02 prevenzione screening-marcatori_tumorali

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Prevenzione, screening,diagnosi, stadiazione, fattori

prognostici, marcatori tumorali

La prevenzione

• Prevenzione primaria

• Prevenzione secondaria (diagnosi precoce)

• Prevenzione terziaria (follow up)

• Dietary intervention

• Physical activity

• Tobacco

• Environment

PRIMARY PREVENTION

CSPO - Florence

La prevenzione secondaria

• Diagnosi precoce– Sintomi– segni

Screening

Scopo dello screening

Ridurre la mortalità per un determinato tumore

• diagnosi delle lesioni precancerose

• diagnosi precoce del tumore

Caratteristiche del test di screening

Deve essere capace di individuare la presenza del tumore (per arrivare alla diagnosi, sarà seguito da ulteriori accertamenti diagnostici)

La diagnosi precoce deve corrispondere ad una riduzione della mortalità

Accurato (sensibile, specifico)

Di basso costo

Semplice

Applicabile ad una vasta popolazione

Il test di screening ideale

deve essere:

Esempio:• test con il 90% di sensibilità ed il 90% di specificità• popolazione = 10.000• numero di tumori = 30

Vengono identificati 27 tumori

1000 persone sane vengono indicate come possibilmente affette da tumore

Caratteristiche del test di screening

Screening accettati

• Pap-test

• Mammografia

• Sangue occulto fecale

Carcinoma della cervice uterina

In Italia ogni anno circa 3700 nuovi casi e 1800 morti

Sopravvive a 5 anni l’88% delle donne con diagnosi precoce (malattia localizzata)

Sopravvive a 5 anni il 13% delle donne con diagnosi clinica (malattia avanzata)

PAP test:che cosa è?

Si esegue sul collo dell’utero (giunzione squamocolonnare e canale cervicale) ottenendo alcune cellule che vengono ‘strisciate’ su vetrino, fissate e colorate

Permette di esaminare modificazioni delle cellule, sia di tipo infiammatorio che precanceroso che tumorale

Chi e quando deve eseguire il PAP test?

Tutte le donne in età superiore ai 18 anni e sessualmente attive

Una volta all’anno

Più raramente (a giudizio del medico!) dopo tre o più test consecutivi che siano risultati negativi

Anche in età avanzata

PAP test

Semplice, economico, applicabile ad una vasta popolazione

Ha ridotto la mortalità per carcinoma della cervice uterina dell’80%

Il 10-20% dei test possono risultare erroneamente negativi

PAP testPrevenzione e diagnosi precoce del cancro della cervice uterina (collo dell’utero)

Disponibile dal 1930

‘..se tutte le donne praticassero annualmente il PAP test e lo striscio fosse correttamente eseguito, quasi più nessuna donna sarebbe affetta da cancro della cervice…’ (J.C. Rubin 1999)

Sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosiTumori del collo uterino

0 10 20 30 40 50 60 70 80

romagna

Carcinoma della mammella

E’ la principale causa di morte per tumore nella donna

In Italia ogni anno circa 30.000 nuovi casi ed 11.000 morti

Il rischio di ammalare aumenta con l’età

Carcinoma della mammella

Sopravvive a 5 anni il 90 % delle donne con diagnosi precoce

Sopravvive a 5 anni il 40 % delle donne con malattia localmente avanzata

Mammografia

Diagnosi precoce del cancro della mammella

Riduce del 30% la mortalità nelle donne di età superiore ai 50 anni (circa 1.000 vite salvate ogni anno in Italia)

Minor beneficio nelle giovani

Mammografia

Il 20-30% delle lesioni sospette risulta cancro

Il 10-25% (in relazione all’età) dei tumori non viene rilevato

E’ possibile migliorare i risultati?

Mammografia

• Miglioramento qualitativo delle immagini

• Esperienza del radiologo

• Ridurre gli intervalli ad un anno

• Associare l’esame obiettivo di un medico esperto

L’autopalpazione ?

Autopalpazione del seno

E’ un valido strumento di supporto che non sostituisce la mammografia o la visita del medico

Con l’autopalpazione aumenta il numero dei casi diagnosticati precocemente

Chi e quando deve fare la mammografia?

Raccomandazioni del National Cancer Institute:

• dopo i 40 anni mammografia ogni 1-2 anni

• anticipo solo in caso di rischio aumentato

Cancro del colon e del retto

E’ il terzo tumore più diffuso al mondo e rappresenta la seconda causa di morte per tumore

In Italia ogni anno circa 36.000 nuovi casi e 9.000 morti

I due terzi dei pazienti si presentano con malattia localmente avanzata

Sopravvive a 5 anni l’80-90% dei pazienti con malattia localizzata

Sopravvive a 5 anni il 50% dei pazienti con malattia localmente avanzata

Ricerca del sangue occulto nelle feci

•semplice

•di facile esecuzione

•di basso costo

MA• poco sensibile• poco specifico

Colonscopia

•indaginosa, invasiva

•complessa, richiede preparazione

•costosa

MA• sensibile• specifica

Sangue occulto nelle feci

Su 1.000 persone oltre i 50 anni

• circa il 3% risultano positive (30 persone)

• circa due persone hanno il tumore

• altre 10 persone hanno ‘polipi’

E’ possibile migliorare i risultati ?

Chi e quando deve fare il test?

Ricerca del sangue occulto

annuale dopo i 50 anni (pareri non concordi)

Colonscopia

dopo i 50 anni ogni 3-5 anni (pareri non concordi)

Soggetti a rischio !

Altri ‘possibili’ test di screening

CA 125

Rx torace

esame dell’escreato

gastroscopia

TAC e altre indagini sofisticate

‘checkup’ ?!

Non trascurare sintomi di nuova comparsa!

Gestione del paziente affetto da neoplasia

Diagnosi di Diagnosi di cancrocancro

Stadiazione Stadiazione (localizzato-(localizzato-metastatico)metastatico)

Valutazione Valutazione dell’estensione dell’estensione della malattiadella malattia

BiopsiaBiopsia

Decisione Decisione terapeuticaterapeutica

La diagnosi in oncologia

• E’ solo istologica

• Esame fisico, strumentale e di laboratorio

Gestione del paziente affetto da neoplasia

Diagnosi di Diagnosi di cancrocancro

Stadiazione Stadiazione (localizzato-(localizzato-metastatico)metastatico)

Valutazione Valutazione dell’estensione dell’estensione della malattiadella malattia

BiopsiaBiopsia

Decisione Decisione terapeuticaterapeutica

Stadiazione

• Definizione della estensione della malattia

• Stadiazione clinica– Tumore primitivo– Metastasi

• Linfonodali• A distanza

• Stadiazione patologica (TNM)– T tumore– N limfonodi– M metastasi

TTumorumor

NNodesodes

MMetastasisetastasis

Good Good BadBad

PrognosisPrognosis

• Tis; 1,2,3,4 dimensione; infiltrazione

• N0; N1-3 regionali

• M0; M1

Stadiazione

• Tumore della mammella

• Tumore del colon

TUMOR EXTENT/STAGINGTUMOR EXTENT/STAGING

Localized diseaseLocalized disease= limited stage= limited stage

ChemotherapyChemotherapyRadiotherapyRadiotherapy

SurgerySurgeryImmunotherapyImmunotherapy

HormonotherapyHormonotherapyPalliative carePalliative care

Tumor extent/StagingTumor extent/Staging

Metastatic diseaseMetastatic disease

ExtentExtentResectableResectable

tumortumorNonresectableNonresectable

tumortumor

OperableOperablepatientpatient

InoperableInoperablepatientpatient

SurgerySurgery++ Radiation therapy Radiation therapy++ Chemotherapy Chemotherapy++ Hormono-Immunotherapy Hormono-Immunotherapy

Radiation therapyRadiation therapyChemotherapyChemotherapyHormonotherapyHormonotherapyImmunotherapyImmunotherapy

and/orand/or

Fattori prognostici

• Fattore in grado di predire la storia naturale della malattia– Le caratteristiche del tumore

• Lo stadio

• Le caratteristiche biologiche

– Le caratteristiche del paziente • (eta’, peso, condizioni generali)

Fattori predittivi

• Fattore in grado di predire la risposta al trattamento– Fattori legati al paziente

• Performance status

• polimorfismi

– Fattori legati al tumore• biologia

Prognostic and predictive factors in cancer

PROGNOSTIC PREDICTIVE

Survival Response

I marcatori tumorali

I marcatori tumorali sono “sostanze” prodotte dalle cellule tumorali e che correlano ..

Caratteristiche del marcatore tumorale ‘ideale’

• di facile determinazione, affidabile e di basso costo; determinato mediante un test di alta sensibilità e specificità analitica;

• il livello di marcatore riflette la massa tumorale con elevata sensibilità diagnostica (pochi falsi negativi) ed elevata specificità diagnostica (pochi falsi positivi);

• i risultati del test hanno rilevanza clinica ed influenzano la prognosi

AACC 2001

Esempi di marcatori tumoraliEsempi di marcatori tumorali

ProstateProstatecancercancer

PSAPSAEAPEAP

TesticularTesticularcancercancer

AFP, AFP, hCGhCG

PancreaticPancreaticcancercancer

CA 19-9CA 19-9

BreastBreastcancercancer

CA 15-3CA 15-3

OvarianOvariancancercancer

CA 125CA 125

Tretter C. Current Cancer Therapeutics. 1998;224-237.Rosenbaum EH. Everyone’s Guide to Cancer Therapy, 3rd ed. 1997;616-622.

Haskell CM. Cancer Treatment, 4th ed. 1995;322-337.Berek JS. Cancer Treatment, 4th ed. 1995;628-634.

Screening

Diagnosi tumore primitivo

FFollow up

Monitoraggio terapia

Potenziale impiego clinico dei marcatori tumorali

I marcatori non possono e non devono essere I marcatori non possono e non devono essere usati per lusati per l’’identificazione di un tumore in una identificazione di un tumore in una popolazione asintomatica non selezionatapopolazione asintomatica non selezionata

Per le caratteristiche di sensibilità e specificità Per le caratteristiche di sensibilità e specificità elevato numero di elevato numero di falsi negativi (pazienti con (pazienti con tumore non identificati), ma soprattutto di tumore non identificati), ma soprattutto di falsi positivi (pazienti senza tumore con marcatore (pazienti senza tumore con marcatore positivo)positivo)

Eccetto:Eccetto: Popolazioni selezionate con maggior rischio di tumore (CT nei consanguinei di

pazienti con Ca midollare della tiroide; AFP nell'epatopatia cronica evolutiva; PSA nei

maschi adulti dopo i 60 anni)

Screening

Diagnosi tumore primitivo

Le caratteristiche di sensibilità e Le caratteristiche di sensibilità e specificità non assolute dei marcatori ne specificità non assolute dei marcatori ne limitano l'utilità nellalimitano l'utilità nella DIAGNOSI DIFFERENZIALE tra tumore e tra tumore e malattia benignamalattia benigna

Per i marcatori ad elevata specificità tissutale Per i marcatori ad elevata specificità tissutale (come il PSA) è possibile la diagnosi (come il PSA) è possibile la diagnosi differenziale tra ipertrofia prostatica (BPI) e differenziale tra ipertrofia prostatica (BPI) e carcinoma della prostatacarcinoma della prostata

Suggerire l'eventuale presenza di malattia Suggerire l'eventuale presenza di malattia residua dopo una terapia ritenuta radicaleresidua dopo una terapia ritenuta radicale (persistenza di livelli elevati)

Monitoraggio nella malattia Monitoraggio nella malattia disseminatadisseminataDefinizione di protocolli di utilizzo e di criteri decisionali

Monitoraggio terapia

Monitoraggio a breve e lungo termine della Monitoraggio a breve e lungo termine della terapia primariaterapia primaria/ Presenza di malattia occulta, residua o disseminata-Restaging-Terapia adiuvante-Periodicità del follow-up/ Ripresa della malattia-Trattamento precoce della ripresa

Suggerire precocemente la comparsa della Suggerire precocemente la comparsa della recidivarecidiva (incrementi dei livelli in pazienti asintomatici)

Follow up

• Monitoraggio seriato dei marcatori più comunemente associati con quella determinata neoplasia

Per lPer l’’aspecificità diaspecificità di questi dosaggi

Per le difficoltà analitiche e Per le difficoltà analitiche e metodologiche (grande disomogeneità metodologiche (grande disomogeneità di risultati tra metodo e metodo e di risultati tra metodo e metodo e quindi tra un laboratorio e lquindi tra un laboratorio e l’’altro)altro)

Una delle difficoltà maggiori dellUna delle difficoltà maggiori dell’’impiego impiego clinico dei marcatori tumorali si incontra clinico dei marcatori tumorali si incontra nella definizione dei nella definizione dei ““valori normalivalori normali””

Si era pensato di parlare di “Valore di cut-off”

(o Valore di Soglia Superiore)

LLIVELLI IVELLI DDECISIONALIECISIONALI

NNORMALITORMALITAA ’’E ’ il classico valore soglia, calcolato sulla base della

distribuzione dei valori di un dato marcatore in soggetti saniAALLARMELLARME

Livello più elevato del livello di normalità (privilegia la specificità sulla sensibilità. Valori superiori a questo livello dovrebbero indicare con molta probabilità la presenza di una condizione patologica, benigna o maligna

PPATOLOGIAATOLOGIALivello ancora più elevato per escludere i falsi positivi (massima specificità, minima sensibilità. Valori superiori a questo livello indicano con buona probabilità la presenza di un tumore

Livello Normalità

Livello Allarme

Livello Patologia

CEA (ng/mL)

AFP (ng/mL)

CA19-9 (U/mL)

CA125 (U/mL)

CA15-3 (U/mL)

CA72-4 (U/mL)

PSA (ng/mL)

Più che in riferimento ad un valore di cut-off Più che in riferimento ad un valore di cut-off o ad una zona grigia un corretto uso dei o ad una zona grigia un corretto uso dei marcatori tumorali ne presupponemarcatori tumorali ne presuppone una Interpretazione “Cinetica”

Valutazione nel tempo della loro Valutazione nel tempo della loro concentrazione e studio del loro concentrazione e studio del loro andamento rispetto al loro specifico andamento rispetto al loro specifico valore basale (pre-intervento) per quel valore basale (pre-intervento) per quel determinato pazientedeterminato paziente

Ogni paziente dovrebbe essere inteso Ogni paziente dovrebbe essere inteso comecome “Controllo di se stesso”

La disponibilità di più referti successivi La disponibilità di più referti successivi consente di superare il problema della consente di superare il problema della scelta del valore soglia. scelta del valore soglia.

La valutazione clinica viene posta sula base La valutazione clinica viene posta sula base delle variazioni nel tempo dei livelli dei delle variazioni nel tempo dei livelli dei marcatorimarcatori

E ’ possibile avere indicazioni precise sulla malattia residua

Nella valutazione dellNella valutazione dell’’eventuale malattia eventuale malattia residua, dopo l'intervento chirurgico residua, dopo l'intervento chirurgico bisogna distinguere i marcatori di cui si bisogna distinguere i marcatori di cui si conosce l'emivita metabolica da quelli per i conosce l'emivita metabolica da quelli per i quali questo dato è sconosciuto o dubbioquali questo dato è sconosciuto o dubbio

L'indicazione è approssimativa e la determinazione del marcatore dovrebbe comunque essere eseguita circa un mese dopo l'intervento

Durante il Durante il follow-up, l'interpretazione dei l'interpretazione dei livelli circolanti dei marcatori può essere livelli circolanti dei marcatori può essere ottimizzata utilizzando diversi criteri ottimizzata utilizzando diversi criteri decisionalidecisionali

Numero di Incrementi (o decrementi) Numero di Incrementi (o decrementi) successivi:successivi: sono considerati clinicamente orientativi almeno 3 incrementi o decrementi consecutivi entro 1-3 mesi

Percentuale di Incremento:Percentuale di Incremento: una variazione entro 1-3 mesi superiore al 50% del valore basale, in assenza di cause non tumorali di innalzamento del marcatore, può essere considerata indicativa

Analisi statistica della curva di Analisi statistica della curva di incrementoincremento

TEMPO TEMPO DI DIMEZZAMENTODI DIMEZZAMENTO

Problematiche:• rialzi dovuti a eventi clinici non legati

alla patologia oncologica• falsi risultati per problemi analitici

DOSAGGIO DEI MARCATORI TUMORALI MUCINICI

Interpretazione dei risultati

IINCREMENTI non NCREMENTI non SSPECIFICIPECIFICI

Cause Cliniche

Eventi fisiologici e abitudini voluttuarie

Patologie non tumorali

Procedure diagnostico-terapeutiche

GravidanzaGravidanza AFP, HCG, AFP, HCG, CA125CA125

Ciclo MestrualeCiclo Mestruale CA125CA125

FumoFumo CEA, TPA, TGCEA, TPA, TG

AlcoolAlcool CEA, TPACEA, TPA

EPATOPATIA CRONICA: TPA, CEA, CA50, EPATOPATIA CRONICA: TPA, CEA, CA50, CA125, CA125, CA19-9, CA15-3, FerritinaCA19-9, CA15-3, Ferritina

VERSAMENTO PLEURICO: VERSAMENTO PLEURICO: CA125CA125

BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA: CEA, BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA: CEA, TPATPA

PANCREATITE: CA19-9, CA50, CA125PANCREATITE: CA19-9, CA50, CA125

NEFROPATIA CRONICA: CEA, TPANEFROPATIA CRONICA: CEA, TPA

ENDOMETRIOSI: ENDOMETRIOSI: CA125CA125

TIREOPATIE: TGTIREOPATIE: TG

IPERTROFIA PROSTATICA: PSA, IPERTROFIA PROSTATICA: PSA, PAPPAP

ITTERO: CEA, TPA, CA19-9, ITTERO: CEA, TPA, CA19-9, CA50,FerritinaCA50,Ferritina

DDIAGNOSTICHEIAGNOSTICHEEsplorazioneEsplorazione rettale, Biopsia prostatica: PSA, rettale, Biopsia prostatica: PSA, PAPPAPBroncoscopia: TPABroncoscopia: TPA

AgoAgo aspirato: TGaspirato: TG

CCHIRURGIAHIRURGIAProcessi di riparazione: TPA, CA125Processi di riparazione: TPA, CA125

RRADIOTERAPIAADIOTERAPIA

Ca Cervico-cefalici: TPACa Cervico-cefalici: TPA

Ca Mammella: CA15-3Ca Mammella: CA15-3

CCHEMIOTERAPIAHEMIOTERAPIA

Ca Metastatici Mammella: CA15-3, CEACa Metastatici Mammella: CA15-3, CEA

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