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FARMACI CONTRO LA GASTRITE E L’ULCERA
Le principali funzioni dell’apparato digerente sono la digestione e l’assorbimento
La digestione è un’insieme coordinato di:
1. processi chimici, prevalentemente enzimatici, 2. processi meccanici
1. Attraverso i processi chimici, le sostanze alimentari, spesso in forma di grosse molecole poco solubili in acqua, sono ridotte di dimensioni e rese solubili o per lo meno miscibili in acqua; pertanto inizialmente gli alimenti sono trasformati in chimo(contenuto gastrico cremoso omogeneizzato) per azione dei succhi gastrici, prima del passaggio nell’intestino tenue dove si forma il chilo (linfa intestinale) che è progressivamente assorbito
La fase chimica della digestione è sostenuta dalla secrezione (succhi digestivi: biliare e pancreatico) delle ghiandole esocrine (fegato e pancreas) del tubo gastroenterico
2. Attraverso i processi meccanici, gli alimenti sono triturati, mescolati e spinti lungo tutto il tubo gastroenterico in senso aborale, con l’espulsione all’esterno dei materiali non utilizzati
La fase meccanica è operata dalla muscolatura, liscia e striata, presente nel tubo digerente
L’assorbimento è il passaggio di sostanze dal lume del canale alimentare al sangue o alla linfa: interessa i prodotti della digestione, e anche sostanze presenti negli alimenti, come acqua, sali minerali e vitamine, e si compie, con efficacia molto diversa, lungo tutto il tubo gastroenterico
L’attività endocrina è svolta da cellule specializzate, localizzate lungo tutto il tratto gastroenterico, che secernono gli ormoni gastrointestinali
La digestione, nel duplice aspetto secretorio e motorio, è regolata con meccanismo nervoso e/o ormonale
Stomaco: organo cavo, sacciforme, collegato all’esofago ed al duodeno, nella parte sinistra dell’addome, sotto il diaframma, capacità di 1,5-2 L
Epitelio di rivestimento: costituito da epitelio cilindrico semplice monostratificato con funzione secernente e di rivestimento. Le cellule sono dette "mucoidi“, con vita media di 3 giorni. Ha un orletto a spazzola, per i microvilli Ghiandole gastriche: nella tonaca mucosa del corpo dello stomaco. Sono costituite da 5 tipi cellulari:Cellule del collo: producono muco costituito da proteglicani acidi Cellule indifferenziate o mitogeniche: si differenziano in cellule "mucoidi" o in uno dei quattro tipi cellulari che formano la ghiandola propriamente detta Cellule principali, zimogeniche, adelomorfe, peptiche, le più numerose secernono pepsinogeno Cellule parietali, delomorfe,ossintiche, di rivestimento, hanno un esteso sistema di canalicoli di secrezione interni, al cui interno si raccoglie la secrezione "clorico-peptidica Cellule endocrine, simil-enterocromaffini (ECL) o argentaffini, producono 5HT e istamina, che stimolano la contrazione della muscolatura liscia e la secrezione acida
gastrica
Lo stomaco ha una ricca rete vascolare arteriosa che penetra all’interno della parete gastrica suddividendosi in vasi sempre più piccoli.
Innervazione parasimpatica (nervo vago): contrazione
Innervazione simpatica: rilasciamento
REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE ACIDO-PEPTICA
La secrezione acida dalla cellula parietale è controllata da sistemi neuronali, paracrini ed endocrini
Il SNC è importante: le benzodiazepine hanno un discreto effetto antisecretorio
Regolazione periferica attraverso l’azione di:
•nervo vago,
•cellula G, che produce gastrina,
•cellula D, che produce somatostatina,
•istaminocita (mastocita, ECL),
•cellula parietale
Le fibre postgangliari vagali liberano ACh, GRP (peptide rilasciante gastrina) e VIP che stimolano la cellula G, la cellula parietale, l’ECL (cellula enterocromaffine simile) e la D
1. La cellula G libera la gastrina
2. La gastrina stimola:
• la cellula parietale tramite R-CCKB,
• l’istaminocita (ECL) con liberazione d’istamina
• la cellula D con liberazione di somatostatina, che inibisce la liberazione di gastrina e istamina
3. l’istamina stimola la cellula parietale, che produce HCl
4. la cellula parietale ha R-H2 R-M3, R-CCKB, R-PG
5. Attivazione pompa protonica e produzione di HCl
Regolazione fisiologica della secrezione acida gastrica
Cellula parietale a riposo e stimolata
La cellula parietale contiene anidrasi carbonica che facilita la formazione di H2CO3, poi di HCO3- e H+ che è scambiato con il K+ mediante la pompa protonica
Pompa protonica della cellula parietale
La cellula epiteliale superficiale produce muco e bicarbonato che neutralizzano l’acidità gastrica sulla superficie della mucosa
GASTRITE
Risposta infiammatoria di mucosa gastrica ad agenti lesivi
Patologia molto diffusa, si classifica per agente causale, localizzazione, stadiazione. Si classifica in acuta e cronica
Cause di gastrite acuta: farmaci, alcolismo, uremia, scompenso cardiaco, sepsi, shock, reflusso biliare, caustici, interventi chirurgici, stress, infezioni, radiazioni, alimenti, intubazione protratta, ischemia, ipertensione portale
Gastrite cronica: da H.pylori. Malattia evolutiva che porta ad atrofia gastrica e raramente al cancro. Spesso localizzazione antrale, rara nel corpo gastrico
ULCERA GASTRICA E DUODENALE
Entità clinica multifattoriale che ha come elemento patogenetico lo squilibrio tra:
fattori aggressivi (acido cloridrico, pepsina, sali biliari, agenti infettivi)
e
fattori difensivi (bicarbonato, muco, Pg endogene, flusso ematico della mucosa
PATOGENESI DELLA MALATTIA PEPTICA
Aumento dei fattori aggressivi: acido cloridrico, pepsina, infezione da H.p.
Riduzione dei fattori difensivi: muco, bicarbonati, flusso ematico in sottomucosa, prostaglandine esogene
Alterazione della motilità gastrointesatinale: reflusso duodeno-gastrico, aumento del tempo di svuotamento gastrico
Fattori genetici: gruppo sanguigno 0, antigeni di istocompatibilità
Fattori ambientali: fumo di sigaretta, stress, alcol, dieta
Possibili interventi terapeutici:
• Inibitori della secrezione acido-peptica
1. Antagonisti dei recettori H2
2. Agonisti dei recettori H3
3. Inibitori della pompa protonica
4. Agonisti dei recettori delle prostaglandine
5. Antagonisti del recettore muscarinico
6. Antagonisti del recettore della gastrina
• Antiacidi
• Anti Helicobacter pylori
• Mucoprotettori
Ulcera non complicata: Inibitori pompa e anti-H2
Ulcera non complicata: terapia di mantenimento e profilassi: Eradicazione dell’H.p.
Ulcera complicata: emorragia gastrointestinale acuta: Inibitori pompa favoriscono cicatrizzazione, stimolano formazione di coagulo
Anti-H2: impiego controverso, eventualmente i.v.
Ulcera da FANS: Inibitori pompa protonica > anti H2 e misoprostolo. Usare dosi alte e terapie lunghe
Ulcera da stress: Causate dall’acido e dall’ischemia della mucosa. Ridurre acidità gastrica con qualunque antisecretorio. Somministrare i.v.
Sindrome di Zollinger-Ellison: gastrinoma causa ipersecrezione acida gastrica. Inibitori di pompa protonica
Raccomandazioni nel trattamento di ulcere gastroduodenali
Ulcera attiva:
Antagonisti dei recettori H2
Ranitidina o nizatidina 300 mg opp. Famotidina 40 mg prima di coricarsi
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo 20 mg, Lansoprazolo 30 mg, Rabeprazolo 20 mg. Prima di colazione
Terapia di mantenimento
Ranitidina o nizatidina 150 mg opp. Famotidina 20 mg prima di coricarsi
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo 20 mg, Lansoprazolo 30 mg, Rabeprazolo 20 mg. Prima di colazione
Prevenzione ulcere da FANS
Misoprostolo 200 g/3/die o inibitori di pompa
ANTIACIDI
Neutralizzano nel lume gastro-duodenale gli H+ prodotti dalle cellule parietali, senza interferire con la secrezione, ma interagendo con meccanismo chimico-fisico con il contenuto intragastrico. Si prescrivono raramente a causa della disponibilità di farmaci più efficaci
Le differenze riguardano il potere neutralizzante, la rapidità di reazione con l’HCl, gli effetti collaterali g.i. e sistemici
1. Bicarbonato di sodio, anionico o sistemico
2. Carbonato di calcio, anionico o sistemico
3. Idrossido di magnesio, cationico o non sistemico
4. Idrossido di alluminio, cationico o non sistemico
La reattività può dipendere quindi dalla porzione anionica o da quella cationica
Bicarbonato di sodio: molto solubile in acqua
NaHCO3 + HCl > NaCl + CO2 + H2O
La reazione è praticamente irreversibile per la continua perdita di CO2, poco solubile in acqua
I prodotti della reazione sono svuotati rapidamente dallo stomaco, pertanto l’effetto è molto breve
Può provocare alcalosi metabolica e ritenzione idrica
Carbonato di calcio: poco solubile in acqua, ottima capacità neutralizzante
CaCO3 + 2HCl > CaCl2 + CO2 + H2O
La reazione è spostata a destra perché si ha perdita di CO2
(eruttazione e distensione gastrica)
Una piccola quota di CaCl2 si assorbe e può provocare il rimbalzo acido, perché l’ipercalcemia provoca la liberazione di gastrina, poco usato per lunghi periodi
Idrossido di magnesio: composto poco solubile
Mg(OH)2 + 2HCl > MgCl2 + 2H2O
5-10% di Mg++ può essere assorbito e escreto per via renale, non usare in insufficienza renale per rischio di ipermagnesiemia
Ha la tendenza a dare diarrea, perciò si associa a costipanti come Al(OH)3 (magaldrato che si dissocia nei 2 idrossidi)
Idrossido di alluminio:
Al(OH)3 + 3HCl > AlCl3 + 3H2O
Si può avere un certo assorbimento di Al3+ a livello intestinale, ma ciò può preoccupare solo in insufficienza renale
Gli ioni alluminio tendono a coniugarsi con i sali biliari, che non possono esercitare la loro azione diarreogena, da ciò l’effetto costipante dell’idrossido di alluminio
Regola generale:
Quanto maggiore è la permanenza di un antiacido nello stomaco e più duraturo è l’effetto
Perciò Al(OH)3 e Mg(OH)2 sono meno solubili e permangono di più dello stomaco rispetto al NaHCO3
Interazione con il cibo: in genere la presenza di cibo allunga la durata dell’azione
Somministrati 1h dopo il pasto abbassano la concentrazione idrogenionica per le successive 2h
Scopo dell’impiego:
•alzare il pH intraluminale
•diminuire la conversione del pepsinogeno in pepsina (pH>5 pepsina inattivata irreversibilmente)
•formare un film protettivo su mucosa lesa
Impieghi:
Reflusso gastro-esofageo, utilità controversa, conveniente l’associazione con acido alginico che forma uno strato galleggiante sul succo gastrico protettivo per la mucosa esofagea
Dispepsia funzionale, in attesa di diagnosi, si usano ampiamente come sintomatici
Ulcera peptica, la principale indicazione, anche per la sintomatologia dolorosa cronica dell’ulcera duodenale, e per la terapia di mantenimento dell’ulcera duodenale
Lesioni gastro-duodenali da FANS, dati contrastanti sull’efficacia nella prevenzione
Vantaggi:
Terapia poco costosa, possibilità di autoprescrizione
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
Classe che ha rappresentato una vera rivoluzione nella terapia della malattie acido-correlate
L’H promuove la secrezione acida anche in assenza di gastrina e di acetilcolina
L’ipergastrinemia e l’ipertono vagale stimolano l’istaminocita e quindi la produzione di H, perciò sono utili anche nell’ipersecrezione da ipergastrinemia o da stimolo colinergico
Numerosi composti, in commercio in Italia cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina, niperotina
Sopprimono la secrezione basale (secrezione notturna) e non quella stimolata, il che favorisce la cicatrizzazione
Si distinguono non per l’efficacia ma per la potenza (posologie giornaliere differenti), le interazioni con altri farmaci e gli effetti collaterali
Antagonisti reversibili e competitivi
FARMACOCINETICA
Buono e rapido assorbimento po
Si possono somministrare anche iv (bolo o infusione continua) o im
Buona biodisponibilità orale (43-72%), picco plasmatico dopo 1-3h, scarso legame a proteine plasmatiche
Metabolismo epatico (10-35%), escrezione renale
Effetti collaterali
Cimetidina: stimolazione di istamina-metil-transferasi, liberazione di H, effetto scavenger
Ranitidina: liberazione di H, azione colinomimetica, effetto scavenger, aumento della differenza di potenziale transmucoso, inibizione di istamina-metil-transferasi
Famotidina: inibizione della sintesi di LTB4, effetto scavenger, secrezione di bicarbonati, aumento differenza del potenziale transmucoso
Nizatidina: azione colinomimetica
Roxatidina: stimolazione della proliferazione delle cellulemucosali gastriche
Niperotidina: azione antimuscarinica
Tutti inibiscono CYP450 e metabolismo epatico di altri farmaci
IMPIEGO CLINICO
R-H2 localizzati prevalentemente a livello gastrico, quindi il loro blocco fa sentire effetti soprattutto in tale sede
Gli effetti colinomimetici di alcuni possono indurre bradicardia, quindi non somministrare i.v. in soggetti già trattati con antiaritmici o -bloccanti
In terapia cronica provocano up-regulation dei recettori H2, il che spiega un certo grado di tolleranza ed il rimbalzo alla sospensione
Assicurano se terapia adeguata per dosi e durata buona cicatrizzazione ulcera duodenale nell’80-85% dei casi
Percentuali di guarigione più basse in ulcera gastrica, reflusso gastro-esofageo, sindrome Zollinger-Ellison, utile alzare la dose
In gravidanza usare solo in caso di assoluta necessità
Effetti collaterali (soprattutto cimetidina)
•Diarrea, nausea, vomito
•Confusione mentale, sonnolenza e vertigini in nefro- ed epatopatici
•Idiosincrasia a livello del sistema emopoietico (piastrinopenia, agranulocitosi e depressione midollare), del rene (nefrite interstiziale), del cuore (bradicardia), del fegato (aumento transaminasi)
•Ginecomastia e impotenza
•Interferenza con sistema microsomiale epatico e quindi interferenza con il metabolismo di altri farmaci
•Diminuzione della produzione del fattore intrinseco?
•Aumento del pH gastrico e rischio di colonizzazione da miceti
•Rallentamento della digestione, gonfiore, pesantezza
AGONISTI DEI RECETTORI DELLE PROSTAGLANDINE
Prostaglandine e prostacicline naturali hanno buon effetto:
• antisecretorio
• a dosi più basse citoprotettore (stimolazione secrezione muco e bicarbonato, miglioramento flusso sanguigno mucoso)
Il recettore EP3 di cellule parietali provoca riduzione della secrezione acida per inibizione dell’adenilato ciclasi
Tali sostanze hanno brevissima emivita quindi non utili in terapia, sintetizzati composti a emivita più lunga, sebbene sia sempre necessario somministrarle 4 volte/die
Misoprostolo: analogo sintetico della PGE1, per aumento di efficacia e di durata d’azione
Misoprostolo valido sussidio per prevenire lesioni mucose da terapia cronica con FANS (0,2 g/2-4 volte/die)
Rapido assorbimento p.o. e metabolismo I passaggio con formazione di metabolita attivo (m.acido)
Inizio effetto dopo 30’, picco dopo 60’-90’, durata 3h
Il cibo e gli antiacidi diminuiscono l’assorbimento
Effetti collaterali
Diarrea dose-dipendente, dopo 2 settimane di terapia, con o senza crampi addominali nel 30% dei pazienti. Si può risolvere spontaneamente dopo 1 settimana
Riacutizzazioni cliniche di malattie infiammatorie intestinali
Controindicato in gravidanza perché può indurre aborto per aumento della contrattilità uterina
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
I composti + efficaci, bloccano la H+/K+ ATPasi gastrica
Omeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, pantoprazolo
Profarmaci attivati in ambiente acido
Raggiungono la cellula parietale dal circolo ematico ed essendo basi deboli si accumulano nei canalicoli secretori dove sono attivati da processo catalitico mediato dai protoni
Il composto attivo ha affinità per gruppi SH dell’enzima, forma ponti disolfuro e vi si lega covalentemenre
A dosi sufficienti inibiscono del 95% la secrezione acida giornaliera, che riprende quando nuove molecole di enzima si inseriscono nella membrana luminale
Inibiscono anche l’anidrasi carbonica della mucosa gastrica, il che contribuisce alle proprietà acido-soppressive
Farmacocinetica
Acido-labili, formulazioni gastro-protette si sciolgono in ambiente alcalino
Rapido assorbimento, legame abbondante a proteine plasmatiche, metabolizzati dal CYP2C19 e CYP3A4 epatici, ridurre dosaggio in epatopatici
Se necessario, iv l’effetto può durare fino a 21h
Per la necessità di attivazione in cellule parietali in ambiente acido, somministrare durante o prima pasti
Non associare con farmaci acido-soppressivi perché diminuisce l’efficacia
Per un’inibizione costante necessari 2-5 giorni di terapia
Effetti collaterali e interazioni farmacologiche
Inibitori enzimatici, pertanto ridotta clearance di benzodiazepine, walfarin, fenitoina ed altri
Scarsi effetti avversi: nausea, dolore addominale, stipsi, flatulenza, diarrea, miopatia subacuta, artralgia, cefalea, ridotto assorbimento vit.B12
Aumento secrezione di gastrina, fattore trofico per cellule epiteliali, il che può aumentare rischio di tumore g.i.
Cautela in gravidanza
Indicazioni terapeutiche
Cicatrizzazione ulcere peptiche, trattamento reflusso gastro-esofageo, sindrome di Zollinger-Ellison
SUCRALFATO
In presenza di danno acido-correlato l’idrolisi delle proteine mucose prodotta dalla pepsina contribuisce a sviluppo di erosioni e ulcere
Questo processo è inibito dai polisaccaridi solfatati
Sucralfato = saccarosio octasolfato complessato con idrossido di alluminio
In ambiente acido sviluppa legami crociati e si polimerizza con produzione di gel viscoso che aderisce a cellule epiteliali e a crateri ulcerosi per 6h
Inoltre stimola la produzione locale di PG
Si lega ai sali biliari, quindi utile in pazienti con esofagite da reflusso biliare
Somministrare a stomaco vuoto, 1h prima dei pasti.
Non usare antiacidi entro 30’ dal sucralfato
Effetti collaterali
Stipsi
Possibile sovraccarico di alluminio in insufficienza renale
Inibizione assorbimento di altri farmaci a causa della formazione di uno strato viscoso
FARMACI BLOCCANTI I RECETTORI MUSCARINICI
Vecchi atropinici abbandonati per effetti collaterali del blocco dei r-M extragastrici
L’identificazione di r-M1 intragangliari e la ricchezza di gangli nel plesso mienterico hanno suggerito l’uso di antagonisti M1-selettivi (pirenzepina e telenzepina), per evitare effetti collaterali di vecchi antiM
Risultati scarsi: a basse dosi effetti scarsi, ad alte dosi effetti atropino-simili
Bassa percentuale di cicatrizzazione
Helicobacter pylori: un pò di storia
Anni ’80: B.J. Marshall e J.R. Warren sviluppano l’ipotesi sulla causa batterica dell’ulcera peptica e del tumore gastrico
2005: B.J. Marshall e J.R. Warren ricevono il premio Nobel per la medicina. Motivazione: “Per avere scoperto il batterio Helicobacter pylori e il suo ruolo nella gastrite e nell'ulcera peptica”
Oggi: Helicobacter pylori è considerato il maggior fattore di rischio per lo sviluppo delle patologie gastro-intestinali
DIFFUSIONE DELL’INFEZIONE NEL MONDO
Alta incidenza nei Paesi in via
di sviluppoVIE DI TRASMISSIONE
-oro-fecale (ingestione di acqua o cibo contaminato)
-attraverso materiali sanitari
-zoonosi
Helicobacter pylori
Batterio Gram-, spiraliforme, flagellato
Caratteristiche e funzioni dei principali fattori di patogenicità
DIAGNOSI DELL’INFEZIONE
TEST SIEROLOGICI: ricerca di anticorpi igG diretti contro H. pylori
TEST DEL RESPIRO: basato sulla capacità del microbo di metabolizzare l'urea somministrata per bocca, fino a ottenere NH3 e CO2.
ENDOSCOPIA: prelievo di biopsie della mucosa e successiva analisi
Indicazioni terapeutiche per l’eradicazione dell’Hp
Amoxicillina: penicillina semisintetica ad ampio spettro d’azione. Sensibile alle penicillinasi
Claritromicina: macrolide ad ampio spettro d’azione, ha parecchi effetti collaterali
Tetracicline: ad ampio spettro, hanno parecchi effetti collaterali
Metronidazolo: attivo su protozoi e batteri anaerobi
Sali di bismuto: citoprotettori. Si intercalano alle proteine esposte nella lesione ulcerosa e formano una barriera protettiva contro la diffusione di HCl e la digestione peptica: Avrebbero anche un effetto antibatterico contro Hp
Si sono già manifestati numerosi casi di resistenza batterica
Importanza di una terapia combinata
TERAPIA
SCHEMA PPI +
CLARITROMICINA +AMOXICILLINA (o METRONIDAZOLO)
PPI +BISMUTO SUBCITRATO +
METRONIDAZOLO +TETRACICLINA
DOSE standard b.i.d. + standard b.i.d. +
500 mg b.i.d. + 120 mg q.i.d. +
1000 mg b.i.d. (o 500 mg b.i.d.) 500 mg t.i.d. +
500 mg q.i.d.
DURATA 1 settimana 1 settimana
PPI: inibitore della pompa protonica; b.i.d. = 2 volte/die; t.i.d. =3 volte/die; q.i.d.= 4 volte al giorno
Linee guida del Gruppo di Studio Europeo dell'Helicobacter pylori (Maastricht 2-2000 Consensus Report)
VANTAGGI: PERCENTUALI DI ERADICAZIONE: 70-95%
SVANTAGGI:
BASSA COMPLIANCE
ALTI COSTI
SVILUPPO DI RESISTENZA