III Giornata 9 marzo 2017 Sessione di Ematologia
Il bambino anemico
Bruno Nobili
Definizione di anemia
Cosa ci dice l’esame emocromocitometrico
Classificazione delle anemie
Iter diagnostico delle più frequenti forme di anemia in età pediatrica
Frequenza per fascia di età
Anemia Si definisce anemia una riduzione
della massa eritrocitaria. Nella pratica clinica si parla di
anemia quando l’Hb o l’Hct sono inferiori a – 2DS o al 3° percentile rispetto a soggetti normali della stessa età e dello stesso sesso.
Una corretta interpretazione dei dati forniti dall’esame emocromocitometrico deve tener conto delle variazioni proprie delle varie età, dal periodo neonatale all’adolescenza
Valori ematologici alla nascitaEtà gestazionale
Modalità di espletamento del parto e chiusura dei vasi ombelicali
Tempo e sede del prelievo
Valori ematologici alla nascita
Età gestazionale
Modalità di espletamento del parto e chiusura dei vasi ombelicali
Tempo e sede del prelievo
Valori ematologici alla nascita
Età gestazionale
Modalità di espletamento del parto e chiusura dei vasi ombelicali
Tempo e sede del prelievo
Definizione di anemia
Cosa ci dice l’esame emocromocitometrico
Classificazione delle anemie
Iter diagnostico delle più frequenti forme di anemia in età pediatrica
Frequenza per fascia di età
Classificazione delle anemie
Classificazione fisiopatologica: Anemie iporigenerative Anermie emolitiche Anemie indotte da emorragia
Classificazione in rapporto al contenuto di Hb dei GR: Anemie normocromiche Anemie ipocromiche Anemie ipercromiche
Classificazione in rapporto al volume corpuscolare medio (MCV): Anemie microcitiche Anemie normocitiche Anemie macrocitiche
ANEMIA
normociticamicrocitica macrocitica
Anemie microcitcheCarenza di ferroSindromi talassemiche
– beta-talassemia– alfa-talassemia
Avvelenamento da piomboAdDC (malattie infiammatorie croniche,
neoplasia)Anemia sideroblastica congenita
Anemie normocitiche
Emorragia acutaSickle cell diseaseEmoglobine anomaleDifetti enzimaticiAnemia da difetto di membranaAEANefropatie croniche
Anemie macrocitiche
Deficit ac. folicoDeficit vit. B12Sindromi mielodisplasticheAnemia aplasticaAnemie diseritropoietichePatologie da alterata sintesi del DNA
Primo approccio per una corretta diagnosi di anemia
Età’• Anemia del neonato e del lattante• Anemia II e III infanzia• Anemia dell’adolescente
SessoRazza/etniaAbitudini alimentariAttenta anamnesi familiare e personaleIndagini pregresseEsame obiettivoEsami biochimici ed ematologici di I° livello
Esame obiettivo Anomalie unghie e capelli (anemia sideropenica) Ittero (anemia emolitica congenita o acquisita) Splenomegalia (leucemia, infezioni, anemia emolitica
congenita Linfoadenomegalia (neoplasie, infezioni, malattie
infiammatorie croniche)Petecchie ed ecchimosi (leucemia, anemia aplastica,
HUS, Evan’s syndrome) Glossite (deficit di B12 o ferro) Agenesia del pollice, malformazioni (anemia di
Fanconi)
Anemie del neonato
Tutte le forme di anemia neonatale possono essere ricondotte a tre cause principali:
PerditaEmolisiRidotta produzione
Anemia da perdita Emorragia feto-materna:
- traumi materni - amniocentesi nel 3° trimestre - anomalie placentari - secondamento manuale
Traumi ostetrici, malformazione della placenta e del cordone ombelicale:
- placenta previa - abruptio placentae - rottura del funicolo - incisione accidentale della
placenta e del funicolo
Emorragia feto-fetale
Cause di emolisi in epoca neonatalea) Immuni
• Incompatibilità Rh e ABO• Incompatibilità dei sottogruppi• Anemia emolitica autoimmune materna• Anemia emolitica indotta da farmaci
b) Infettive• Sepsi batteriche• Infezioni congenite: lue, malaria, CMV,
adenovirus, rosolia, toxoplasmosi
Cause di emolisi in epoca neonatalec) DICd) anemie micro e macroangiopatichee) galattosemiaf ) acidosi respiratoria e/o metabolicag) disordini ereditari della membrana eritrocitaria
sferocitosi ereditaria ellissocitosi stomatocitosi
h) picnocitosii ) deficit enzimi eritrocitaril ) difetti della sintesi dell’emoglobina (alfa-talassemia)
Natalità e casi di MEN anti Rh
Natalità MEN
Anni ’60 1.000.000 0.9-1% (~10.000/a)
Anni ’80 630.000 0.07-0.13 % (~630/a)
Anni 2000 550.000 0.01-0.03 % (~110/a)
Natalità e casi di MEN anti Rh e HS
Natalità MEN HS (0.5%)
Anni ’60 1.000.000 0.9-1% (~10.000/a) (~500)
Anni ’80 630.000 0.07-0.13 % (~630/a) (~315)
Anni 2000 550.000 0.01-0.03 % (~110/a) (~275)
What’s know on this subjects: HS is the common inherited hemolytic disease in people of Nhorten European descent. HS can lead neonatal hyperbiliribinemia, but we suspect that HS is underrecognized as a cause of neonatal jaundice
What this study adds: We sought patients who had HS that not recognized in neonatal period but was diagnosed later. These patients had high MCHC and RDW values and hyperbilirubinemia. We speculate that HS is underrecognized as a cause of neonatal hyperbilirubinemia.
Nutrizionali da carenza marziale• Flogosi acute ricorrenti
• Leucemie Non dimenticare
Si manifestano a questa età: Forme congenite
talassemie e emoglobinopatiealterazioni di membranaalterazioni enzimi eritrocitarieritroblastopeniediseritropoiesi
Eritroblastopenia transitoria (Parvovirus)
2 mesi – 2 anniCause più frequenti
Nutrizionali da carenza marziale • Flogosi acute ricorrenti
Ma non dimenticare:
Anemie emolitiche:autoimmuniSEUalterazioni di membrana (sferocitosi)enzimopatie
Talassemie e emoglobinopatie Anemie da insufficienza midollare:
aplasia midollarediseritropoiesileucemiemalattie da accumulo
3-12 anniCause più frequenti
Nutrizionali da carenza marziale
Ma non dimenticare: Anemie da infiammazioni croniche Anemie emolitiche:
autoimmunialterazioni di membrana (sferocitosi)enzimopatie
Anemie da insufficienza midollare:aplasia midollareleucemiediseritropoiesi
Adolescenti Causa più frequente
Anemie microcitcheCarenza di ferroSindromi talassemiche
– beta-talassemia– alfa-talassemia
Avvelenamento da piomboAdDC (malattie infiammatorie croniche,
neoplasia)Anemia sideroblastica congenita
MCV
RDW
Hb: Normale +/-GR: AumentatiMCH: Normale MCHC: Normale
Elettroforesi Hb
NORMALE
Hb: Ridotta +/-GR: Ridotti +/-MCH: Ridotto +/-MCHC: Ridotto +/-
AUMENTATO
Stato marziale
Alla nascita: GR per ipossia relativa all’ambiente uterino
Dopo la nascita: migliorata ossigenazione comporta una riduzione dell’eritropoiesi (6-8 wk) Fe non utilizzato viene depositato nel fegato
Primi giorni: Citoriduzione 3 7 mg di Fe
Depositi ferro costituiti nella vita intrauterina,al momento del parto e nelle prime wks consentono il mantenimento del tasso fisiologico di Hb senza deplezione dei depositi fino al 4 mese.
Fabbisogno di ferro
Fabbisogno di ferroAdulto: 25 mg per eritropoiesi (eritrocateresi -1mg assorbito)
Incremento peso: 1kg necessita di 50 mg Fe
Nato a termine: 75 mg/kg di Fe (25% deposito epatico) Prematuro: valori più bassi correlati all’età gestazionale
Parto: clampaggio
Precoce: volume eritrocitario 30ml/kg
Tardivo: volume eritrocitario 50ml/kg
3°giornata
Iron for erythropoiesis
Daily iron needs for Hb synthesis of maturing erythroblasts: 25 mg
LA QUANTITA’ DI FERRO
ALIMENTARE ASSORBITO
Ferro non eme : 85-90 % ferro alimentareFerro non eme : 35-40 % ferro assorbito
Ferro eminico : 10-15 % ferro alimentareFerro eminico : 60-65 % ferro assorbito
IRON ECONOMY
Iron balance
Body Iron 4 - 5 g
Losses1-2 mg/day
Acquisition1-2 mg/day
Regulated In duodenum
Non-regulatedCell defoliationBody fluidsBlood losses
Ormone peptidico prodotto dal fegato che regola l’omeostasi del ferro.
Costituita da una proteina di 25 aminoacidi ottenuta mediante il clivaggio di un grosso precursore, la proepcidina.
Proteina della fase acuta Aumenta in corso di infiammazione Proprietà anti-batteriche
Hepcidin: Hepatic bactericidal protein
L’Epcidina è il principale regolatore dell’omeostasi del ferro
FPN FPN
Nemeth E, et al. Science 2004;306:2090-2093
Epcidina
Enterocita Macrofago
Fe
Epcidina regola il rilascio di Fe dall’enterocita e dal macrofago in modo inibitorio. Tale effetto si esercita attraverso il legame con il suo recettore [ferroportina] e la sua degradazione intracellulare, riducendone la sua funzione di esportatore di ferro.
Epcidina: il regolatore chiave dell’omeostasi del ferro
epcidina
Sovraccarico di ferroSovraccarico di ferro Carenza di ferro
(Nicolas et al, PNAS 2001(Nicolas et al, PNAS 2001Lesbordes-Brion et al, Blood 2006)Lesbordes-Brion et al, Blood 2006)
(Nicolas et al, PNAS 2002)(Nicolas et al, PNAS 2002)
epcidina
Modello animale
Macrophage
FPN
Ferritin
Stato marziale
Assorbimento intestinale
Rilascio di ferro dai depositi
Assorbimento intestinale
Rilascio di ferro dai depositi
- +
- +
Eritropoiesi
Assorbimento intestinale
Rilascio di ferro dai depositi
- +
Ipossia
Assorbimento intestinale
Rilascio di ferro dai depositi
- +
Infiammazione
- +
Assorbimento intestinale
Rilascio di ferro dai depositi
Recettore della transferrina
Endocitosi della transferrinaDMT1
DMT1
ESAMI DI LABORATORIO PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO MARZIALE
Sideremia Transferrinemia,TIBC, indice di saturazione
della transferrina (I.S.) Ferritina Zincoprotoporfirina eritrocitaria Recettore solubile della transferrina Hb, MCV, MCH,RDW,HDW
ESAMI DI LABORATORIO PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO MARZIALE
SideremiaTransferrinemia,TIBC, indice di saturazione
della transferrina (I.S.)FerritinaZincoprotoporfirina eritrocitaria Recettore solubile della transferrina
SIDEREMIA Compartimento di transito e quindi poco indicativo delle riserve corporee
Cause di variabilità: ritmo circadiano, ciclo mestruale, gravidanza (incremento progesterone, trattamento estro-progestinico, epatopatie, infiammazione acuta e cronica
Limitato valore diagnostico
Diminuisce significativamente solo quando i depositi sono quasi depleti
Informazione clinica: - stati di grave carenza marziale
- malattie infiammatorie croniche e neoplastiche
sovraccarico marziale
ESAMI DI LABORATORIO PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO MARZIALE
SideremiaTransferrinemia,TIBC, indice di saturazione
della transferrina (I.S.)FerritinaZincoprotoporfirina eritrocitaria Recettore solubile della transferrina
Transferrina
Informazione clinica:-aumento:anemia sideropenica, gravidanza,
somministrazione estrogeni-diminuzione:sovraccarico di ferro,
malnutrizione, stati infiammatori
Utile per la diagnosi differenziale della anemia da disordine cronico ed anemia sideropenica
Indice di saturazione della transferrina
SideremiaCapacita’ ferro-legante
V.N. 25-35 %; carenza < 15 %
IST= Indice di saturazione della transferrina
Ferro circolanteFe UIBC
TIBC
Ferritina: proteina di deposito del ferroNell’uomo, contiene più di un grammo di ferro
Vilém Laufberger, 1937: Sur la cristallisation de la ferritine. Bull Soc Chim Biol., 19, p.1575
Riflette il totale dei depositi di ferro nell’organismo
uomo: 20-275 μg/litredonna: 5-200 μg/litre
Valori <15 μg/litro : insufficienti riserve di ferro
ESAMI DI LABORATORIO PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO MARZIALE
SideremiaTransferrinemia,TIBC, indice di saturazione
della transferrina (I.S.)FerritinaZincoprotoporfirina eritrocitaria Recettore solubile della transferrina
FERRITINEMIA
Esame fondamentale ed insostituibile nella diagnosi di sideropenia:
La ferritina sierica è in diretto rapporto con quella intracellulare, per cui è diretta espressione della entità dei depositi di ferro dell’organismo
Può aumentare per lisi cellulare, infiammazione cronica, neoplasie
Valori bassi → solo carenza di ferro
Valori di riferimento: 15 – 300 ng/ml
ESAMI DI LABORATORIO PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO MARZIALE
SideremiaTransferrinemia,TIBC, indice di saturazione
della transferrina (I.S.)FerritinaZincoprotoporfirina eritrocitaria Recettore solubile della transferrina
Porphyrin Heme
ZINCOPROTOPORFIRINA LIBERA ERITROCITARIA (ZPP)
Aumenta nei disordini dell’eritropoiesi, compresa l’anemia sideropenica
Necessita di piccole quantità di campione, per cui può essere utile in screening di massa
Non è utile per differenziare anemia sideropenica da anemia da infiammazione cronica
ESAMI DI LABORATORIO PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO MARZIALE
SideremiaTransferrinemia,TIBC, indice di saturazione
della transferrina (I.S.)FerritinaZincoprotoporfirina eritrocitaria Recettore solubile della transferrina
Recettore della transferrina
Transferrina
Recettore della transferrina
Le cellule che necessitano di ferro esprimono in superficieun numero elevato di recettori
RECETTORE SIERICO DELLA TRANSFERRINA
Il recettore circolante è la parte citoplasmatica della molecola, priva cioè dei domini transmembrana e citoplasmatico; la sua concentrazione riflette quella dei recettori cellulari. Poiché questi maggiormente vengono espressi negli stati ferro-carenziali, la concentrazione di recettore solubile aumenta quando il ferro è basso.
Correla la quantità di recettore totale presente; aumenta nella anemia sideropenica ma non nella anemia da infiammazione cronica
Stato marziale e …….
Stato marziale Anemia sideropenica
Anemia da disordine cronico
Avvelenamento da Pb
Sindromi talassemiche
sideremia Ntransferrina N NTransferrina sat.% N N
ferritina N NZn.protoporfirina N N
Rec. solubile transferrina
N N N
STADI DELLA CARENZA MARZIALE
Fe DepositoFe trasportoFe eritrocitario
NO
RM
ALE
DE
PLE
ZIO
NE
D
EP
OS
ITI
ER
ITR
OP
OIE
SI
CA
RE
NTE
CA
RE
NTE
ANEMIA
Ipocro.MicrocNNNNNNEritrociti
<10<10<15<15>20>20>20>20Saturazione Transferrina (%)
NNNNTransferrina (mg/dl)
NNNNSideremia (µg/dl)
NNFerritina (µg/l)
Anemia da disordine cronico Anemia associata ad uno stato di flogosi cronica con
attivazione del sistema reticoloistiocitario e linfocitario, sintesi di proteine della fase acuta, disregolazione del pool del ferro ed alterata risposta all’eritropoietina:
Omeostasi del ferro Proliferazione dei progenitori eritroidi Produzione di Epo Emivita dei GR
Citochine infiammatorie1) Citochine immunoregolatorie coinvolte nello
sviluppo e nell’attivazione dei linfociti e monociti (IL-2, IL-4, IL-10, IFN α,TGFα)
2) Citochine prodotte dai monociti/macrofagi ad azione pro-infiammatoria (IL-1, TNFα, IL-6) ed infiammatoria (IL-8)
3) Citochine-fattori di crescita (IL-3, IL-5, IL-7, GM-CSF, G-CSF)
Fisiopatologia infiammazione cronicaEccessiva produzione citochine infiammatorie (IL-1, TNFα,
IL-6): metabolismo del ferro (epcidina): Accumulo di ferro nelle cellule del reticolo endotelio
( sideremia , ferritina , assorbimento intestinale )Inibizione Epo ed eritropoiesi.
G-CSF stimola mielopoiesi:leucocitosi neutrofilaIperproduzione IL-6 fattore di crescita e
differenziazione magacariocitaria: piastrinosi
Precursori eritroidi
IL-1
IFN-γTNF
Epo
Fisiopatologia dell’ anemia nelle infiammazioni croniche
1) L’infiammazione aumenta i livelli di epcidina
2) L’epcidina riduce la mobilizzazione di ferro dai macrofagi e dagli enterociti
3) Il ferro è trattenuto nell’enterocita e nel sistema reticolo-endoteliale
Stato marziale e …….
AdDC Anemia sideropenica
AdDC +An. Sider.
Sideremia
Transferrinemia N
I.S. Transferrina
Ferritina N
sTfR N N
sTfR/log Fer.
Napoli-Mostra d’oltremare 29 maggio- 1 giugno 2017
Regolazione assorbimento del ferro
A - REGOLAZIONE LOCALE
• HIF2
• IRP1
• IRP2
DMT1
DcytB DMT1 (3’UTR)
FPN (5’UTR)
TfR (3’UTR)
-ALA (5’UTR)
Ferritina (5’UTR)
B - REGOLAZIONE SISTEMICA: EPCIDINA