Terapia della Malattia
Tromboembolica Venosa
LINEE GUIDA SISETLINEE GUIDA SISET
2003/042003/04
Paolo Prandoni, Paolo SimioniPaolo Prandoni, Paolo SimioniUniversità di PadovaUniversità di Padova
Palazzo del BoPalazzo del BoUniversità di PadovaUniversità di Padova
Criteri Generali di TerapiaCriteri Generali di Terapia(1A)(1A)
• Eparina standard od a basso peso molecolare seguita da
anticoagulazione orale per almeno tre mesi
• Terapia trombolitica e/o tromboembolectomia in pazienti
selezionati con embolia polmonare critica
• Applicazione di filtro cavale in pazienti con
controindicazione alla terapia antitrombotica
Terapia della TVP non associata ad EP clinicamente sintomatica:
Eparine a basso p.m.
Conseguenze biologiche del ridotto Conseguenze biologiche del ridotto legame a proteine e cellulelegame a proteine e cellule
Conseguenze biologiche del ridotto Conseguenze biologiche del ridotto legame a proteine e cellulelegame a proteine e cellule
MACROFAGIMACROFAGI Emivita più lunga
PROTEINEPROTEINE Maggiore predicibilità dose-risposta
PIASTRINEPIASTRINE Minore incidenza di HIT OSTEOBLASTIOSTEOBLASTI Monore incidenza di osteoporosi
TROMBINATROMBINA Ridotto rapporto anti-Iia/anti-Xa
A Meta-analysis Comparing Low-A Meta-analysis Comparing Low-molecular-weight Heparins with molecular-weight Heparins with Unfractionated Heparin in the Unfractionated Heparin in the
Treatment of Venous Treatment of Venous ThromboembolismThromboembolism
Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G
Dolovich LR et al. Arch Intern Med 2000;160:181–8
Recidive sintomatiche
Emorragie maggiori
Mortalità totale
RR=0.85 (0.65–1.12)
RR=0.63 (0.37–1.05)
RR=0.76 (0.59–0.98)
Meglio LMWHMeglio LMWH RRRR Meglio UFH Meglio UFH0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
Eparine a basso p.m. vs Eparina standard nel Eparine a basso p.m. vs Eparina standard nel Trattamento della MTV acuta (N=1447)Trattamento della MTV acuta (N=1447)
Dolovich LR et al. Arch Intern Med 2000;160:181–8
Principali Eparine a basso p.m. e Principali Eparine a basso p.m. e Indicazioni di DosaggioIndicazioni di Dosaggio
Principali Eparine a basso p.m. e Principali Eparine a basso p.m. e Indicazioni di DosaggioIndicazioni di Dosaggio
FARMACO DOSAGGIO GIORNALIERO
Enoxaparina 100 U/Kg/12 hr or 150U/Kg/24 hr
Dalteparina 200 U/Kg/24 hr
Nadroparina 85 U/Kg/12 hr or 170 U/Kg/24 hr
Tinzaparina 175 U/Kg/24 hr
Reviparina 100 U/Kg/12 hr
Linee Guida Generali per il Trattamento Linee Guida Generali per il Trattamento della TVP con Eparine a basso p.m. (1A)della TVP con Eparine a basso p.m. (1A)Linee Guida Generali per il Trattamento Linee Guida Generali per il Trattamento della TVP con Eparine a basso p.m. (1A)della TVP con Eparine a basso p.m. (1A)
Somministrare prontamente dosi adattate al peso corporeo
Proseguire la terapia per almeno 5 giorni, iniziando entro 1-3
giorni la terapia anticoagulante orale, e sospenderla solo
allorquando l’INR abbia raggiunto il range desiderato (2.0-
3.0) per due giorni consecutivi
Valutare la possibilità di dimissione precoce e/o trattamento
ambulatoriale
Terapia Ambulatoriale della TVP con Terapia Ambulatoriale della TVP con Eparine a basso p.m.Eparine a basso p.m.
Studio TASMAN e Nord-Americano (1996) Studio TASMAN e Nord-Americano (1996)
Terapia Ambulatoriale della TVP con Terapia Ambulatoriale della TVP con Eparine a basso p.m.Eparine a basso p.m.
Studio TASMAN e Nord-Americano (1996) Studio TASMAN e Nord-Americano (1996)
TASMANTASMAN Nord-Americano Nord-AmericanoLMWHLMWH UFHUFH LMWHLMWH UFH UFH(n=202) (n=198) (n=247) (n=253)
RecidiveRecidive 14 (6.9%) 17 (8.6%) 13 (5.3%) 17 (6.7%)
Emorr. maggioriEmorr. maggiori 1 (0.5%) 4 (2.0%) 5 (2.0%) 3 (1.2%)
MortalitàMortalità 14 (6.9%) 16 (8.1%) 11 (4.4%) 17 (6.7%)
Terapia Ambulatoriale della TVPTerapia Ambulatoriale della TVP
Autori Eparina Condiz. Paz (No)
Grau ‘98 Nadroparina TVP 39
Harrison ‘98 Dalt/Tinzap TVP 89
Mattiasson ‘98 Dalteparina TVP 240
Wells ‘98 Dalteparina TVP/EP 184
Kovacs ‘00 Dalteparina EP 108
Labas ‘01 Enoxaparina TVP 96
Lapidus ‘02 Tinzaparina TVP 332
Beer ’03 Nadroparina EP 104
Controindicazioni alla terapia domiciliareControindicazioni alla terapia domiciliare(1A) (1A)
Controindicazioni alla terapia domiciliareControindicazioni alla terapia domiciliare(1A) (1A)
1.1. Concomitanza di EP sintomatica
2.2. Emorragia recente o predisposizione congenita od acquisita ad emorragie
3.3. Grave insufficienza epatica o renale
4.4. Necessità di ricovero per condizioni diverse dalla TVP
5.5. Incerta compliance
Requisiti essenziali per il trattamento Requisiti essenziali per il trattamento domiciliare della TVP domiciliare della TVP
Requisiti essenziali per il trattamento Requisiti essenziali per il trattamento domiciliare della TVP domiciliare della TVP
1.1. Adeguate infrastrutture
2.2. Vicinanza di una struttura ospedaliera
3.3. Istruzione del paziente
(www.sosflebite.com)
Terapia dell’Embolia Polmonare
Linee Guida di Trattamento Linee Guida di Trattamento
• I pazienti con EP critica dovrebbero ricevere, in assenza di controindicazioni, la tempestiva somministrazione di trombolitici (Alteplase 10 mg in bolo seguito da 90 mg in due ore), associati o seguiti da terapia anticoagulante convenzionale (1A)
• I pazienti con EP non critica dovrebbero essere trattati, almeno inzialmente, con eparina non frazionata (2A)
Ann Intern Med 2004; 140: 175-83
Low-molecular-weight heparin compared with Low-molecular-weight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for intravenous unfractionated heparin for
treatment of pulmonary embolism: a meta-treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of randomized, controlled trials analysis of randomized, controlled trials
Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW
Terapia dell’EP: Eparine a basso p.m. vs Eparina standard
Decorso dell’EPDecorso dell’EP
• Konstantinides S et al. Circulation 1997;96:882–8
• Goldhaber SZ et al. Lancet 1999;353:1386–9
• Ribeiro A et al. Circulation 1999;10:1325–30
• Grifoni S et al. Circulation 2000;101:2817–22
Konstantinides S et al. N Engl J Med 2002;347:1143–50
Heparin Plus Alteplase Compared Heparin Plus Alteplase Compared with Heparin Alone in Patients with Heparin Alone in Patients
with Submassive Pulmonary with Submassive Pulmonary EmbolismEmbolism
Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heinrich F, Kasper W
UFH + Alteplase (nUFH + Alteplase (n==118)118)
UFH da sola (nUFH da sola (n==137)137)
Evento= morte in ospadale o necessità di escalation della terapia70
80
90
100
5 10 15 20 25 30
Pro
bab
ilit
y o
f even
t-fr
ee s
urv
ival
(%)
Giorni
Event-free survivalEvent-free survival
Konstantidines S et al. N Engl J Med 2002;347:1143–50
Terapia della Malattia Trombo-Embolica in Pazienti con Cancro
Recurrent Venous Thromboembolism and Recurrent Venous Thromboembolism and Bleeding Complications During Bleeding Complications During
Anticoagulant Treatment in Patients with Anticoagulant Treatment in Patients with Cancer and Venous ThrombosisCancer and Venous Thrombosis
Prandoni P, Lensing AWA, Piccioli A, Bernardi
E, Simioni P, Girolami B et al.
Prandoni P et al. Blood 2002;100:3484–8
Incidenza Cumulativa di RecidivaIncidenza Cumulativa di Recidiva
5
10
15
20
2 4 6 8 10 12
Cancro Assenza di cancro
Tempo (mesi)
HR=3.2; P<0.001
0
Cu
mu
lati
ve in
cid
en
ce
of
recu
rren
t V
TE (
%)
Prandoni P et al. Blood 2002;100:3484–8HR = hazard ratio
Incidenza Cumulativa di Emorragie MaggioriIncidenza Cumulativa di Emorragie Maggiori
5
10
15
20
2 4 6 8 10 12
Cancro Assenza di cancro
Tempo (mesi)0
HR=2.2; P=0.019
Cu
mu
lati
ve in
cid
en
ce
of
majo
r b
leed
ing
(%
)
Prandoni P et al. Blood 2002;100:3484–8
Recidiva Emorr. Maggiore
Dalteparina (N=336)TAO (N=336)
(%)
8.8%
17.4%
5.6%3.6%
Risultati principali dello Studio CLOTRisultati principali dello Studio CLOT
5
10
15
20
HR=0.48; P=0.0017
Lee et al, NEJM 2003
Altri Studi di Confronto tra Eparina a Altri Studi di Confronto tra Eparina a basso p.m. e TAO in Pazienti con Cancro basso p.m. e TAO in Pazienti con Cancro
Altri Studi di Confronto tra Eparina a Altri Studi di Confronto tra Eparina a basso p.m. e TAO in Pazienti con Cancro basso p.m. e TAO in Pazienti con Cancro
Meyer et al. (CANTHANOX Study)
Ann Intern Med 2002; 162: 1729-35
Hull RD et al. (LITE Study)
I.S.T.H. 2003
Deitcher et al. (ONCENOX Study)
I.S.T.H. 2003
Raccomandazioni per la Terapia della Raccomandazioni per la Terapia della MTV in Pazienti con CancroMTV in Pazienti con Cancro
Raccomandazioni per la Terapia della Raccomandazioni per la Terapia della MTV in Pazienti con CancroMTV in Pazienti con Cancro
I pazienti neoplastici con MTV dovrebbero essere
trattati con eparina a basso p.m. per tutta la
durata di attività della malattia tumorale (1A)
La dose raccomandata è dose terapeutica piena
per 1 mese, seguita da 2/3 della dose iniziale (2A)
Durata Ottimale della Prevenzione Secondaria
TAO (INR 2.0 - 3.0)TAO (INR 2.0 - 3.0)
> 3 mesi
LMWH o UFH LMWH o UFH
5-7 giorniTerapia iniziale
Terapia a lungo-termine *
Trattamento della MTV (1A)
* LMWH in gravidanza e pazienti con cancro
Recidiva Tromboembolica e Durata Ottimale Recidiva Tromboembolica e Durata Ottimale della Terapia: Studi principalidella Terapia: Studi principali
Studi Clinici RandomizzatiSchulman S et al. N Engl J Med 1995;332:1661–5Schulman S et al. Engl J Med 1997;336:393–8Kearon C et al. N Engl J Med 1999;340:901–7Agnelli G et al. N Engl J Med 2001;345:165–9Pinede L et al. Circulation 2001;103:2453–60Agnelli G et al. Ann Intern Med 2003;139:19–25
Studi Prospettivi di Coorte e Studi di PopolazionePrandoni P et al. Ann Intern Med 1996;125:1–7Hansson P-O et al. Arch Intern Med 2000;160:769–74Heit JA et al. Arch Intern Med 2000;160:761–68Eichinger et al. Arch Intern Med 2004;164:92-6
Lezioni da 10 anni di StudiLezioni da 10 anni di Studi
• 5-10% dei pazienti con MTV secondaria a fattori di rischio transitori recidivano dopo il completamento di 3 mesi di TAO
• 15–30% dei pazienti con MTV idiopatica recidivano dopo il completamento di 3 mesi di TAO. Tale percentuale non si modifica prolungando il trattamento fino a 6 o 12 mesi
• L’incidenza annuale di emorragia maggiore associata a TAO è 1.5–2.0%. La ‘case-fatality rate’ di un episodio di emorragia maggiore è 2-3 volte più alta di quella associata a recidiva tromboembolica
Durata Ottimale della Prevenzione Durata Ottimale della Prevenzione Secondaria: RaccomandazioniSecondaria: Raccomandazioni
Durata Ottimale della Prevenzione Durata Ottimale della Prevenzione Secondaria: RaccomandazioniSecondaria: Raccomandazioni
6 settimane: TVP distale isolata (1A)
3 mesi: TVP/EP secondaria a fattori reversibili (1A)
Almeno 6 mesi: Primo episodio di TVP/EP idiopatica, anche in soggetti con FVL o protrombina variante allo stato eterozigote (1A)
Almeno 12 mesi: MTV recidivante; primo episodio in presenza di: cancro attivo; omozigosi per F V Leiden o variante protrombinica G20210A; doppia eterozigosi; sindrome da anticorpi antifosfolipidi; deficienza di AT, proteina C o S (2B)
Ridker PM et al. N Engl J Med 2003;348:1425–34
Long-term, Low-intensity Long-term, Low-intensity Warfarin Therapy for the Warfarin Therapy for the
Prevention of Recurrent Venous Prevention of Recurrent Venous ThromboembolismThromboembolism(PREVENT Study)(PREVENT Study)
Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E,
Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR et al.
PREVENT Results PREVENT Results
0,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0 1 2 3 40,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0 1 2 3 4
Recurrent VTE Composite endpoint
Years of follow-upYears of follow-up
Cu
mu
lati
ve r
ate
of
even
ts (
%)
Cu
mu
lati
ve r
ate
of
even
ts (
%)
PlaceboPlacebo
Low-intensity warfarin
Low-intensity warfarin
P<0.001 P=0.01
Ridker PM et al. N Engl J Med 2003;348:1425–34
Kearon C et al. N Engl J Med 2003;349: 631-9
Comparison of low-intensity warfarin Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity therapy with conventional-intensity
warfarin therapy for long-term warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous prevention of recurrent venous
thromboembolismthromboembolism (ELATE Study)(ELATE Study)
Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA, et al.
ELATE ResultsELATE Results
Kearon C et al, NEJM 2003;349:631-9
Nuove Prospettive Nuove Prospettive Studi Multicentrici Italiani Studi Multicentrici Italiani
Nuove Prospettive Nuove Prospettive Studi Multicentrici Italiani Studi Multicentrici Italiani
Adattamento della durata della TAO in rapporto alla persistenza di materiale trombotico visibile con US (Studio AESOPUS) o alla positività del D-dimero (Studio PROLONG)