SIRS E CECLa risposta infiammatoria alla chirurgia cardiotoracica
Dr Marco MeliHesperia Hospital-Modena
PERCHE’ PARLARE DI SIRS…ANCORA…
CEC
BURST INFIIAMMATORIO
DANNO
ENDOTELIALE
ATTIVAZIONE
COAGULAZIONE
MOF
SIRS INFIAMMAZIONE E CARDIOCHIRURGIA
■ La Sindrome da Risposta Infiammazione Sistemica ècaratterizzata da una sequenza di risposte fenotipiche emetaboliche all'insulto infiammatorio che includono cambiamentiin Frequenza Cardiaca, Frequenza Respiratoria, PressioneArteriosa, regolazione della Temperatura e attivazione delsistema immunitario. (Consensus Conferenze of Chest Physiciansand Society of Critical Care Medicine; 1992)
Patogenesi della SIRSFattori che stimolano la risposta infiammatoria
■ ASPECIFICA:
Trauma/Trauma chirurgico
Sanguinamento/Trasfusioni
Ipotermia
SPECIFICHE:
Endotossiemia (traslocazione batterica intestinale da ischemia splancnica)
Circolazione Extra Corporea
Superfici Plastiche (EMO/Biocompatibili)
Ischemia/Riperfusione (Clampaggio)
La risposta infiammatoria
1. I meccanismi innati: forniscono una
protezione senza uno specifico
riconoscimento dell’antigene.
2. I meccanismi adattativi o risposta
specifica che riconoscono l’antigene
ne conservano memoria potenziando la
risposta.
3. In ciascuna categoria sono presenti
elementi cellulari ed umorali
CELLULARE
UMORALE
ADATTATIVO specifico
CELLULARE
UMORALE
INNATO non specifico
Cellule NK
Granulociti
CITOKINE
Linfocita B e T
ADCC
Monociti
Macrofagi
FagocitosiAPC
Cascata coagulativa
Kallicreina-kininaComplemento Via alternativa
Via classica
Anticorpi
■ I controllori di tali processi sono le Citochine
o Proteine solubili e polieptidi («messaggeri paracrini»)
o Prodotte da: monociti attivati, linfociti, macrofagi, endotelio
■ Oltre al loro effetto primario di immunomodulazione sui linfociti T e sulle cellule DC hanno anche un effetto secondario pro ed anti infiammatorio
SIRS E INFIAMMAZIONE
SIRS E INFIAMMAZIONE
E’ caratterizzata da uno
sbilanciamento tra citochine pro
infiammatorie e anti
infiammatorie
• PRO-infiammatorie: IL-1β, IL-1⍺ TNFα, IL-6, IL-8
• ANTI-infiammatorie: IL-10, IL-1ra, TNFsr-1, TNFsr2
SIRS E CARDIOCHIRURGIA: NON SOLO SEPSI
■ Attivazione da contatto del sangue:
– Collagene (superficie endogena estranea)
– Superficie esogena non endoteliale (CEC)
■ Risposta infiammatoria locale:
– Interazione tra coagulazione e infiammazione
■ Risposta infiammatoria sistemica:
– Mediatori proinfiammatori che filtrano nella circolazione sistemica
SIRS E CARDIOCHIRURGIA: NON SOLO SEPSI
PROINFIAMMAZIONE
Procoagulazione,
fibrinolisi
ANTI-INFIAMMAZIONE
Anticoagulazione,
Antifibrinolisi
COAGULAZIONE ED EQUILIBRIO TRA FATTORI PRO E ANTI-INFIAMMAZIONE
SIRS
MOF
CARS
Immunity
ENTITA’
DELLA RISPOSTA
TEMPO
LA RISPOSTA BIFASICA AL TRAUMA E ALLA SEPSI
REVIEW
The systemic inflammatory response syndrome
and cardiopulmonary bypass
J.R.S. Day*, K.M. Taylor
Depar tment of Cardiot horacic Surgery, Hammersmith Hospit al , Du Cane road, London W12 0HS, UK
KEYWORDSCardiopulmonary
bypass;
Inflammat ion;
SIRS;
Cardiac surgery
Abst ract Cardiac surgery using cardiopulmonary bypass (CPB) provokes a systemic
inflammatory response. This is mainly t riggered by contact act ivat ion of blood by
art ificial surfaces of the ext racorporeal circuit . Although often remaining sub-
clinical and resolving prompt ly at the end of CPB, in its most ext reme form this
inflammatory response may be associated with the development of the systemic
inflammatory response syndrome (SIRS) that can often lead to major organ
dysfunct ion (MODs) and death. Here, we review the pathophysiology behind the
development of this ‘ ‘whole body’ ’ inflammatory response and some of the
methods current ly used to minimise it .
ª 2005 Surgical Associates Ltd. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.
Int roduct ion
When t issues are inj ured they at tempt to eliminate
the cause of inj ury by mount ing an inflammatory
response. When the inj ury is part icularly severe, or
when the inj ury is more generalised, a systemic
inflammatory response can take place. This sys-
temic inflammat ion manifests itself clinically as
the systemic inflammatory response syndrome
(SIRS). 1 Mult iple fact ors associated with the use
of cardiopulmonary bypass (CPB) cont ribute to-
ward the generat ion of perioperat ive SIRS. These
include the generat ion of shear forces from roller
pumps driving blood through the bypass circuit ,
hypothermia as blood is passed through the ext ra-
corporeal circuit , and contact act ivat ion of plasma
protein systems as circulat ing blood is exposed to
art ificial surfaces in the bypass circuit . This is then
followed by the generat ion and release of endog-
enous inflammatory mediat ors leading to the de-
velopment of SIRS. Here, we will review the
pathophysiology of the plasma protein systems
that become act ivated during CPB leading to SIRS
and also some of the therapeut ic st rategies em-
ployed to counterbalance the deleterious effects
of their act ivat ion.
Cardiopulmonary bypass act ivates the
coagulat ion system
Although new concepts have been proposed, 2 the
coagulat ion cascade which result s in thrombus* Corresponding author.
E-mail address: j [email protected] (J.R.S. Day).
1743-9191/ $ - see front matter ª 2005 Surgical Associates Ltd. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.
doi:10.1016/ j . ij su.2005. 04.002
Internat ional Journal of Surgery (2005) 3, 129e 140
www.int -j ournal-surgery.com
SIRS E DANNO D’ORGANO(normale vs anormale risposta pro ed antiinfiammatoria)
■ Danno d’organo– BRAIN: Delirium, Stroke (1-3%), Crisi Epilettiche (5-10%), POCD (69%)
– LUNG: ALI/ARDS (1-3%); alterazione membrana alveolo-capillare, NIV perioperatoria, versamento pleurico, IOT protratta
– CVS: sindrome da bassa portata, IMA, LV disfunction, vasoplegia, stunned heart
– RENE: IRA (7-13%) CVVH (1-1.5%): danno ischemia riperfusione, vasocotrizione in CPB (ruolo NO, citochine, ipoperfusione corteccia renale durante fase di riscaldamento)
– FEGATO: insufficienza epatica transitoria (47%): danno ischemia-riperfusione, congestione Venosa durante rewarming e svezzamento, ipotermia (alti livelli di endotelina 1 nel circolo portale), C3 e C4, disfuzione epatocitaria mediata da TNFα e IL6
■ Immunosoppressione:
– maggiore rischio infettivo/sepsi
Blood activationMaterial-dependentblood activation
Triggered by extensive contact
surface (blood-plasticizers)
1. Formation of a layer of protein and cells on the foreign surface
2. Coagulation cascade throughthe intrinsic pathway
Material-independantblood activation
1. The main pathway leading to thrombin
generation starts with Tissue Factor
(TF) relase.
2. Tissue factor release from the surgical
wound, and its concentrtation
increase during heart surgery.
3. Thjrombin generation triggered by TF
relase follows the extrinsic
coagulation pathway
L A C O A G U L A Z I O N E I N
C H I R U R G I A C A R D I A C A E
V A S C O L A R E
COSA SUCCEDE DURANTE UN INTERVENTO CCH?
LA COAGULAZIONE IN
INTERVENTI CON CPB
LESIONE CHIRURGICA
Attivazione VIA ESTRINSECA tramite
ingente liberazione TF
CIRCUITO CPB
Attivazione VIA INTRINSECA
Adesione del FIBRINOGENO al circuito
Adesione-attivazione PIASTRINE
tramite GP IIb/IIIa
BURST TROMBINICO
Si ha il concomitante consumo di fattori anticoagulanti (ATIII, TFPI, GAGs, Proteine C
e S...) con il consumo delle scorte disponibili. La produzione ex-novo di questi fattori
ha un ritmo minore del consumo # una CEC protratta determina uno STATO
PROCOAGULANTE che espone al rischio di complicanze trombotiche, può
determinare CID e aumenta l’incidenza di IRA.
IL MODELLO CELL-BASED
" È un modello sviluppato da Hoffmann negli
anni ’80.
" La coagulazione è descritta come un
fenomeno cellulare di superficie: le cellule
coinvolte fungono contemporaneamente da
substrato e da componenti attivi del processo
emostatico.
" Comprende tre step distinti ma sovrapposti
(concomitanti):
Iniziazione
Amplificazione
Propagazione
L A C O A G U L A Z I O N E I N
C H I R U R G I A C A R D I A C A E
V A S C O L A R E IL MODELLO DI COAGULAZIONE
CELL-BASED
IL MODELLO CELL-BASED
" È un modello sviluppato da Hoffmann negli
anni ’80.
" La coagulazione è descritta come un
fenomeno cellulare di superficie: le cellule
coinvolte fungono contemporaneamente da
substrato e da componenti attivi del processo
emostatico.
" Comprende tre step distinti ma sovrapposti
(concomitanti):
Iniziazione
Amplificazione
Propagazione
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V A S C O L A R E IL MODELLO DI COAGULAZIONE
CELL-BASED
L A C O A G U L A Z I O N E I N
C H I R U R G I A C A R D I A C A E
VA S C O L A R E IL MODELLO DI COAGULAZIONE
CELL-BASED
PROPAGAZIONE
" Si ha la propagazione dell’attivazione
piastrinica attraverso la produzione di fattore
11a che si sostituisce al fattore 7a con una
attività di maggiore durata.
" Il risultato è il cosiddetto BURST TROMBINICO,
cioè la produzione di elevatissime quantità di
trombina (circa 109 moli per ogni mole di
fattore 11a) e di fibrina (circa 108 moli ogni
mole di trombina).
TF-BEARING CELL
TF 7a
10
10a
2
2a
piastrina
TF 7a vWF
8a
5a
5a
9 9a
10 10a
piastrina
Fibrina – GP Iib/IIIa
11a 8a
9a
5a
10a 2 2a
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V A S C O L A R E IL MODELLO DI COAGULAZIONE
CELL-BASED
INIZIAZIONE
" Produzione di un piccolo quantitativo di
trombina.
" Il punto chiave di questa fase è l’intervento del
fattore 7, che ha alta attività ma di breve
durata. TF-BEARING CELL
TF 7a
10
10a 5a
2
2a
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V A S C O L A R E IL MODELLO DI COAGULAZIONE
CELL-BASED
AMPLIFICAZIONE
" La piccola quantità di trombina prodotta
determina attivazione piastrinica attraverso i
recettori PAR1 con degranulazione e
attivazione dei fattori della coagulazione della
superficie piastrinica.
" Le piastrine si attivano anche grazie
all’interazione fra vWF e recettore GP-Ib con
l’intervento del complesso 8a/9a.
" Fondamentali sono 7a e 2a.
TF-BEARING CELL
TF 7a
10
10a
2
2a
piastrina
TF 7a vWF
8a
5a
5a 9 9a
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V A S C O L A R E IL MODELLO DI COAGULAZIONE
CELL-BASED
PROPAGAZIONE
" Si ha la propagazione dell’attivazione
piastrinica attraverso la produzione di fattore
11a che si sostituisce al fattore 7a con una
attività di maggiore durata.
" Il risultato è il cosiddetto BURST TROMBINICO,
cioè la produzione di elevatissime quantità di
trombina (circa 109 moli per ogni mole di
fattore 11a) e di fibrina (circa 108 moli ogni
mole di trombina).
TF-BEARING CELL
TF 7a
10
10a
2
2a
piastrina
TF 7a vWF
8a
5a
5a
9 9a
10 10a
piastrina
Fibrina – GP Iib/IIIa
11a 8a
9a
5a
10a 2 2a
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V A S C O L A R E IL MODELLO DI COAGULAZIONE
CELL-BASED
FORMAZIONE DEL COAGULO
La trombina è perciò il fattore fondamentale nel
processo di coagulazione:
" Attiva 9 (amplificazione)
" Attiva piastrine (amplificazione)
" Produce fibrina (propagazione)
" Attiva 13 (stabilizzazione coagulo) 2a
FIBRINOGENO
FIBRINA
13
13a
FIBRINA
CEC E I PROTAGONISTI DELLA CASCATA INFIAMMATORIA: CONOSCERE IL NEMICO…
1) CASCATA DEL COMPLEMENTO
o Interfaccia sangue-circuito: attivazione via «alternativa» (C3)
o Interfaccia sangue-aria: attivazione via «classica»(C4)
o Danno ischemia riperfusione
o Complesso Protamina-Eparina (C4a)
2) CITOCHINE
o Proteine solubili e polieptidi («messaggeri paracrini»)
o Prodotte da: monociti attivati, linfociti, macrofagi, endotelio
o PRO-infiammatorie: IL-1β, TNFα, IL-6, IL-8
o ANTI-infiammatorie: IL-10, IL-1ra, TNFsr-1, TNFsr2
3) NO
o Mediatore biologico: vasodilatatore sistemico e polmonare, scavenger dei radicali liberi, regolatore «up regution» neutrofila (responsabile della sindrome vasoplegica)
CEC E I PROTAGONISTI DELLA CASCATA INFIAMMATORIA: CONOSCERE IL NEMICO…
CEC E I PROTAGONISTI DELLA CASCATA INFIAMMATORIA: CONOSCERE IL NEMICO…
4) ENDOTELIO
o Tono vascolare
o Permeabilità
o Coaguazione/trombosi
o Passaggio leucociti nell’interstizio infiammato
CEC E I PROTAGONISTI DELLA CASCATA INFIAMMATORIA: CONOSCERE IL NEMICO…
7) ATTIVAZIONE LEUCOCITARIA
o DATA DA: Kallicreina; C5a (chemiotassi, degranazione, superossido); Tombina
o PROVOCA: aggregati leucociti-PLT, produzione di CITOCHINE, elevati livelli di elastasi neutrofila
o INDIRETTAMENTE: EDEMA, trasmigrazione leucocitaria nella matrice extra cellulare (DANNO D’ORGANO), burst trombinico (monociti attivaticitochine), degradazione del complesso Hb-aptoglobina (monociti)
COME COMBATTERE QUESTA BATTAGLIA?
DURATA CEC FARMACI CHIRURGIA
MATERIALISTRATEGIE
EMODEURATIVE
CEC E CHIRURGIA…COME MIGLIORARE STRATIFICAZIONE DEI PAZIENTI: INDVIDUARE I PAZIENTI A RISCHIO
OFF PUMP SURGERY:
NO CEC
Riduzione del danno causato dal processo ischemia/riperfusione
Riduzione tempi chirurgici
CHIRURGIA CARDIACA MINIINVASIVA
Minor traumatismo chirurgico
MINI-CEC
Separazione e filtrazione/lavaggio sangue aspirato,
Minore superficie di contatto
STRATEGIA CHIRURGICHE IBRIDE : TAVI, MITRAL-CLIP,
Farmaci
o ANESTETICI
o INIBITORI DEL COMPLEMENTO
Pexelizumab: inibitore C5a (PRIMO CABG Trial)
o INIBITORI TNFα E RECETTORI IL1
o INIBITORE SERINA-PROTEASI: «APROTININA»
o BLU DI METILENE
o CORTICOSTEROIDI (Lancet 2011)
MATERIALI/TECNOLOGIE
o FILTRI LEUCODEPLEZIONE
o CIRCUITI BIO-COMPATIBILI:
Heparin coated
SMA (SURFACE MODIFYNG ADDITIVE)
Biomembrane Mimicry (fosfolipidi polimerici): ridotta attivazione di trombina
PMEA COATED: microdomini che riducono la superficie di contatto con cellule e proteine
MATERIALI/STRATEGIE
o Ridurre interfaccia aria-sangue (ASPIRATORI, CAMPO CHIRURGICO)
o Filtrare e lavare il sangue di ritorno dal campo operatorio
o Ultrafiltrazione
o Filtri assorbenti
STRATEGIE DI EMOPURAZIONE: UNA NUOVA FRONTIERA?
■ Il concetto di «Blood purification» nasce come opzione terapeutica per l'over espressione dicitochine pro e anti infiammatorie in corso di SIRS con lo scopo di ristabilire un’omeostasiimmunologica e migliorare la sopravvivenza.
■ Negli anni, grazie alla ricerca sulla sepsi, sono state sviluppate tre teorie sull’efficaciadell’emodepurazione:
1) Ronco et al (Artificial Organ 2003): «Eliminare il picco di citochine plasmatiche nelle fasiiniziali della sepsi, potrebbe arrestare la cascata infiammatoria»
2) Honoré and Matson (Crit Care Med 2004): proposero la teoria della «sogliaimmunomodulativa», secondo la quale la rimozione di citochine dal torrente ematicoporterebbe alla rimozione di citochine a livello tissutale per gradiente di concentrazione.
3) Di Carlo and Alexander (Int J Artif Organs 2005): «ipotesi del rilascio di mediatori»; secondola quale l’HVHF, grazie al carico di cristalloidi per il rimpiazzo volemico nel sistemalinfatico, richiamerebbe mediatori dell’infiammazione dal sistema linfatico al torreteematico
…UNA NUOVA TEORIA…
■ Peng and collegues (Contrib Nephrol 2010) : sostengono che le strategie di «blood purification» agiscano direttamente a livello della cellula infiammatoria, ripristinando la funzione immunitaria attraverso la regolazione diretta sui monociti, neutrofili e linfociti
■ EVIDENZE: Studiando le tecniche di «purificazione» tramite EMOADSORBIMENTO con filtri alla Polymixina B, hanno osservato un’OVERSPRESSIONE di RECETTORI HLA-DR sui linfociti. CELLULAR LEVEL THEORY
■ MA NON SOLO: Alla Cellular Level Theory aggiungono che il «remouving» plasmatico delle citochine, favorirebbe il ripristino del gradiente infiammatorio a livello dei tessuti infetti (CITOKINETIC MODEL)
The ‘cytokinetic model’. Blood purification therapies increase the cytokine/chemokine
concentration gradient from plasma to infected tissue by removing those inflammatory mediators
from the blood compartment. Consequently, leukocyte trafficking is driven toward the nidus of
infection, allowing the increase of local bacterial clearance. CPFA, coupled plasma filtration
adsorption; HVHF, high-volume hemofiltration.
«BLOOD PURIFICATION»: QUALI TECNICHE?
■ HVHF: High Volume Hemofiltration
«BLOOD PURIFICATION»: QUALI TECNICHE?
■ EMOADSORBIMENTO
«BLOOD PURIFICATION»: QUALI TECNICHE?
■ Plasmaferesi e CPFA (coupled plasma filtration adsorptio)
«BLOOD PURIFICATION»: QUALI TECNICHE?
EMODEPURAZIONE e CCH: QUALI EVIDENZE…
TRIAL ancora in corso
17 pz reclutati
La nostra esperienza…case series
Ecmo & Cytosorb®
Lo so…no evidence…di nuovo…ma per ogni grande nemico…
…servono grandi combattenti…
TAKE HOME MESSAGE… NON PUÒ ESISTERE UNA SOLA ED UNICA STRATEGIA PER COMBATTERE LA
SIRS IN CARDIOCHIRURGIA
LA GESTIONE E IL TRATTAMENTO DELLA SIRS DEVE ESSERE MULTIDISCIPLINARE E CONDIVISO DA TUTTA L'EQUIPE CARDIOCHIRURGICA:
CARDIOCHIRURGO: RIDUZIONE DEI TEMPI, STRATEGIA CHIRURGICA, ASPIRAZIONI, CORRETTA STRATIFICAZIONE DEL PAZIENTE
ANESTESISTA: OTTIMIZZAZIONE DELLA PERFUSIONE D'ORGANO PRE-IN-POST CEC, CORRETTA GESTIONE FARMACOLOGICA, CORRETTI CRITERI DI EMOTRASFUSIONE, ANESTETICI, SCELTA CIRCUITI E MATERIALE DI PERFUSIONE CON I PERFUSIONISTI, CORRETTE TECNICHE DI RECUPERO SANGUE
PERFUSIONISTA: CONDIVISIONE TIPOLOGIA DI CIRCUITO, FILTRI, POMPE, PRIMING, E MONITORAGGI CASO PER CASO CON TUTTA L‘EQUIPE
MATERIALE, CHIRURGIA, GESTIONE CEC PATIENT AND SURGERY TAILORED
DEFINIRE NUOVI SCORE DI RISCHIO SIRS E MOF IN CARDIOCHIRURGIA
PRENDERE IN CONSIDERAZIONE STRATEGIE DI BLOOD PURIFICATION CASO PER CASOIN ATTESA DI NUOVE EVIDENZE: NON ESISTE UN NUOVO SANTO GRAAL:COAGULAZIONE E IMMUNITA’ SONO IN EQUILIBRIO PERFETTO E CONTINUAINTERAZIONE, COORDINATI DAL NOSTRO ORGANO PIU’ IMPORTANTE: L'ENDOTELIO.RIMUOVERE LE MOLECOLE INFIAMMATORIE SIGNIFICA RIMUOVERE SOSTANTE CONCAPACITÀ PRO E ANTI INFIAMMATORIA E PRO E ANTI COAGULATIVA…SERVOMOANCORA MOLTI STUDI PER FARE CHIAREZZA SULLA REGOLAZIONE E IL CONTROLLO DIUN SISTEMA DI INFINITA COMPLESSITÀ.
UTILZZO DI BLOOD PURIFICATION PER MOLECOLE PIÙ PESANTI COME BILIRUBINA EMIOGLOBINA, PUÒ DIVENTARE UNA NUOVA FRONTIERA PER LA LOTTAALL'INSUFFICIENZA D'ORGANO MULTIPLA IN TIPO: L'USO DEI NUOVI FILTRI COMEBRIDGE THERAPY AL RIPRISTINO DI UN'ADEGUATA PORTATA CARDIACA E PERFUSIONED’ORGANO, POTREBBE ESSERE UN A NUOVA POSSIBILITÀ DI MIGLIORAMENTODELL’OUTCOME IN TERAPIA INTENSIVA…IN ATTESA DI COMPRENDERE APPIENO ILMECCANISMO PATOGENETICO DI QUESTE DUE TERRIBILI E TROPPO POCOCONOSCIUTE MOLECOLE
TAKE HOME MESSAGE…