Sergio Bova , Prof. Associato di Farmacologia
Tel. 049 8275098/85
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FARMACOLOGIA 2 CANALE DI TREVISO(a.a. 2007/2008)
HN N
CH2-CH2-NH2
ISTAMINA: FORMULA DI STRUTTURA
ISTAMINA ENDOGENA: SINTESI, METABOLISMO ED ELIMINAZIONE
ISTAMINA-N-METIL-TRANFERASI
N-METIL-ISTAMINA
MAO
AC. N-METIL-IMIDAZOL-ACETICO
DAO
AC.IMIDAZOL-ACETICO
URINE URINE
ISTAMINA
ISTIDINAL-ISTIDINA DECARBOSSILASI
PRINCIPALI AZIONI DELL’ISTAMINA(RECETTORI: H1, H2, H3, H4, HIC)
Istamina
Stim. secrezione acida gastrica
Regolazione funzioni del S.N.C.
Mantenimento stato di vigilanzaInibizione dell’appetito
Regolaz. riflesso del vomito
Regolaz. temperatura corporea ??
Regolaz. assunzione di liquidi??Regolaz. secrezione ADH??
REC. H2 REC. H1, H2, H3
Mediatore delle reazioni allergiche e infiammatorie
REC. H1, H2
REC. H4
Reclutamento granulociti eosinofili
ISTAMINA: DOVE SI TROVA?
Cellule a turnover lento
Cellule a turnover rapido
Istidina
Istamina
Istamina
MastocitiBasofili
Reazioni allergichee
infiammatorie
Istidina
Istamina
Istamina
Cell. enterocromaffini Neuroni S.N.C.
Regolazione secr. acida
gastrica
Regolazione funzioni S.N.C
ISTAMINA E REAZIONI ALLERGICHE(meccanismi implicati nel rilascio)
PLC
IP3
RS
ISTAMINA
?
Ca2+IgE
PLA2
LTPGPAF
LTPGPAF
MASTOCITIBASOFILI
IgE-dipendenti(Ag) IgE-indipendenti
PKC
Ca2+
Ca2+
FARMACIVELENI
FREDDORAGGI SOLARI
Reazioni allergiche
Rinorrea
Broncospasmo
Iperacidità gastrica
Crampi intestinali
MECCANISMI E RECETTORI COINVOLTI
- Vasodilatazione Calore, arrossamento,ipotensione, cefalea (H1, H2)
- Aumento permeabilità capillare Angioedema (H1)
- Stimolazione terminazioni nervose periferiche Prurito (H1)
- Stimolazione secrezione acida gastrica Ipersecrezione acida (H2)
- Contrazione muscolatura liscia bronchiale (H1) Broncospasmo
- Contrazione muscolatura liscia intestinale Crampi intestinali, diarrea (H1)
- Stimolazione produzione muco Rinorrea (H1)
- Stimolazione contrattilità e frequenza cardiaca Tachicardia, palpitazioni (H1, H2)
Tachicardia, palpitazioni
Ipotensione
Calore, prurito, arrossamento, angioedema
Cute (e mucose)
ISTAMINA COME MEDIATORE DI REAZIONI ALLERGICHE(EFFETTI E MECCANISMI IMPLICATI)
ENTRO POCHI SECONDI DALL’INIEZIONE ENDOVENOSA DI SOSTANZE CHE DETERMINANO LA LIBERAZIONE DI ISTAMINA, SI HA UNA SENSAZIONE DI PRURITO. QUESTO EFFETTO, MOLTO MARCATO NEL PALMO DELLE MANI, AL VOLTO, AL CUOIO CAPELLUTO E ALLE ORECCHIE, E’ PRESTO SEGUITO DA UNA SENSAZIONE DI INTENSO CALORE E DA ARROSSAMENTO CUTANEO CHE SUCCESSIVAMENTE SI DIFFONDE A TUTTO IL TRONCO. LA PRESSIONE SANGUIGNA SI ABBASSA, LA FREQUENZA CARDIACA AUMENTA E COMPARE CEFALEA. DOPO POCHI MINUTI LA PRESSIONE ARTERIOSA TENDE A RITORNARE NORMALE E SI HA LA COMPARSA DI POMFI CUTANEI/EDEMA. SI HA INOLTRE DOLORE ADDOMINALE, NAUSEA, IPERSECREZIONE ACIDA E MODERATO BRONCOSPASMO
Segni e sintomi da liberazione di istamina in corso di reazioni allergiche
NO
GUANILATOCICLASI
GMPC GTP
+
Ca2+
H2
+ADENILATOCICLASI
AMPCATP
- -
CELLULAMUSCLARELISCIA
VASCOLAREARTERIOLARE
DECONTRAZIONE MIOCITA ARTERIOLARE
H1
PLC
IP3
PkC
RS Ca2+
Ca2+
ISTAMINA
NO
CELLULA ENDOTELIALEARTERIOLARE
EFFETTO VASODILATATORE DELL’ISTAMINA: MECCANISMI
MASTOCITA
IgE
H1
CELLULEENDOTELIALIVENULARI
LIQUIDO INTERSTIZIALE
AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ VASCOLARE INDOTTO DA ISTAMINA: MECCANISMI
PKCPLC
IP3
RS Ca2+
Ca2+
Ca2+
H1
CELLULEENDOTELIALIVENULARI
PKCPLC
IP3
RS Ca2+
Ca2+
Ca2+
SANGUE
Edema
+
+
+
ISTAMINA
PLC
Ca2+i
AZ. DIRETTA STIM. RIFL. ASSONICI
REC H1 TERMINAZIONI PERIFERICHE
PRURITODOLORE
VASODILATAZIONEBRONCOCOSTRIZIONE
EPIDERMIDE PRURITO
DERMA DOLORE
ORGANI VARI VASODILATAZIONE
BRONCHIOLI BRONCOCOSTRIZIONE
EFFETTO STIMOLATORIO DELL’ISTAMINA SULLE TERMINAZIONI NERVOSE PERIFERICHE: MECCANISMI E CONSEGUENZE
+
ISTAMINA
REC H1 MIOCITI BRONCHIOLARI
H2ADENILATOCICLASI
ATP
H+,K+
ATPasi
K+
H+
CELLULA PARIETALE GASTRICA
EFFETTO STIMOLATORIO DELL’ISTAMINA SULLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA: MECCANISMI
CAVITA’ GASTRICA
MASTOCITA
IgE
H+H+
K+K+
H+
ADENILATOCICLASI
AMPcAMPc
K+
CELLULAENTEROCROMAFFINE
H2
H2
EFFETTI DELL’ISTAMINA SULLA FUNZIONE CARDIACA
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1 (VARIE CLASSI)
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H2 (CIMETIDINA, RANITIDINA, ECC.)
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H3 (TIOPERAMIDE)
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H4 (?)
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1: CLASSIFICAZIONE
PRIMA GENERAZIONE
ALCHILAMINE CLORFENIRAMINA
ETANOLAMINE DIFENIDRAMINA
ETILENDIAMINE TRIPELENNAMINA
FENOTIAZINE PROMETAZINA PIPERAZINE IDROSSIZINA CICLIZINA MECLIZINA PIPERIDINE CIPROEPTADINA
TERZA GENERAZIONE
DESLORATADINA
CETIRIZINA
LEVOCETIRIZINA
FEXOFENADINA
LORATADINA
SECONDA GENERAZIONE
TERFENADINA (RITIRATO)
ASTEMIZOLO (RITIRATO)
EBASTINA
FARMACI ANTIISTAMINICI
TERFENADINAASTEMIZOLO
CHIUSURA DEI CANALI DI K+ A LIVELLODEI MIOCITI CARDIACI
ALLUNGAMENTO DELLA FASEDI RIPOLARIZZAZIONE VENTRICOLARE(ALLUNGAMENTO DEL “Q-T” ALL’ECG)
TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA(“TORSIONE DI PUNTA”)
FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE
MECCANISMO DI INDUZIONE DELLA TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA(“TORSIONE DI PUNTA”)
CARDIOTOSSICITA’ DA ASTEMIZOLO E TERFENADINA
Fibrillazione ventricolare
Tachicardia ventricolare polimorfa (torsione di punta)
Normale
In presenza di blocco dei canali del K+ (astemizolo, terfenadina)
ECG
Potenziale d’azione
Segmento Q-T
complessi QRS
InizioTdP
Alcuni farmaci/condizioni che possono indurre TdP:- Ipokaliemia- Ipomagnesemia- F. antiaritmici (es. chinidina, sotalolo)- Fenotiazine- Antidepressivi inibitori delle MAO
1) LEGATI AL BLOCCO DI RECETTORI H1 PERIFERICI
RIDUZIONE EDEMA RIDUZIONE ARROSSAMENTO CUTANEO RIDUZIONE PRURITO
RIDUZIONE IPOTENSIONE RIDUZIONE BRONCOSPASMO
2) LEGATI ALL’INTERAZIONE CON RECETTORI H1, COLINERGICI MUSCARINICI, ALFA-ADRENERGICI E SEROTONINERGICI A LIVELLO DEL SNC
INIBIZIONE ATTIVITA’ SNCRIDUZIONE DELLO STATO DI VIGILANZA
ALLUNGAMENTO DEI TEMPI DI REAZIONE SONNOLENZA EFFETTO ANTIEMETICO
STIMOLAZIONE ATTIVITA’ SNC NERVOSISMO INSONNIA IRREQUIETEZZA
3) LEGATI ALL’INTERAZIONE CON RECETTORI COLINERGICI MUSCARINICI, A LIVELLO PERIFERICO (TRATTO G-I, APPARATO URINARIO)
}MOLTO EFFICACI
POCO EFFICACI}
ANTIISTAMINICI ANTI-H1 DI 1A GENERAZIONE: EFFETTI FARMACOLOGICI
LEGATI AL BLOCCO DI RECETTORI H1 PERIFERICI
RIDUZIONE EDEMA RIDUZIONE ARROSSAMENTO CUTANEO RIDUZIONE PRURITO
RIDUZIONE IPOTENSIONE RIDUZIONE BRONCOSPASMO
}MOLTO EFFICACI
POCO EFFICACI}
ANTIISTAMINICI DI 2A (3A) GENERAZIONE: EFFETTI FARMACOLOGICI
N.B.: sono selettivi per i recettori H1
FARMACOCINETICA DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 1A GENERAZIONE
SOMMINISTRABILI PER:
VIA ORALE VIA PARENTERALE VIA TOPICA VIA RETTALE
DISTRIBUZIONE:
UBIQUITARIA NELL’ORGANISMO, INCLUSO IL SNC. PROBABILI FENOMENI DI ACCUMULO IN ALCUNI TESSUTI
DURATA DELL’EFFETTO:
BREVE (4-6 ORE) LUNGA (12-24 ORE) DISCREPANZA TRA LA DURATA DELL’ EFFETTO FARMACOLOGICO E LE [P]
METABOLISMO:
EPATICO, AD OPERA DEL CITOCROMO CYP3A4
ELIMINAZIONE:
RENALE, SOTTO FORMA DI METABOLITI
FARMACOCINETICA DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 2A (3A) GENERAZIONE
SOMMINISTRABILI PER:
VIA ORALE VIA TOPICA
DISTRIBUZIONE:
UBIQUITARIA NELL’ORGANISMO, NON PENETRANO NEL SNC (substrati per la glicopropeina P)
DURATA DELL’EFFETTO:
GENERALMENTE LUNGA (12-24 ORE E OLTRE) DISCREPANZA TRA LA DURATA DELL’ EFFETTO FARMACOLOGICO E LE [P]
METABOLISMO:
EPATICO, AD OPERA DEL CITOCROMO CYP3A4
ELIMINAZIONE:
RENALE, SOTTO FORMA DI METABOLITI O IMMODIFICATI
PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 1A GENERAZIONE
SedazioneSonnolenza
Visione offuscata Tremori Vertigini AffaticamentoInappetenza
Dolori epigastrici Nausea e vomito Diarrea
FototossicitàEruzioni cutanee Effetti teratogeni(alcuni farmaci)
Ritenzione urinaria
Aumento appetito(raramente)
Intossicazione acuta:
- Allucinazioni- Atassia- Incoordinazione motoria- Convulsioni- Midriasi- Tachicardia sinusale- Ritenzione urinaria
- Coma profondo- Collasso cardiorespiratorio- Morte entro 2-12 ore
EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 2A (3A) GENERAZIONE
NESSUNO!
Usi terapeutici degli antiistaminici anti-H1
- MANIFESTAZIONI ALLERGICHE NON GRAVI IgE-MEDIATE (orticaria, rinite stagionale acuta)
- TRATTAMENTO DELLE CINETOSI (dimenidrinato, ciclizina, meclizina)- TRATTAMENTO DEL VOMITO DA ANTITUMORALI (PROMETAZINA)- SINDROME DI MENIERE (DIMENIDRINATO, MECLIZINA)- TRATTAMENTO DI FORME LIEVI DI INSONNIA (DIFENIDRAMINA)
RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEGLI EFFETTI DELL’ISTAMINA (RILASCIATA DAI MASTOCITI) A LIVELLO DELLA MUCOSA NASALE UMANA
Ghiandola produttrice di muco
RINORREAIstamina
Mastocita
STARNUTIPRURITO
VASODILATAZIONEAUMENTO PERMEABILITA’ VASCOLARE
ArterioleVenule
Epitelio della mucosa nasale
CONGESTIONE NASALE
ACh
ACh
ACh
H1-H2
H1H1
ACh
ACh = recettore per l’acetilcolinaH1,H2 = recettori per l’istamina
SNC
CINETOSIDefinizione: Sindrome con manifestazioni prevalentemente vegetative provocata da ripetuti spostamenti dell’organismo in rapporto ai movimenti di varia direzione, ampiezza e periodicicta’ subiti da un veicolo (marittimo, aereospaziale o terrestre) a causa di fattori metereologici e/o del percorso
Patogenesi
SintomatologiaMalessere generale, astenia, ripugnanza per odori, alimenti e fumo, sbadigli, cefalea
+Sudorazione, salivazione intensa, nausea
+ Vomito
MOVIMENTI
APPARATO VESTIBOLARE
NUCLEI VESTIBOLARI
CTZ
NAUSEA, VOMITO
RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE VIE NERVOSE E DEI MEDIATORI IMPLICATI NELL’EMESI E SITO D’AZIONE DEGLI
ANTI-H1
Anti-H1 (prima generazione)
ANTIISTAMINICI ANTI-H1 E SINDROME DI MENIERE