular Weight
Holmer et al, 1981Holmer et al, 1981
Farmacocinetica dell’ENF
Low doses of heparin clear rapidly from plasma through a saturable (cellular) mechanism and t he slower, nonsaturable, dose-independent mechanism of renal clearance. Very high doses of heparin are cleared predominantly through the slower nonsaturable mechanism of clearance
Limiti farmacocinetici dell’eparina non frazionata
• legami non specifici con proteineplasmatiche (HRGP, PF4, vitronectina,fibronectina, fibrinogeno, lipoproteine,fibronectina, fibrinogeno, lipoproteine,vWF)
• legami con cellule (macrofagi, celluleendoteliali)
Conseguenze della complessa farmacocinetica dell’eparina
• ridotta biodisponibilità• notevole variabilità nella risposta
anticoagulante• mancanza di linearità tra dose
somministrata ed effetto anticoagulante• complessa clearance• emivita “dose-dipendente” (si allunga
aumentando la dose)
ENF: PROFILO FARMACOCINETICO (VIA SOTTOCUTANEA)
� CINETICA DI ASSORBIMENTO
� Interazione con proteine plasmatiche (es: fattore p iastrinico 4)
� Interazione con cellule del sangue (es: monociti) e d endotelio
� BIODISPONIBILITA’: bassa, variabile (20-30%)
� BIOTRASFORMAZIONE: fegato
(depolimerizzazione e desolfatazione)(depolimerizzazione e desolfatazione)
� Fase rapida (captazione in endotelio e macrofagi, s aturabile)
� Fase lenta (via renale, non saturabile)
�CINETICA DI ELIMINAZIONE
� Correlazione non lineare tra dose ed effetto anti-c oagulante
� Variabilità dell’effetto anti-coagulante
Bick R.L. et al., Hematol Oncol Clin N Am 19, 1, 2005
Crowther MA & Warkentin TE, Blood 2008
ENF: rischio emorragico
• a dosaggio terapeutico: dallo 0.3% al 5% di emorragie gravi nei trials per via EV (simile per via SC)via SC)
• a dosaggio di profilassi: stimato < 0.3% nella pratica clinica
Sites of bleeding related to heparin therapy
Sites Overview of 10 studies (n=474)
Surgical Review (n=57)
Medical Review(n=23)
Wound/soft tissue 31% 82% 13%
Gastrointestinal tract 27% 7% 48%
Genitourinary tract 19% 2% 9%
Modified from Alving BM, 2000
Genitourinary tract 19% 2% 9%
Nose, throat, pharynx 6% - -
Central nervous system 2% - -
Retroperitoneum 3% - -
Lungs 2% - 22%
Other sites 10% 9% 9%
Emergency reversal of antithrombotic treatment:Unfractioned Heparin
• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose: 3-4 h
• Antidote: Protamine sulphate- 1 mg per 100 anti-Xa units of heparin
given in the last 2-4 hgiven in the last 2-4 h- Dose should be maintained 100 mg over 2 hours; 50%
of dose can be administered initially with subsequent doses titrated according to bleeding response
- Slow administration (5 mg/min) is advised to reduce the risk of protamine-induced hypotension and bradycardia (+ vasodilation and dyspnea)
- Immediate reversal;the neutralizing effect of protamine can bemonitored by measuring the aPTT
- AE: allergic responseMod from Levi M, Intern Emerg Med 2009
Heit 2002
AssorbimentoAssorbimento
Rapido e completo per via s.c.
Relazione lineare fra dose e assorbimento
Rapido e completo per via s.c.
Relazione lineare fra dose e assorbimento
LMWH-FARMACOCINETICA CLINICA
LMWH-FARMACOCINETICA CLINICA
BiodisponibilitàBiodisponibilità
Totale: (>90%)
Picco di attività anti Xa a 3-4 ore, con rapporto lineare rispetto alla dose
Attività anti II-a rilevabile solo dopo somministrazione di alte dosi, con un’emivita di eliminazione molto più rapida rispetto all’attività anti-Xa
Totale: (>90%)
Picco di attività anti Xa a 3-4 ore, con rapporto lineare rispetto alla dose
Attività anti II-a rilevabile solo dopo somministrazione di alte dosi, con un’emivita di eliminazione molto più rapida rispetto all’attività anti-Xa
Emivita di circa 4 ore
Escrezione a livello renale, prevalentemente come
Emivita di circa 4 ore
Escrezione a livello renale, prevalentemente come
Emivita ed eliminazioneEmivita ed eliminazione
LMWH-FARMACOCINETICA CLINICA
LMWH-FARMACOCINETICA CLINICA
prevalentemente come farmaco immodificatoprevalentemente come farmaco immodificato
Durata d’azioneDurata d’azione
Particolarmente protratta. Si rileva attività anti-Xa anche a 24 ore dalla somministrazione
Particolarmente protratta. Si rileva attività anti-Xa anche a 24 ore dalla somministrazione
FARMACOCINETICA CLINICAFARMACOCINETICA CLINICAAttività anti-Xa nel plasma in funzione del tempo, dopo
somministrazione s.c. di una singola dose di ENOXAPARINA di 20, 40, 60 e 80 mg
Attività anti-Xa nel plasma in funzione del tempo, dopo somministrazione s.c. di una singola dose di ENOXAPARINA di
20, 40, 60 e 80 mg
10
Attività anti-Xa (mcg/ml)Attività anti-Xa (mcg/ml)
Frydman et al., 1988
10
8
6
4
2
0 6 12 18 24 30 36 Ore
80 mg60 mg40 mg20 mg
EBPM: PROFILO FARMACOCINETICO (VIA SOTTOCUTANEA)
� CINETICA DI ASSORBIMENTO: buona (T max 3-4 ore)
(scarsa interazione con endotelio e proteine plasma tiche)� BIODISPONIBILITA’: elevata (87-98%)
� BIOTRASFORMAZIONE: fegato(depolimerizzazione e desolfatazione)
�CINETICA DI ELIMINAZIONE: t 2.5-4.5 ore; Cl 10 -30 ml/min(rene: escrezione non saturabile)
�CINETICA DI ELIMINAZIONE: t 1/2 2.5-4.5 ore; Cl 10 -30 ml/min
� Correlazione lineare tra dose ed effetto anti-coagu lante
� Durata dell’effetto anticoagulante superiore alla c inetica di eliminazione dell’effetto anti-F-Xa
Samama M.M. and Gerotziafas G.T., Semin Thromb Hemost 26 (Suppl. 1), 31, 2000
20
25
30
35
aPT
T [s
ec]
low effect of LMWH on the aPTT (Clivarin, ex vivo samples)
> LMWH: effect on the aPTT
0
5
10
15
20
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6
anti-Xa activity [aXa U/ml]
aPT
T [s
ec]
Limiti dell’uso dei metodi cromogenici anti-Xa
• Alta variabilità intra- ed inter-assay (Abildgaard et al, 1990)
• Variabilità legata anche al tipo di strumento utilizzato (Kovacs et al, 1999)strumento utilizzato (Kovacs et al, 1999)
• Alta variabilità inter-labs (Kitchen et al, 1999)
• Poca chiarezza sui range terapeutici da utilizzare
• Ruolo dei livelli dell’antitrombina
Crowther MA & Warkentin TE, Blood 2008
Emergency reversal of antithrombotic treatment:Low molecular weight heparin
• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose: 12-24 h
• Antidote: Protamine sulphate (partial effect)- 1 mg per 100 anti-Xa units of heparin
given in the last 4-8 h- Dose should be maintained 100 mg over 2 hours; 50% - Dose should be maintained 100 mg over 2 hours; 50%
of dose can be administered initially withsubsequent doses titrated according to bleeding response
- Slow administration (5 mg/min) is advised to reduce the risk of protamine-induced hypotension and bradycardia (+ vasodilation and dyspnea)
- Immediate reversal;aPTT cannot be used for the monitoring of theneutralizing effect of protamine
- AE: allergic responseMod from Levi M, Intern Emerg Med 2009
FONDAPARINUX
Pentasaccharide sequence
Extended chains capture other factors like thrombin
thrombin
Heparins
thrombin
Pentasaccharides
factor Xa
AT
ArgArgLys
factor Xa
SPECIFIC BINDING OF
PENTASACCHARIDES
Fondaparinux
• Single chemical entity• Once daily administration• Highly selective for its target • No risk of pathogen contamination• Batch-to-batch consistency
Fondaparinux:A Synthetic Inhibitor of Factor Xa
Herbert JM et alHerbert JM et al. Cardiovasc Drug Rev. Cardiovasc Drug Rev. 1997;15:1. . 1997;15:1. van Boeckel CAA et alvan Boeckel CAA et al. . Angew Chem, Int EdAngew Chem, Int Ed EngEngll. 1993;32:1671. . 1993;32:1671.
• Batch-to-batch consistency• Rapid onset (Cmax/2=25 min)• No liver metabolism• No protein binding (other than AT)• Only very few reported cases of
HIT• No dose adjustment necessary in
elderly
0.25
0.3
0.35100% bioavailable
Cmax = 0.34 µg/mL (SD: 0.04)
Tmax = 1.7 h (SD: 0.4)
Fondaparinux pharmacokinetic profile:
Rapid onset of action
Significant plasma levels within 25 minutes
Low variability
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25Concentration
(µg/mL)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Donat F, et al. Thromb Haemost July 2001;ISTH Abstr act P3094.
Time (h)
max
Cmax/2 = 25 minutes
T1/2 = 17.2 h (SD: 3.2)
� Biodisponibilità completa (100%) per via sottocutan ea (s.c.)
� Concentrazione di picco (C max) raggiunta in 2 h
Fondaparinux- Profilo Farmacocinetico
� Rapida insorgenza d’azione: C max/2 raggiunta entro 25 minuti dopo somministrazione sottocutanea
� Volume di distribuzione (~7-10 l) coerente con il v olume ematico
Dati disponibili in archivio – P2651/63105; P2651/63106; P63101; Sperimentazione in corso.
� Legame del 97–98% con la ATIII plasmatica nell’inte rvallo terapeutico
� Nessuna evidenza di metabolizzazione
� Escreto immodificato quasi esclusivamente attravers o il rene
� va usato con cautela nei pazienti con insufficienza r enale e nei pazienti anziani nei quali l’emivita può raggiungere 21 ore. Nei pazienti con ridotta clearance della creatinina è raccomandato l’uso di una dose ridotta, pari
Fondaparinux- Profilo Farmacocinetico
clearance della creatinina è raccomandato l’uso di una dose ridotta, pari a 1.5 mg i profilassi, mentre nei pazienti con clear ance < 20 ml/min il farmaco è controindicato (non indicazioni precise pe r la terapia)
� Emivita terminale = 15-20 h
� Farmacocinetica lineare
� non influenza significativamente il sistema del cito cromo CYP450 (no interazioni significative con altri farmaci).
Dati disponibili in archivio – P2651/63105; P2651/63106; P63101; Sperimentazione in corso.
Crowther MA & Warkentin TE, Blood 2008
Heit 2002
Emergency reversal of antithrombotic treatment:Pentasaccharides
• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose: - Fondaparinux: 24-30 h
• No antidote has been studied in controlled clinical trials
• Recombinant FVIIa (90 µg/Kg): immediate thrombin generation; duration of effect 2-6 hrs; evaluation based on laboratory end-points in healthy volunteers, no systematic experience in bleeding patients
Mod from Levi M, Intern Emerg Med 2009
Antagonisti della vitamina K
Assorbimento oraleMetabolismo presistemicoEmivita plasmatica
>95 %Minimo
Farmacocinetica dei VKA
Emivita plasmaticarangemedia
Volume di distribuzioneLegame prot. plasmatiche
10-45 h36 h
0.08-0.27 l kg -1
97-99.5 %
Principali farmaci AVK in usoPrincipali farmaci AVK in uso
•• §§ Warfarin (emivita 32 Warfarin (emivita 32 -- 46 ore)46 ore)
•• §§Acenocumarolo (emivita 12 ore)Acenocumarolo (emivita 12 ore)•• §§Acenocumarolo (emivita 12 ore)Acenocumarolo (emivita 12 ore)
•• §§ Fenprocumone (emivita 60 ore)*Fenprocumone (emivita 60 ore)*
Centro Trombosi FirenzeCentro Trombosi Firenze
* non disponibile in Italia* non disponibile in Italia
Attività del fattore VII dopo Attività del fattore VII dopo WarfarinWarfarin40 mg ( ) o a dosi aggiustate ( )40 mg ( ) o a dosi aggiustate ( )
Centro Trombosi FirenzeCentro Trombosi Firenze
Attività delle proteine KAttività delle proteine K--dipendenti dopo dipendenti dopo Warfarin 40 mg ( ) o a dosi aggiustate ( )Warfarin 40 mg ( ) o a dosi aggiustate ( )
Centro Trombosi FirenzeCentro Trombosi Firenze
Clearance delle proteine vitamina K-dipendenti
Factor II
100
60
80
Act
ivity
(%
) 70
90
Time after administration of warfarin (hours)
Factor II
Factor XFactor IX
Protein C
Factor VII
0 20 40 60 80
40
30
Act
ivity
(%
)
50
Clearance delle proteine vitamina K-dipendenti
100
60
80
Act
ivity
(%
) 70
90
Factor II
INR
Antithromboticeffect
Time after administration of warfarin (hours)
Protein C
0 20 40 60 80
40
30
Act
ivity
(%
)
50 Factor II
Factor XFactor IX
Factor VII Prothrombotic effect
Emorragia maggiore
• Fatale;
• intracranica, oculare con perdita del visus, artico lare o
retroperitoneale;retroperitoneale;
• che richiede intervento chirurgico o manovre invasi ve;
• che determina la perdita di ≥ 2 g/dL di Hb e/o
richiede la trasfusione di ≥ 2 unità di GR concentrati.
Palareti G et al, ISCOAT Study, Lancet 1996
Emorragie maggiori:case-fatality rate
RIETE Investigators, JTH 2006
156
Tipo di emorragian. pazienti Case/fatality rate
EMG 29%JTH 2006
Goldstein JN et al,Neurocritical Care 2008
Tomopolous KC et al,World J Gastroenterol 2005
988
111
ICH
GI
36%
3.6%
Terapia anticoagulante orale e rischio di emorragia maggiore
AFI Investigators (1994)
n. pazienti E. Maggiori
Rate x100a/p
1.3
E. Fatali
Rate x100a/p
0.3
Palareti et al (1996)
Poli et al (2003)
Poller et al (2008)
Palareti et al (2000)
Poli et al (2007)
2745
903
13 052
461
290
1.35
1.1
1.1
2.1
2.1
0.4
0.06
0.1
1.05
0.7
Bleeding during VKA therapyISCOAT study: inception cohort, 2745 pts
Palareti G et al, Lancet 1996
Bleeding during VKA therapy4-years retrospective assessment, AMC Amsterdam
Levi M et al, Blood 2008
Haemorrhagic events and INR above therapeutic range
Oake N et al, CMAJ 2007
Associazione del rischio emorragicocon l’intensità dell’anticoagulazione
n. pazienti: 1777913
INR
<2 2-3 3-5 >5
Rischio emorragico
assoluto % pt/yrs
(95%CI)
1.5
(0.7-3.0)
1.4
(0.9-2.3)
3.7
(2.2-6.3)
30.1
(14.9-60.9)
Oake N et al, CMAJ 2008
Caratteristiche del paziente
Età>75 anni
Stroke ischemico
Ipertensione
Insufficienza renale
Neoplasia
Epatopatia
Alcolismo
Piastrinopenia
Farmaci associati
Aspirina
ClopidogrelClopidogrel
Ticlopidina
FANS
Risk of bleeding in patients on triple therapy (warfarin+ASA+clopidogrel)
30 days 2.6-4.6%
Bleeding risk%
6 months
12 months
13.9%
7.4-10.3%
Rubboli A et al, Ann Med 2008
Emergency reversal of antithrombotic treatment:Vitamin K antagonists
• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose:
- Acenocoumarol: 18-24 h- Acenocoumarol: 18-24 h- Warfarin: 60-80 h- Phenprocoumon: 8-10 days
Levi M, Intern Emerg Med 2009
Emergency reversal of antithrombotic treatment:Vitamin K antagonists
• Antidote: Vitamin K- Intravenous: reversal in 12-16 h;low infusion rate to avoid anaphylactic reactions
- Oral: reversal in 24 h- Dose: based on INR
In case of very serious or life-threatening bleeding:
Prothrombin complex concentrates- Immediate reversal- Dose: 25-100 U/kg based on INR and body weight
Recombinant factor VIIa- Immediate reversal
- Dose: 10-90 µg/Kg: based on INR and body weight- Evaluated in case studies only; very short half-life may mandate serial doses
Mod from Levi M, Intern Emerg Med 2009
Options for anticoagulation reversal
Rapidity of action
Stop coumarin 3–7 days depending on coumarin
Oral vitamin K 24 hoursOral vitamin K 24 hours
Intravenous vitamin K 6–8 hours
Fresh frozen plasma 3–6 hours
Prothrombin complex concentrate
5 minutes
Recombinant factor VIIa 5 minutes
Options available for reversal oforal anticoagulation
• Fresh frozen plasma (FFP)
� Contains factors required� Available in most centers � Risk of fluid overload and
viral transmission
• Prothrombin Complex Concentrates(e.g., Beriplex P/N, Prothromplex )
� Contain all factors required� Fast application possible � Low volume � Predictable and measurable effect� May trigger thrombotic events viral transmission
� Time is required to thaw and transfuse the product
� Duration of infusion requires patient monitoring
� May fail to completely reverse anticoagulation
� May trigger thrombotic events� Moderately expensive
• rFVIIa (Novoseven )
� Low volume � Fast application possible� Dose not established� Short lasting effect � May trigger thrombotic events� Very expensive
ACCP Evidence-based Practice GuidelineAnsell et al. Chest 2008
• In patients with life-threatening bleeding
“…. we recommend holding warfarin therapy and administering fresh frozen plasma, PCC, and administering fresh frozen plasma, PCC, or recombinant factor VIIa supplemented with vitamin K, 10 mg by slow IV infusion, repeated, if necessary, depending on the INR” (Grade 1C)
Emorragia maggiore in atto
E’ obbligatorio l’immediato ripristino dei normali livelli di coagulazione
Sospendere TAO
Vitamina K evVitamina K ev
CPC ev 20 UI/Kg peso se INR <2
30 UI/Kg peso se INR 2.0-4.0
50 UI/Kg peso se INR >4.0
PFC 15 ml/Kg peso
FCSA, 2006
Quando riprendere la TAO?
La ripresa della TAO va valutata caso per
caso in base al rapporto individuale
rischio/beneficio.
FCSA, 2006
La ripresa della TAO
Rivalutare l’indicazione al trattamento
Rivalutare l’INR target
Riprendere solo quando il paziente è stabilizzato:
La decisione deve essere il risultato di una
valutazione multidisciplinare
Nel paziente che sanguina acutamente la
valutazione resta clinica “caso per caso”
L’evento in atto ha sempre la priorità rispetto
al rischio , che resta ipotetico, dello svilupparsi di
una complicazione trombotica
Emorragie intracraniche in pazienti in TAO
� Sospendere TAO� Vitamina K1 10 mg ev in fisiologica 100 cc� Concentrati del complesso protrombinico (CCP)
� 20 UI/kg se INR<2� 30 UI/Kg se INR 2-4
50 UI/Kg se INR >4� 50 UI/Kg se INR >4� Plasma fresco 15-20 ml/kg solo se CCP non
disponibili� Controllare INR e se > 1.5 ripetere CCP� Profilassi VTE con mezzi meccanici (LMWH solo
dopo almeno 3 gg e dopo controllo TC)� Decidere se e quando riprendere la TAO su base
individualeFCSA 2006; Marietta, Intern Emerg Med 2007
E quando ricomincio il warfarin?
� Dipende ovviamente dal rapporto rischio/beneficio� Per pazienti con ICH lobare e FA probabilmente
mai, se la sede è emisferica profonda si puòmai, se la sede è emisferica profonda si puòriprendere se il rischio embolico è molto alto1
� Per contro, in una piccola serie di pazienti conICH e protesi meccaniche è stato sospeso per 7gg (0-19) senza embolie2
1Eckman MH et al. Stroke 2003;34:1710;2Butler AC et al. Br J Haematol 1998;103:1064-1066.
Crowther MA & Warkentin TE, Blood 2008
Nuovi farmaci
AT
I nuovi anticoagulanti: orali e altamente selettivi
Attivazione
Propagazione
X IX
Xa IXa
VIIaTF
2. Spyropoulos AC et al. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.
Propagazione
Formazione del coagulo Fibrinogeno Fibrina
Trombina
ProtrombinaII
IIa
Fattore inattivo
Fattore attivo
Trasformazione
Catalisi
AT, antitrombina
DirettiRivaroxaban
ApixabanDX-9065aDu-176bYM-150
DirettiLepirudin
BivalirudinArgatrobanDabigatran
TGN-167
Dabigatran Etexilate: Key Characteristics
Oral prodrug, converted to dabigatran, a
potent reversible Direct Thrombin Inhibitor
(DTI)
Inhibits both clot bound and free thrombin
Fast onset and offset of actionFast onset and offset of action
Absolute bioavailability ~6.5 %
Predictable and reproducible PK/PD*
Half life 12-17 hours
Renal excretion ~80%
Stangier J et al British Journal of Clinical Pharmacology 2007, DOI:10.1111/j.1365-2125.2007.02899. Sorbera LA et al Dabigatran/Dabigatran Etexilate Drugs of the Future 2005; 30 (9): 877-885. Belch S et al. DMB 2007; doi:10.1124/dmb.107.019083
* PK/PD = pharmacokinetics and pharmacodynamics
Dabigatran etexilate is currently in clinical development and not yet approved for clinical use.
Dabigatran Etexilate: Plasma Concentrations
Dabigatran etexilate plasma concentration-time profiles after single 150mg dose
(1-3 hours post surgery for orthopedic surgery patients)
60
80
100
120
Mean dabigatran etexilate
concentration [ng/m
L]
Healt hy vo lunt eers
Ort hop ed ic surg ery pat ient s
1. Stangier J et al J Clin Pharmacol 2005; 45: 555-563
0
20
40
60
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Time [hours]
Mean dabigatran etexilate
concentration [ng/m
L]
Dabigatran etexilate is currently in clinical development and not yet approved for clinical use.
Plasma Concentrations Depend on Renal Clearance
Cpre,ss dose normalized Visit 3, 5 and 7D
abig
atra
n C
pre,
ss,n
orm
[ng/
mL/
mg]
1.5
2.0
2.5
3.0
Dabigatran etexilate / 50, 150 and 300 mg bid
y = 26.924 x -0.8805
R2 = 0.2468
CLCR [mL/min]
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Dab
igat
ran
Cpr
e,ss
,no
rm[n
g/m
L/m
g]
0.0
0.5
1.0
Individual data
25 % of interindividual variability is explained by differences in CRCL
Predictable pharmacokinetics and pharmacodynamics preclude regular monitoring
–Dose-proportional Cmax and AUC with multiple dosing
–Predictable steady-state Cmin and AUC maintained for each dosemaintained for each dose
–Consistent anticoagulant effect achieved as measured by PK correlation with coagulation parameters
• Ecarin clotting time (ECT) • Activated partial thromboplastin time (aPTT) • Thrombin time (TT) PK/PD correlation with
aPTT
PK/PD Correlation With Coagulation Parameters at Steady State
aPTT vs BIBR 953
0.9
1.2
1.5
1.8
2.1
2.4
2.7
aPT
T (
ratio
)
y =0.87 + 0.06776x½
r2=0.80462
0.9
1.2
1.5
1.8
2.1
2.4
2.7
3.0
INR
(no
ne)
INR vs BIBR 953
y=1.11 + 0.00190xr2=0.8589
0 100 200 300 400 500Plasma Concentration BIBR 953 (ng/mL)
0.9 0.90 100 200 300 400 500
Plasma Concentration BIBR 953 (ng/mL)
ECT vs BIBR 953
0 100 200 300 400 500
Plasma Concentration BIBR 953 (ng/mL)
EC
T (
ratio
)
0.9
1.9
2.9
3.9
4.9
5.9y=1.10 + 0.01122xr2=0.9465
Thrombin Time vs BIBR 953
0 100 200 300 400 500Plasma Concentration BIBR 953 (ng/mL)
TT
(ra
tio)
0
5
10
15
20
25
30
35y=1.33 + 0.06954xr2= 0.9146
� Assorbimento
� Biodisponibilità: 80–100 %
� Cmax a 2–4 h
� Distribuzione
� Binding alle proteine plasmatiche elevato: 92 –95%
Rivaroxaban: farmacocinetica ed eliminazione
� Binding alle proteine plasmatiche elevato: 92 –95%
� Volume di distribuzione moderato
� Metabolismo
� Metabolizzato per ~ 2/3 via Cytochrome P 450 3A4 e Cytochrome 2J2
� Nessun metabolita attivo circolante
� Eliminazione
� ~ 1/3 immodificato viene escreto per via renale
� Dei 2/3 metabolizzati: 1/2 escrezione renale, 1/2 e liminazione fecale
Rivaroxaban dose-dependentlyaffects Factor Xa and PT
Inhi
bitio
n of
Fac
tor
Xa
activ
ity (
%)
80
0
20
40
60
Rivaroxaban 5 mg bid (n=7)Rivaroxaban 10 mg bid (n=7)Rivaroxaban 20 mg bid (n=7)Rivaroxaban 30 mg bid (n=8)
Placebo (n=21)
Pro
thro
mbi
n tim
e (r
elat
ive
chan
ge)
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Inhi
bitio
n of
Fac
tor
Xa
activ
ity (
%)
Time (days)
–207 8 9
Pro
thro
mbi
n tim
e (r
elat
ive
chan
ge)
1.0
7 8 9
Time (days)
Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005
Oral, once-daily direct Factor Xa inhibitor with predictable PK
• Fast onset of action – no substantial accumulation after multiple doses• Half-life 5–9 hours in healthy young subjects, 11–13 hours in elderly subjects• Low intra-individual PK variability/moderate inter-individual PK variability• Rivaroxaban has a dual mode of elimination:
– 2/3 metabolized by the liver – 1/3 excreted unchanged by the kidneys– No major or active circulating metabolites
0 1 2 7 8 90
100
200
300
400
Riv
arox
aban
pla
sma
conc
entr
atio
n (µ
g/L)
Time (days)
Healthy human subjects
Rivaroxaban 5 mg bid (n=7)Rivaroxaban 10 mg bid (n=7)Rivaroxaban 20 mg bid (n=7)Rivaroxaban 30 mg bid (n=8)
Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; ISTH 2005; Weinz et al., ISSX 2004
Rivaroxaban: fixed doses irrespective of age and gender
• No clinically significant effects on exposure or maximum plasma concentrations
• No clinically relevant differences in PD
• Prolongation of prothrombin
Pla
sma
conc
entr
atio
n (µ
g/L)
(geo
met
ric m
ean)
0
50
100
150
200
250
300 Young females n=6Elderly females n=6Young males n=6Elderly males n=6
Rivaroxaban 10 mg
• Prolongation of prothrombin time closely correlated with plasma concentration
• Fixed dosing recommended in phase II studies for both genders and all ages (>18)
Pro
long
atio
n of
PT
(r
elat
ive
chan
ge fr
om b
asel
ine)
Time (hours)
Young females n=6Elderly females n=6Young males n=5Elderly males n=6
Placebo (females) n=4Placebo (males) n=5
0 5 10 15 20 251.0
1.2
1.4
1.6
1.8
Pla
sma
conc
entr
atio
n (
Time after baseline (hours)0 5 10 15 20 25
0
Kubitza et al., Blood 2006;Eriksson et al., J Thromb Haemost 2006; Circulation 2006; Turpie et al., J Thromb Haemost 2005
Rivaroxaban: fixed doses irrespective of body weight
• No relevant differences in PK– AUC unaffected– Cmax increased by ~24% in
subjects ≤50 kg, not considered clinically relevant
• Close correlation between PK
Body weight ≤50 kg
Body weight 70–80 kg (normal weight)
Body weight >120 kg
100
120
140
160
180
Riv
arox
aban
pla
sma
conc
entr
atio
n (µ
g/L)
Rivaroxaban 10 mg
• Close correlation between PK and PD
• Fixed dosing recommended in phase II for patients of all weights
Time (hours)
0
20
40
60
80
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Riv
arox
aban
pla
sma
conc
entr
atio
n (µ
g/L)
Kubitza et al., J Clin Pharmacol 2006; Eriksson et al., J Thromb Haemost 2006; Circulation 2006;Turpie et al., J Thromb Haemost 2005
Rivaroxaban in renal impairment
• Renal clearance declined with increasing renal impairment– Exposure and maximal
effects depend on renal clearance
• PD effects mirrored PK
Riv
arox
aban
pla
sma
conc
entr
atio
n (µ
g/L)
50
100
150
200
250
Healthy controls (CrCL ≥80 ml/min) Mild impairment (CrCL 50–79 ml/min) Moderate impairment (CrCL 30–49 ml/min) Severe impairment (CrCL <30 ml/min)
Rivaroxaban 10 mg
effects• Patients with mild and
moderate renal impairment have been enrolled in phase III studies
Halabi et al., Blood 2006
Time (hours)
Riv
arox
aban
pla
sma
conc
entr
atio
n (µ
g/L)
0 4 8 12 16 20 240
Time (hours)
Pro
thro
mbi
n tim
e(x
-fol
d ch
ange
from
bas
elin
e)
0 4 8 12 16 20 24
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
Rivaroxaban in hepatic impairment
• Mild hepatic impairment– No relevant differences in
PK/PD compared with healthy subjects
• Moderate hepatic impairment is associated with R
ivar
oxab
an p
lasm
aco
ncen
trat
ion
(µg/
mL)
50
100
150
200
250
300
350
Healthy (n=16) Mild hepatic impairment (n=8) Moderate hepatic impairment (n=8)
Rivaroxaban 10 mg
coagulopathy– Prolonged prothrombin time
at baseline– Increased Cmax and AUC– Effects on PK reflected in PD– Moderate prolongation of
prothrombin time
Halabi et al., ISTH 2007
Pro
thro
mbi
n tim
e (x
-fol
dre
lativ
e ch
ange
from
bas
elin
e)
0 4 8 12 16 20 24
1.0
1.5
2.0
2.5
Riv
arox
aban
pla
sma
conc
entr
atio
n (µ
g/m
L)
0 4 8 12 16 20 240
50
Time (hours)
Time (hours)
Comparison of the properties of Rivaroxaban, Apixaban and Dabigatran Etexilate
Gross PL & Weitz JI, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008
Emergency reversal of antithrombotic treatmentOral thrombin and FXa inhibitors
• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose: dependent of compound, usually within 12 h
• No antidote available
• Recombinant FVIIa: no systematic experience in bleeding patients
Levi M, Intern Emerg Med 2009
Impact of dabigatran and rivaroxaban on commonly used
coagulation tests
PT aPTT Fibrinogen TCT ECT
Dabigatran No changeDabigatran No change
Rivaroxaban No changee No No
PT Prothrombin Time; aPTT Activated Partial Thrombo plastin TimeTCT Thrombin Clotting Time; ECT Ecarin Clotting Tim e
Managing bleeding
• No antidotes
• Half -life dependent on renal function• Half -life dependent on renal function
• Utility of plasma or procoagulants uncertain
Mean half life of current drugs
• LMWH: 3-6 hours• Fondaparinux: 13-21 hours• Warfarin: 36 -42 hours• Warfarin: 36 -42 hours• Rivaroxaban: 7-11 hours• Dabigatran: 12-14 hours
Recommended strategies
• Rivaroxaban– Blood product or component transfusion– rFVII may be considered– rFVII may be considered
• Dabigatran– Blood product or component transfusion– rFVII may be considered
Potential management strategies
• Non-specific prohemostatic agents– Antifibrinolytics (e.g. tranexamic acid)– DDAVP– rFVIIa– Activated prothrombin complex concentrates– Activated prothrombin complex concentrates
• Removal of the anticoagulant– Hemodialysis*– Hemoperfusion– Plasmapheresis
Crowther and Warkentin JTH 2009*Dabigatran can be dialysed, Rivaroxaban likely not
Dalla scheda tecnica di Pradaxa
• 4.9 SovradosaggioNon esiste antidoto per dabigatran. Dosi superiori a quelle raccomandate espongono il pz ad
un aumentato rischio di sanguinamento. Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento
deve essere sospeso e la causa del sanguinamento deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata.
Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi.
Considerare: emostasi chirurgica e trasfusione di plasma fresco congelato.
Dabigatran è dializzabile anche se manca esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio