UNIVERSITÁ DEGLI STUDI UNIVERSITÁ DEGLI STUDI “MAGNA GRÆCIA”“MAGNA GRÆCIA”DI CATANZARODI CATANZARO
SPECIALIZZAZIONE in FARMACIA OSPEDALIERASPECIALIZZAZIONE in FARMACIA OSPEDALIERA
““Macrolidi”Macrolidi”
Dott. ssa CristinaDott. ssa Cristina Monopoli Monopoli Chiar.mo Prof. Chiar.mo Prof. Stefano AlcaroStefano Alcaro
ANNO ACCADEMICO 2004/2005ANNO ACCADEMICO 2004/2005
CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONEMacrolidi a 14 atomiMacrolidi a 14 atomi::
eritromicinaeritromicina claritromicinaclaritromicina
oleandomicina oleandomicina roxitromicinaroxitromicina
(Gale E.F. et al., 1981)
Macrolidi a 15 atomi:Macrolidi a 15 atomi:
Azitromicina
Macrolidi a 16 atomi:
• Spiramicina• Rokitamicina• Josamicina• Miocamicina • Midecamicina• Rosaramicina• Tilosina • Carbomicina A
•Migliore stabilità in ambiente acido•Migliore penetrazione tissutale•Più ampio spettro d’azione
Sali ed Esteri dell’eritromicinaSali ed Esteri dell’eritromicinaSali al gruppo dimetilaminico della desossaminaSali al gruppo dimetilaminico della desossamina
Eritromicina stearato (usata per via orale e topica)
Eritromicina lattobionato (per via parenterale)
Sali ed Esteri dell’eritromicinaSali ed Esteri dell’eritromicinaEsteri al gruppo 2’OH della desossaminaEsteri al gruppo 2’OH della desossamina
eritromicina estolato
(o propionato)
eritromicina etilsuccinato
Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione
(Odom O.W. et al.,1991)
SAR: Studi cristallografici – Drug Targeting
Struttura cristallina della carbomicina A legata alla
subunità ribosomiale 50S di Haloarcula marismortui
SAR: Studi cristallografici – Drug Targeting
(Kirillov S. et al., 1997)
SAR: confronto dell’interazione di diversi SAR: confronto dell’interazione di diversi macrolidi con il ribosomamacrolidi con il ribosoma
(Hansen J.L. et al., 2002)
Sito transferasico
SAR: confronto dell’interazione di SAR: confronto dell’interazione di diversi macrolidi con il ribosomadiversi macrolidi con il ribosoma
Gli anelli lattonici dei M. a 14 atomi si legano ai ribosomi in una
conformazione “piegata dentro”, a più alta energia, perpendicolare al piano osservato per i M. a 15 e 16 atomi con conformazione “piegata
fuori” a bassa energia.
(Hansen J.L. et al., 2002)
conformazione a sedia perp. al piano dell’anello lattonico.
Conformazione a barca nei M. a 14 atomiConformazione a sedia nei M. a 15 atomi
Interazioni macrolide-ribosomaInterazioni macrolide-ribosomaLegame H (O2-N1)
(Hansen J.L. et al., 2002)
Lato idrofobico: zona idrofoba del tunnel di uscita dei peptidi creando legami Van der WaalsLato idrofilo verso la soluzione
Rami saccaridici: interazioni idrofobe
Meccanismi di resistenza battericaMeccanismi di resistenza batterica
• Riduzione permeabilità batterica (sito intracellulare)
• Inattivazione enzimatica (idrolisi esterasica)
• Modificazione del bersaglio
Resistenza batterica: Resistenza batterica: modificazioni del bersagliomodificazioni del bersaglio
• Sostituzione di A2099 con G2099 (Haloarcula marismortui): resistenza all’eritromicina, non alla carbomicina.
• Metilazione N6 di A2099 (E. Coli): interferenza sterica con il micaminosio.
• Mutazione di A2103 in G2103: resistenza M. 16 atomi non M. 14-15 atomi per legame carbinolaminico.
(Lucier T.S. et al., 1995)
(Garza-Ramos G. et al., 2001)
Legame carbinolaminicoLegame carbinolaminico
(Cristallografia a raggi X) legame covalente che si forma tra A2103 e M. a 16 atomi che hanno un sostituente aldeidico sul C6 dell’anello lattonico. Modificazioni di questo gruppo incrementano la MIC.
(Kirst H.A. et al., 1988)
(Hansen J.L. et al., 2002)
ConclusioniConclusioniI macrolidi costituiscono una famiglia di antibiotici
molto utilizzati per diversi motivi:• ampio spettro d’azione che si adatta bene a varie
infezioni batteriche delle vie respiratorie;• buona diffusione ed elevata concentrazione
intracellulare per il trattamento delle infezioni sostenute da germi intracellulari;
• rispetto della flora batterica intestinale;• buona tollerabilità: consigliati in alternativa alla
penicillina, ai pazienti allergici, per la prevenzione dell’endocardite batterica (Goodman & Gilman, 1997);
• semplice posologia, soprattutto per i nuovi macrolidi con lunga emivita che permettono la monosomministrazione giornaliera.
Importante problema è la crescente resistenza batterica che ne limita l’impiego clinico.
Ketolidi Ketolidi
Telitromicina
L’anello macrolattonico a 14 atomi presenta:in pos. 3 un gruppo chetonico al posto del cladinosio;in pos. 5 la desossamina;in pos. 6 un gruppo metossilico;in 11-12 un ponte carbaminico a cui è legata un’estensione alchil-arilica (Takashi Nomura et al., 2005).
• ottima stabilità in ambiente acido-gastrico;• buona attività sui cocchi gram-positivi resistenti agli attuali macrolidi e su anaerobi gram-positivi e gram-negativi;• minore incidenza di effetti indesiderati.
Grazie!