UniversitUniversitàà degli Studi di Perugiadegli Studi di PerugiaAzienda Ospedaliera Azienda Ospedaliera ““ S.MariaS.Maria”” di Ternidi Terni
Cattedra di Malattie dell’Apparato Respiratorio U.C. di Malattie dell’Apparato Respiratorio
Cattedra di Malattie dellCattedra di Malattie dell ’’ Apparato Respiratorio Apparato Respiratorio U.C. di Malattie dellU.C. di Malattie dell’’ Apparato RespiratorioApparato Respiratorio
SarcoidosiSarcoidosiLucio CasaliLucio Casali
Sarcoidosi
E’ un disordine multisistemico caratterizzato dalla presenza di granulomi privi di caseosi che possono infiltrare tutti gli organi ed in particolare i polmoni.
A causa della varietà delle manifestazioni cliniche la Sarcoidosi può essere scambiata per altre malattie infiammatorie e infettive.
EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA
•• Diffusa in tutto il mondo.Diffusa in tutto il mondo.
•• Colpisce individui di qualsiasi sesso, etColpisce individui di qualsiasi sesso, etàà ed etnia.ed etnia.
•• Maggiore frequenza tra:Maggiore frequenza tra:–– Soggetti di etSoggetti di etàà < 40 aa (80% dei casi), picco di incidenza < 40 aa (80% dei casi), picco di incidenza tra i 20 e i 30 aatra i 20 e i 30 aa
–– DonneDonne
• Rara nei fumatori
•• EtereogenicitEtereogenicitàà di presentazione clinica e di gravitdi presentazione clinica e di gravitàà nei nei diversi gruppi etnici e razziali (neri forme pidiversi gruppi etnici e razziali (neri forme piùù gravi)gravi)
•• Prevalenza: 10Prevalenza: 10--40 per 100.000 (N.America, S.Europa)40 per 100.000 (N.America, S.Europa)
64 per 100.000 (Neri e Scandinavi)64 per 100.000 (Neri e Scandinavi)
•• Forme famigliari piForme famigliari piùù frequenti tra i neri.frequenti tra i neri.
Presented by L. Newman, WASOG 2005
Environmental Factors Negatively Associated with Sarcoidosis: Tobacco
Smoke• Ever smoked cigarettes
– 45% cases v. 57% controls
– OR .57 (.50-.77) p = 0.0001
• Tobacco smoke exposure – (personal plus passive, all types)– 58% cases v. 66% controls
– OR .70 (.55-.88) p = 0.002
ACCESS
Presented by L. Newman, WASOG 2005
Lines of evidence for antigen• Immunopathogenesis suggests an over-reaction to
one or more antigen• Environmental antigens cause adoptive immune
responses leading to granulomas– Beryllium and other metals– Organic antigens and Hypersensitivity Pneumonitis– Atypical mycobacteria-induced granulomatous
pneumonitis
Presented by L. Newman, WASOG 2005
Lines of evidence for antigen
• Major target organs are environmentally accessible– Lungs, skin
• Immune modulating genes contribute to risk– genes do not explain all facets of clinical disease– Genes do not explain all of the mechanistic findings– Gene association requires functional verification
• Other granulomatous disorders require gene x environment interaction for development of illness
• Environmental risk factors for sarcoidosis have been identified
Presented by L. Newman, WASOG 2005
Insecticide Use at Work is Associated with Sarcoidosis Risk
• Exposures to insecticides at work– 22% cases v. 15% controls– OR 1.5 (1.14-2.04) p = 0.003
• Employment in Pesticide-using Industries– 29% cases v. 23% controls– OR 1.41 (1.09-1.83) p =0.008
• Not associated with home insecticide use– 55% cases v. 53 % controls– OR 1.06 (0.97-1.95) p = n.s.
ACCESS
Presented by L. Newman, WASOG 2005
Conclusions from ACCESS•ACCESS, in a large study and using rigorous methods, did not identify one central, proximate cause of sarcoidosis
•Sarcoidosis is likely to have more than one cause
•Multiple environmental and occupational factors may trigger the granulomatous response, modified by host factors (e.g., personal habits)
•Suggestive of ‘microbially rich’ environments
•Differences in how men and women and blacks and whites respond to exposures in terms of sarcoidosis risk.
•Clinical Phenotype x Exposure ACCESS
SarcoidosiIpotesi batteriche
a) Mycobacterium Tuberculosis (presenza in biopsie tessutali e BAL). Forme L senza parete cellulare trovate su sangue. Reperti non costanti. Mancata progressione della malattia con trattamento steroideo.
b) Propioni bacterium (P. acnes e granulosum) in pz. giapponesi ed europei
c) RickettsieLa possibilità di una reazione da antigeni batterici è sostenuta da una risposta elevata da parte di Linfociti T che si confrontano con questi elementi nel BAL e nei tessuti
E’ possibile che sia i micobatteri che i propionibatteri abbiano un ruolo nella patogenesi della sarcoidosi.
Studi recenti hanno riportato la presenza di P. acnes in soggetti con tubercolosi.
E’ opportuno che non si perda la rara opportunità per comprendere il possibile ruolo di una simbiosi microbica nella patogenesi della sarcoidosi.
Sarcoidosi: predisposizione genetica
La base genetica viene ipotizzata sulla base di:
a) Clusters familiari
b) Prevalenza nei gemelli omozigoti da 2-4 vv rispetto agli eterozigoti
c) Nel 19% delle famiglie afro-americane vi è più di un membro con sarcoidosi contro il 5% delle famiglie bianche
d) In famiglie tedesche con più di un caso di sarcoidosi si èrilevato un eccesso di alleli specifici per HLA e ACE tra i parenti di primo grado
E’ possibile che geni multipli costituiscano una predisposizione genetica alla malattia
Sarcoidosi: evidenze genetiche� Alleli di classe I:HLA-B7 e B8 correlati alla malattiaB8: forme acute e brevi� Alleli di classe II:Associazioni variabili a seconda dei gruppi etnici.HLA-DR5, DR8, DR9 prevalgono in GiapponeHLA-DR3 Germania e Nord Europacon forme acute e breviHLA-DR14 e 15:forme cronicheHLA-B22: associato in Italia a forme disseminateHLA-DR11,12,14,15,17 si associano a suscettibilitàHLA-DR9:protettivo per gli scandinavima non per i giapponesiDR1 e DR4 protettivi per molte popolazioniPolimorfismo del gene TNFα posizionato sul cromosoma 6 in
vicinanza dei loci HLA di classe II: 308 S. di Löfgren857 con altre forme
IMMUNOPATOGENESI.
Antigeni o epitopi persistenti e poco degradabili
Alveolite CD4+/Th1 oligoclonale
Accumulo di macrofagi attivati
secernenti mediatori infiammatori
Formazione del granuloma
IL-12,IL-2,IFNγ, TNF-β
IL-1,6,8,15;TNFα, IFNγ
RECLUTAMENTO
PROLIFERAZIONE IN SITU ED
ATTIVAZIONE
CELLULE INFIAMMATORIE
GRANULOMA SARCOIDEOGRANULOMA SARCOIDEO
- Linfociti T CD4+ attivati
- Macrofagi molto differenziati:
. Cell.Epitelioidi con interdigitazioni e proiezioni secretorie
. Cell.giganti con corpi asteroidi e di Schaumann
- Rari CD8+, plasmacellule e mastociti.
CD4+CD4++
CD8+
PLASMAC.
MASTCELLSCD4+
FIBROSI E/O IALINIZZAZIONE CENTRIPETA
MacrofagiEpitelioidiGiganti
PRESENTAZIONE CLINICAPRESENTAZIONE CLINICA
•• Può coinvolgere potenzialmente ogni organo, Può coinvolgere potenzialmente ogni organo, esordendo perciò con sintomatologia molto variabile esordendo perciò con sintomatologia molto variabile (da acuto e sintomatico ad asintomatico con riscontro (da acuto e sintomatico ad asintomatico con riscontro casuale).casuale).
•• Alcuni specifici Alcuni specifici ““patternpattern”” di esordio sono correlati ad di esordio sono correlati ad area geografica e razza:area geografica e razza:
•• Europa: Europa: sindrome di Lofgren, riscontri sindrome di Lofgren, riscontri
casuali allcasuali all’’RXRX
•• razza nera: razza nera: pipiùù spesso interessamento spesso interessamento viscerale ab initio.viscerale ab initio.
Clinica∼ 80-90% dei casi si ha una localizzazione
polmonare
Esordio
� Acuto: febbre, artralgie, astenia, dispnea, tosse secca
� Insidioso: dispnea da sforzo, tosse secca ed insistente, febbricola- Eritema nodoso
Sindrome di Löfgren: adenopatia ilare bilaterale, eritema nodoso, poliartralgie e febbre
�Acuto
�Insidioso
�Asintomatico (Diagnosi occasionale)
Löfgren ’s Syndrome: Acute Sarcoidosis
Fever
Periarticular inflammationSpontaneous remission
in most of the cases
Quadro clinico in funzione della stadiazione
Stadio 0: manifestazioni extratoraciche (10%)Stadio I: asintomatico o con tosse secca e febbricola. Possibile
eritema nodoso- DD: Tubercolosi, Linfomi, Micosi, Brucellosi, Berilliosi, Carcinomi- Guarigione spontanea nel 60% dei casi
Stadio II: lesioni parenchimali nel 20-30% dei casi a morfologia variabile. Dispnea di entità variabile con tosse irritativa-DD: linfangite carcinomatosa, Tubercolosi, Silicosi, Linfomi, Berilliosi
Stadio III-IV: infiltrazioni diffuse che risparmiano gli apici. Nel IV stadio lesioni irreversibili con alterazioni strutturali. Dispnea grave, tosse, espettorato. Possibile sviluppo di Insufficienza respiratoria
Presentazione inusuale: versamento pleurico, pnx, Sarcoidosiendobronchiale invasiva con conseguente atelettasia
Quadro di Sarcoidosi al I stadio
Quadro di Sarcoidosi al II stadio-Inf.reticolo -endoteliale
Quadro di Sarcoidosi al III stadio: assenza di adenopatie e presenza di
strie fibrotiche
Quadro di Sarcoidosi al IV stadio
9
8 8
Manifestazioni Extrapolmonari
Milza :� Ingrandimenti il più delle volte asintomatici.� Possibile ipersplenismo
S.N.C.:�Segni clinici nel 10% dei casi, ma coinvolgimento istologico molto più
ampio�Manifestazioni più comuni: paralisi dei nervi cranici,meningite, lesioni
ipofisarie e ipotalamiche.�Masse occupanti spazio
LeptomeningesLeptomeningeal involvement, which is most commonly observed at the base of the brain, is also a frequent manifestation of CNS sarcoidosis and
causes aseptic meningitis.
Cuore:�Coinvolgimento cardiaco clinicamente evidente nel 5% dei casi
�Studi autoptici nel 20-47%�Segni e sintomi:
- Aritmie benigne - Scompenso C.C.- Pericardite - BAV
Fegato:� Clinicamente palpabile nel 20% dei casi
� Granulomi presenti nell’87% dei casi
� >Fosfatasi alcalina: circa 1/3 dei pz
� >Transaminasi: 5% dei casi
� >Bilirubinemia solo se vi è grave compromissione
Occhi:�Lesione più comune: Uveite granulomatosa�Può portare a conseguenze molto gravi�In associazione con Parotite e paralisi del n. facciale dà luogo alla S. di Heerfordt�S. Di Sjögren: cheratocongiuntivite secca, interessamento parotideo e salivare
Ocular involvement :(a,b) Coronal T2-weighted MR images show symmetrically Enlarged lacrimal glands (arrows in a) and parotid glands (arrowheads in b) with increased signal intensity. (c) Axial contrast-enhancedfat-suppressed T1-weighted MR image shows diffuse, Prominent enhancement of the lacrimal glands (arrows).(d) Coronal contrastenhancedfat-suppressed T1-weighted MR image also shows diffuseenhancement of the parotid glands (arrowheads).
(e) Ga-67 scintigram demonstrates increased
radiotracer accumulation in the lacrimal and parotid
glands and normal accumulation
in the nasopharynx, creating the mottled appearance of a giantpanda(“panda sign”).
Ghiandole salivari:Coinvolgimento clinico e subclinico delle parotidi e
delle ghiandole salivari minori
Linfonodi periferici .�Circa 1/3 dei malati presenta coinvolgimento linfonodale�Sedi più frequenti: ascellari, cervicali, epitrocleari, inguinali�Caratteristiche: lgh. ingrandite, mobili, a margini netti di consistenza
duro-elastica. Non ulcere
Apparato riproduttivo:
�Localizzazione all’epididimo e al testicolo (D.D. con il Tumore)
�Possibile coinvolgimento dell’utero (amenorrea, menorragia,metrorragia)
Apparato muscolo-scheletrico�Artralgie migratorie transitorie
�Poliartrite migrante�Artrite acuta monoarticolare o poliarticolare recidivante
�Poliartrite cronica persistente spesso associata con L. pernio�Osteite di Jungling: lacune ossee microcistiche delle diafisi falangee
�Febbre
�Eritema nodoso
�Adenopatia ilare
S. Di Löfgren
Rene:Danno renale ascrivibile ad uno dei seguenti meccanismi:
�Ipercalcemia e Ipercalciuria�Infiltrazione granulomatosa e arterite secondaria
�Malattia glomerulare�Danni Tubulari con alterazioni della concentrazione e del
riassorbimento
�Vie aeree superiori:�Congestione nasale e naso chiuso nei pz. con Sarcoidosi possono presentare una localizzazione nasale
�Ghiandole endocrine:�Ipofisi e Ipotalamo possono essere coinvolti (elevata prolattinemia)
Sarcoidosi (Lupus pernio)
Sarcoidosi (Lupus pernio)
PERCORSO DIAGNOSTICOPERCORSO DIAGNOSTICO
SOSPETTO CLINICOSOSPETTO CLINICO
VALUTAZIONE VALUTAZIONE FUNZIONALEFUNZIONALE
• SPIROMETRIA
• DLCO
• EMOGASANALISI
IMAGINGIMAGING
• RADIOGRAFIA
• HRCT
• SCINTIGRAFIA
ANATOMIA PATOLOGICAANATOMIA PATOLOGICA
• B.A.L.
• BIOPSIA
LABORATORIO
Procedure diagnostiche
Essenziale la diagnosi istologica
Sedi preferibili secondo gradi di invasività crescente: linfonodi superficiali, cute, congiuntiva.
Biopsia polmonare:a) Mediante fibrobroncoscopia con tecnica
transbronchiale e/o prelevando campioni di mucosa dagli speroni di divisione
b) Mediastinoscopiac) Biopsia chirurgica video assistita o a torace
aperto
PFVPFV
SPIROMETRIA: Quadro SPIROMETRIA: Quadro ““classicoclassico”” restrittivorestrittivo
• Diminuzione della CPT ed “armonica” di tutti i volumi
(VC, VRI, VRE, VR).
• VEMS diminuito; VEMS/CV normale o aumentato
Talora puo’ associarsi una quota ostruttiva (quadro misto; es. LAM, Istiocitosi
X, Silicosi, Sarcoidosi)
DLCO:DLCO: diminuito; spesso già in fase precoce di malattia
Prove di funzionalitàventilatoria
Deficit ventilatorio ostruttivo Deficit ventilatorio restrittivo
Scintigrafia con Ga67
A: captazione ilo-mediastinica (I stadio)B: captazione mediastinica e parenchimale (II stadio)
Procedure diagnostiche e valutazione della severitàdella malattia
Esami del sangue Anemia, leucopenia, eosinofilia, monocitosi, trombocitopenia- Reperti possibili ma non obbligatori
Dosaggio dell’enzima di conversione dell’angiotensina serica (ACE)
Prodotto dalle cellule monocitiche-macrofagiche-Catalizza la trasformazione dell’Angiotensina I in Angiotensina II- Riflette l’attività del macrofago alveolare e l’attività biologica di malattia- Utile per il monitoraggio nel tempo
Ipercalcemia (1) e Ipercalciuria (2)
La (1) aumenta nel 10% dei malati, la (2) nel 30%-Causa:>assorbimento intestinale di Ca per iperproduzione di Vit.D da parte dei macrofagi
Lavaggio bronco-alveolare (BAL)
Nella Sarcoidosi >> la cellularità totale per aumento di macrofagi e linfociti.>> CD4 >> CD4/CD8CD4 diminuiscono in fase fibrotica
Scintigrafia con Ga67
Aumenta la captazione nei granuloni in attività in funzione dell’attività dei macrofagi- Occorre valutare la captazione oltre che in sede toracica anche in periferia: gh. lacrimali e salivari soprattutto
ANATOMIA PATOLOGICAB.A.L.B.A.L.
L’alveolite è un denominatore comune di queste malattie.
Precede e poi sostiene il danno strutturale e funzionale dell’interstizio.
Può essere a diverso tipo di prevalenza cellulare:
LINFOCITARIA - Sarcoidosi (CD4+)
- Alveolite allergica (CD8+)
- Collagenopatie
- Asbestosi
NEUTROFILA - Fibrosi Polmonare Idiopatica
- ARDS
- Collagenopatie
- Asbestosi
EOSINOFILA - Polmonite cronica eosinofila
- Ipersensibilità a farmaci
- Churg-Strauss
Tipico quadro del BAL in corso di sarcoidosi: presenza di macrofagi alveolari e linfociti
Quadro “classico” di esordio:
Ipossiemia con normo/ipocapnia
L’ipercapnia compare in fase avanzata
Valori di riferimento:
pH: 7.35-7.45
PaO2: > 80 mmHg PaCO2: 35-45 mmHg
HCO3-:23-25 mmol/L
Emogasanalisi arteriosa
Stadio I: Reperti spirometrici, emogasanalitici solitamente nella norma
DLCO: normale o scarsamente ridotta per iniziale compromissione parenchimale
Stadio II-III: Sindrome restrittiva ingravescente
Emogasanalisi: normale o < PaO2
DLCO: compromessa
Stadio III-IV: Possibile coesistenza di ostruzione bronchiale per distorsione bronchiale
Sarcoidosi: previsioni prognostiche
La Sarcoidosi è una malattia generalmente benigna purchè diagnosticata per tempo, sorvegliata e quando occorra curata in modo idoneo.
L’insorgenza acuta ha più elevate probabilità di risoluzione
L’insorgenza insidiosa può preludere ad un andamento cronico
La Sarcoidosi cronica ha minori probabilità di recidiva