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Gammapatie MonoclonaliGammapatie Monoclonali
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Classificazione delle Classificazione delle Gammopatie MonoclonaliGammopatie Monoclonali
Gammapatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) Gammopatie monoclonali neoplastiche
– Mieloma Multiplo– Plasmocitoma localizzato– Macroglobulinemia di Waldenstrom– Associate a sindromi linfoproliferative
Crioglobulinemie Amiloiddosi Malattie delle catene pesanti
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Classificazione delle Gammapatie Monoclonalia) IgM type
IgM MGUS (può essere biclonale)
Smouldering Waldenstrom Macroglobulinemia
Waldenstrom Macroglobulinemia
Altri (incl. Linfoma e MM IgM)
b) Non-IgM type
Non-IgM MGUS (può essere biclonale)
Smouldering Multiple Myeloma
Multiple Myeloma
Plasma cell leukemia
c) Amyloidosi AL
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Miscellanea di condizioni associate a gammapatie monoclonali
1. MM Osteosclerotico con neuropatia periferica. 2. Sindrome POEMS (polineuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M
protein, skin changes). 3. Cryoglobulinemia 4. Neuropatia periferica associata con MGUS 5. Sindrome di Fanconi 6. Malattia di Castleman 7. Scleromyxedema 8. Xantogranuloma necrobiotico 9. Capillary leak syndrome sistemica 10. Linfoadenopatia Angioimmunoblastica con proteine monoclonali 11. Altre
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Diagnoses in 873 cases of monoclonal Diagnoses in 873 cases of monoclonal gammopathygammopathy
2% Macroglobulinemia 2% solitary plasmacytoma 2% CLL 2% smoldering myeloma
lymphoma
amyloidosis
Multiple myeloma
6 %
8 %MGUS 64 %
14 %
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Diagnosi di MGUS Diagnosi di MGUS For a diagnosis of MGUS, the M componentFor a diagnosis of MGUS, the M component is present, but at the following is present, but at the following
levels:levels:. IgG < 3 g/dL. IgG < 3 g/dL. . IgA < 2 g/dLIgA < 2 g/dL. . BJ protein < 1 g/24 hBJ protein < 1 g/24 hFurthermore:Furthermore:. There are normal levels of residual. There are normal levels of residual polyclonal Igpolyclonal Ig. Bone marrow plasma cells are < 10% (and. Bone marrow plasma cells are < 10% (and without cytologic without cytologic
abnormalities)abnormalities). There are no bone lesions. There are no bone lesions. No bone pain and a normal physical. No bone pain and a normal physical examinationexamination. No symptoms or associated disease features:. No symptoms or associated disease features:_ hemoglobin > 10 g/L_ hemoglobin > 10 g/L_ serum calcium normal_ serum calcium normal_ serum creatinine < 2 mg/dL_ serum creatinine < 2 mg/dL_ no infections_ no infections
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La probabilità cumulativa di progressione da MGUS a Mieloma, Amilodosi primaria, Linfoma di tipo IgM o Macroglubulinemia di Waldenstrom è 10% a 10 anni, 21% a 20 anni, e 26% a 25 anni.
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Mieloma MultiploMieloma Multiplo
“Malattia caratterizzata dalla presenzadi una componente monoclonale nelsiero e/o nelle urine e/o da lesionilitiche rilevabili con es.radiografico e dauna percentuale di plasmacellule nelmidollo osseo superiore al 10%”.
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CitogeneticaCitogenetica
Benchè lo studio citogenetico classico raramente fornisca informazioni diagnostiche o prognostiche utili, la FiSH può identificare anomalie nella maggior parte dei pts; la più frequente translocazione è quella che interessa il locus del gene delle catena pesante delle Immunoglobuline (IgH)14q32 e la delezione del cromosoma 13.
La delezione completa o parziale del cromosoma 13 è un potente fattore prognostico negativo (Desikan et al, 2000; Konigsberg et al, 2000; Zojer et al, 2000; Facon et al, 2001).
Le informazioni citogenetiche possono pertanto essere utili nel guidare le decisioni terapeutiche.
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Myeloma karyotype. A hyperdiploid karyotype showing the common trisomies in multiple myeloma,+3, +5, +7, +9, +11, +15, +19 and monosomy of chromosome 13.
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CRITERI DIAGNOSTICICRITERI DIAGNOSTICI 1
Criteri MaggioriCriteri MaggioriI. Plasmacitoma sulla biopsia tissutaleI. Plasmacitoma sulla biopsia tissutale
II. Plasmacitosi nel midollo osseo con > 30%II. Plasmacitosi nel midollo osseo con > 30% plasmacelluleplasmacellule
III. Picco monoclonale di gammaglobuline nella elettrofo-III. Picco monoclonale di gammaglobuline nella elettrofo-resi sierica (> 3 g/dL per IgG, > 2 g/dL per IgA) o resi sierica (> 3 g/dL per IgG, > 2 g/dL per IgA) o nella elettroforesi di urine concentrate (>1 g/24h of k ornella elettroforesi di urine concentrate (>1 g/24h of k or light chains)light chains)
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CRITERI DIAGNOSTICI 2CRITERI DIAGNOSTICI 2
Criteri MinoriCriteri Minori a. Plasmacitosi del midollo osseo (10–30% plasmacells)a. Plasmacitosi del midollo osseo (10–30% plasmacells) b. Picco monoclonale delle globuline di livello inferiore a b. Picco monoclonale delle globuline di livello inferiore a
quello definito precedentemente.quello definito precedentemente. c. Lesioni osteolitiche all’Rx dello scheletro.c. Lesioni osteolitiche all’Rx dello scheletro. d. Diminuzione delle Ig normali residue: IgG < 0.6 g/dL, d. Diminuzione delle Ig normali residue: IgG < 0.6 g/dL,
IgA < 0.1 g/dL, IgM < 0.05 g/dL.IgA < 0.1 g/dL, IgM < 0.05 g/dL.
Conferma la diagnosi una qualunque delle seguenti serie di criteri: - Due criteri maggiori (qualunque combinazione); - Criterio maggiore I o II + criterio minore b, op. c, op. d; - Criterio III + criterio minore a, op. c, op. d; - Criteri a + b +c, op. a + b +d;
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Classificazione in Stadi CliniciClassificazione in Stadi Clinici(secondo Durie e Salmon)(secondo Durie e Salmon)
cells x 10 /m 12 2
SopravivenzaMediana
(mesi)
Stage I No anemia > 60 <0.6 No hypercalcemia No more than one bony lesion Low M protein production
(tutti i parametri debbono essere soddisfatti)
Stage II In between I and III 41 0.6-1.2
Stage III Anemia 23 >1.2 Hypercalcemia Advanced lytic bone disease High M protein production
(è sufficente uno solo dei parametri)
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Presentazione clinicaPresentazione clinica
La presentazione clinica è varia. I disturbi più frequenti del mieloma includono i dolori ossei, le infezioni ricorrenti o persistenti, l’anemia, la insufficienza renale, o una combinazione di queste.
Alcuni pazienti sono asintomatici, e le anomalie vengono identificate in tests ematici eseguiti per altre ragioni cliniche .
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I caratteri all’esordio includono:I caratteri all’esordio includono:
1- 1- Sintomi da distruzione ossea:Sintomi da distruzione ossea:A) persistente, inspiegato mal di schiena associato con riduzione di statura e A) persistente, inspiegato mal di schiena associato con riduzione di statura e osteoporosi (specialmente in uomini e in donne premenopausa)osteoporosi (specialmente in uomini e in donne premenopausa)B) sintomi suggestivi di compressione delle radici spinali B) sintomi suggestivi di compressione delle radici spinali
2- Funzione immunitaria e/o del midollo ossea compromessa:2- Funzione immunitaria e/o del midollo ossea compromessa:C) infezioni batteriche ricorrenti o persistenti C) infezioni batteriche ricorrenti o persistenti D) anemia, tipicamente normocromicaD) anemia, tipicamente normocromicaE) leucopenia e/o trombocitopeniaE) leucopenia e/o trombocitopenia
3- Persistente elevazione della velocità di eritro-sedimentazione (VES) o della 3- Persistente elevazione della velocità di eritro-sedimentazione (VES) o della viscosità plasmaticaviscosità plasmatica
4- Evidenza di ridotta funzione renale.4- Evidenza di ridotta funzione renale.
5- Ipercalcemia5- Ipercalcemia
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Indagini disponibili nella routine di laboratorio e che Indagini disponibili nella routine di laboratorio e che possono identificare casi sospetti di mieloma includono:possono identificare casi sospetti di mieloma includono:
VES o viscosità plasmatica VES o viscosità plasmatica Conta ematica completaConta ematica completa Azotemia ed elettrolitiAzotemia ed elettroliti Calcio siericoCalcio sierico Elettroforesi sieroproteicaElettroforesi sieroproteica Immunoglobuline siericheImmunoglobuline sieriche Ricerca di catene leggere libere urinarie (Bence-Jones Ricerca di catene leggere libere urinarie (Bence-Jones
protein; BJP)protein; BJP) RX dello scheletro, particolarmente dello scheletro RX dello scheletro, particolarmente dello scheletro
assiale (NB la scintigrafia ossea non è usualmente utile assiale (NB la scintigrafia ossea non è usualmente utile nella diagnosi di mieloma).nella diagnosi di mieloma).
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Esami di conferma in casi sospetti Elettroforesi del siero e delle urine concentrate seguite dall’immunofissazioneElettroforesi del siero e delle urine concentrate seguite dall’immunofissazione
per confermare e tipizzare la paraproteina presente. per confermare e tipizzare la paraproteina presente. ImmunofissazioneImmunofissazione è anche indicata nei pts in cui c’è un forte sospetto di è anche indicata nei pts in cui c’è un forte sospetto di
mieloma ma l’elettroforesi di routine è negativa.mieloma ma l’elettroforesi di routine è negativa.
Quantificazione della paraproteina sierica.Quantificazione della paraproteina sierica. Quantificazione della escrezione delle catene leggere urinarie; calcolate o in un Quantificazione della escrezione delle catene leggere urinarie; calcolate o in un
campione di urine standard in relazione alla creatinina o misurate direttamente campione di urine standard in relazione alla creatinina o misurate direttamente su una raccolta di urine 24/h.su una raccolta di urine 24/h.
Quantificazione delle immunoglobuline seriche non isotipiche.Quantificazione delle immunoglobuline seriche non isotipiche.
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The different immunologic subtypes ofThe different immunologic subtypes of MM are as MM are as follows:follows:
• • IgG (approximately 55% of cases)IgG (approximately 55% of cases)
• • IgA (approximately 26% of cases)IgA (approximately 26% of cases)
• • Bence-Jones or light chain MM (approximatelyBence-Jones or light chain MM (approximately 14% of cases)14% of cases)
• • Non secreting (or non excreting) MM (less than 2% of cases)Non secreting (or non excreting) MM (less than 2% of cases)
• • IgD (1–2% of cases)IgD (1–2% of cases)
• • IgM, IgE or biclonal MM are extremely rare. IgM, IgE or biclonal MM are extremely rare.
Kappa light chains are more frequently produced than Kappa light chains are more frequently produced than lambda lightlambda light chains (2 : 1).chains (2 : 1).
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Diagnosi IstopatologicaDiagnosi Istopatologica
“Non esiste un gold standard nella diagnostica delle discrasie plasmacellulari, ma la valutazione della BOM riveste ancora un’importanza rilevante nel corretto iter diagnostico-terapeutico di un pts affetto da questa patologia.”
• Swerdlow et al., 2001
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Agoaspirato midollare e biopsia osseaAgoaspirato midollare e biopsia ossea
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Ci possono essere tre tipi di infiltrazione della BOM da Ci possono essere tre tipi di infiltrazione della BOM da parte di un Mieloma Plasmacellulare :parte di un Mieloma Plasmacellulare :
A) Interstiziale: architettura conservata, ispessimento dell’interstizio.
B) Nodulare: noduli spt intertrabecolari, piccole cellule a dif.plasmocitoide
C) Diffusa: sostituzione completa del midollo emopoietico
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Diagnosi Istopatologica Importanza della Biopsia Osteomidollare (BOM): 1. Diagnosi anche in presenza di incremento del
reticolo e di fibrosi midollare. 2. Valutazione del coinvolgimento midollare
(fibrosi, interessamento nodulare, fenotipo PL e conta %).
3. Caratterizzazione immunofenotipica mediante immunoistochimica.
4. Valutazione di molecole target di nuove terapie. 5. Second opinion.
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Grading e staging: il sistema di Bartl Grading e staging: il sistema di Bartl (Am.J Clin Pathol 1987)
Grado 1. PL ben differenziate, con N a
“ruota di carro” e assenza di nucleolo evidente.
Grado 2. Prevalenza di elementi
asincroni con citoplasma ampio, alone chiaro perinucleare, N immaturo e nucleolo evidente
Grado 3. PL di tipo blastico
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Staging: il sistema di Bartl Staging: il sistema di Bartl (Am.J Clin Pathol 1987)
Stadio I. Infiltrazione neoplastica è < al 20 %
Stadio II. > 20% ma < 50%
Stadio III. >50%
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Aspetti ImmunofenotipiciAspetti Immunofenotipici Le PL normali sono eterogenee
per quanto attiene i marcatori di superficie ed esprimono in % variabile e con differente intensità gli Ag CD9, CD10, CD13, CD19, CD20, CD33, CD38, HLA-DR
I marcatori che, con tecniche multiparametriche, danno maggiori informazioni sulle PL mielomatose sono il CD38, il CD138 e il CD56 :
Le PL mielomatose risultano : CD19-/CD138+++ ; CD38++/CD138+++ ; CD138+++/CD56+.
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•Malattia ossea mielomatosa•Anemia•Infezioni•Ipercalcemia•Insufficenza renale•Sindrome da iperviscosità
Complicanze del Mieloma Multiplo
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Patologia ossea mielomatosaPatologia ossea mielomatosa
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Meccanismi della malattia ossea Meccanismi della malattia ossea mielomatosamielomatosa
Le lesioni osteolitiche derivano da un’aumentata attività degli osteoclasti associata ad una ridotta neoformazione di osso
Il riassorbimento osseo si verifica in aree adiacenti alle cellule mielomatose e non nelle aree di midollo normale
I mediatori di questo processo, prodotti dalle cellule mielomatose e dalle cellule stromali, sono oggi ben conosciuti
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MIP-1alfa
IL-1, TNF
IL-6, RANKL-L (Receptor Activator Nuclear factor KB)
Cellule mielomatose
Cellule stromali OCL
+
+
Meccanismi dell’ aumentata attività osteoclastica
RANK-L / OPG
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Activated
Immune system
macrophage
Reduced EPO production
Impaired iron utilization
Suppressed
BFU-E, CFU-E
ANAEMIA
IFNIL-1TNF
IFNIL-1TNF
IL-1TNF
Reduced EPO function
Marrow infiltration
< Kidney
function
PlasmacellsMC
Infection
Chemotherapy
Apoptosis of erythroblasts
Anemia nel MM: meccanismi patogenetici
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Patogenesi ed etiologia delle complicanze Patogenesi ed etiologia delle complicanze infettiveinfettive
Cause (più frequenti quando la malattia è in fase attiva):– Grave immunodepressione sia B, sia T cellulare– Effetti della chemioterapia:
Neutropenia da chemioterapia Terapia con prednisone e desametazone (> rischio di
infezioni opportunistiche)– Presenza di cateteri venosi a permanenza (HDT)– Malattie coesistenti (ad es. diabete)
• Principali agenti infettivi:– Batteri (streptococcus pneumoniae, haemophilus influenzae),
micobatteri– Virus (Herpes zoster, herpes simplex)– Funghi
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Prevalenza: 20-30 % dei pazienti con MM alla diagnosi• Componenti monoclonali:
• Immunoglobuline complete (spt IgD / IgA)• Catene leggere:
Deposizione glomerulare (spt di tipo k) Deposizione tubulare (spt di tipo lambda)
Fattori metabolici e circolatori• Ipercalcemia• Iperuricemia• Disidratazione• Ipotensione persistente (ad es. legata a infezione)
L’insufficienza renale è reversibile in circa il 50% dei pazienti durante il primo anno dalla diagnosi. In circa il 10% evoluzione verso l’uremia e la dialisi.
Insufficienza renaleInsufficienza renale
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Ipercalcemia nel MielomaIpercalcemia nel Mieloma
E’ presente alla diagnosi nel 15% dei casi, ma è più frequente nelle fasi di progressione.
Si accompagna a: anoressia, nausea, vomito, poliuria, polidipsia, stipsi, ipostenia, confusione mentale.
Può essere dovuta a:- riassorbimento osseo- disidratazione- insufficenza renale
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Iperviscosità (I) Iperviscosità (I)
Frequenza: meno del 2% dei pazienti con MM presenta segni di iperviscosità alla diagnosi
Segni di iperviscosità compaiono solitamente quando la CM IgG o IgA > 60 g/L, con eccezioni (IgG3, IgA polimeriche)
La viscosità del siero dovrebbe essere misurata quando il paziente presenta segni o sintomi riferibili all’iperviscosità:
– un viscosimetro Ostwald-100 è considerato adeguato, ma è– preferibile un viscosimetro tipo Wells-Brookfield perché è più accurato,
richiede meno siero 1-1.5 mL, può analizzare il campione a differenti temperature e a differenti “sheer rates”
Kyle RA, CAP Guidelines, Arch Pathol Lab Med 1999;123:114-8
– Se non è possibile misurare la viscosità del siero, utile esame del fundus oculi
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Manifestazioni cliniche di iperviscosità
Emorragie delle mucoseGengivaliEpistaxisSanguinamento gastrointestinaleSanguinamento postchirurgico
Anomalie visive Annebbiamento o perdita della vista, Trombosi della vena retinicaEmorragia ed essudatiPapilledema
NeurologicheCefaleaVertigini, sorditàSincopeAtaxiaDiplopiaSonnolenza o comaEmorragia cerebraleConvulsioni
CardiacheInsufficienza cardiaca
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Raccomandazioni TerapiaRaccomandazioni TerapiaLinee-guida SIE SIES GITMOLinee-guida SIE SIES GITMO
Il trattamento deve essere iniziato immediatamente in pazienti con mieloma multiplo sintomatico per danno d’organo (anemia, lesioni ossee, insufficienza renale, ipercalcemia).
La presenza di alterazioni citogenetiche rilevate con citogenetica convenzionale e FISH sono importanti ai fini prognostici.
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TERAPIA CONVENZIONALE
Riduzione massapre-trapianto
Pazienti non elegibilial trapianto
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• Melphalan e Prednisone
• Terapie di combinazione
• Terapie basate sul VAD
• Desametasone ad alte dosi
• Altre terapie
TERAPIA CONVENZIONALE
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5050
18 months18 months
Remission durationRemission duration
CONVENTIONAL CHEMOTHERAPYCONVENTIONAL CHEMOTHERAPY
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5050
36 months36 months
Overall survivalOverall survival
CONVENTIONAL CHEMOTHERAPYCONVENTIONAL CHEMOTHERAPY
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TERAPIA CONVENZIONALE
• Terapie basate sul VAD
Il VAD è terapia iniziale di prima scelta nella terapia del mieloma;
Le varianti del VAD sono terapie iniziali accettate;
Il VAD e le varianti permettono buone raccolte di cellule staminali.
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La terapia convenzionalevs il trapianto
autologo
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A PROSPECTIVE, RANDOMIZED TRIAL OF A PROSPECTIVE, RANDOMIZED TRIAL OF AUTOLOGOUS BONE MARROW AUTOLOGOUS BONE MARROW
TRANSPLANTATION AND CHEMOTHERAPY TRANSPLANTATION AND CHEMOTHERAPY IN MULTIPLE MYELOMAIN MULTIPLE MYELOMA
5 years survival5 years survival::
52% ABMT52% ABMT
12% conventional12% conventional
Attal, et al., NEJM, 1996Attal, et al., NEJM, 1996
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5555 6060 6565 7070 AGEAGE
ETA’ alla Diagnosi
HIGH-DOSEHIGH-DOSE CONVENTIONALCONVENTIONAL
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A PROSPECTIVE RANOMIZED TRIAL OF A PROSPECTIVE RANOMIZED TRIAL OF INTERMEDIATE DOSE MELPHALAN (100 mg/mINTERMEDIATE DOSE MELPHALAN (100 mg/m22) )
vs ORAL MELPHALAN/PREDNISONE: AN vs ORAL MELPHALAN/PREDNISONE: AN INTERIM ANALYSISINTERIM ANALYSIS
A PROSPECTIVE RANOMIZED TRIAL OF A PROSPECTIVE RANOMIZED TRIAL OF INTERMEDIATE DOSE MELPHALAN (100 mg/mINTERMEDIATE DOSE MELPHALAN (100 mg/m22) )
vs ORAL MELPHALAN/PREDNISONE: AN vs ORAL MELPHALAN/PREDNISONE: AN INTERIM ANALYSISINTERIM ANALYSIS
GRUPPO ITALIANO PER LO STUDIO DEL MIELOMA MULTIPLO
RANDOMIZED TRIAL (M97G)MEL100 vs MP
AGE 55-70 YEARS
ASH 2001
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MEL100 PROTOCOLMEL100 PROTOCOL
10 11 1210 11 12
PBPCPBPCCollectionsCollections
100mg/m100mg/m 100mg/m100mg/m
CTXCTX4 g/m4 g/m
22 G-CSFG-CSF10 µg10 µg
00 3-93-9 3030 9090 150150
22 22 MELMEL MELMEL MELMEL
dayday
100mg/m100mg/m22DAV DAVDAV
FOR PATIENTS NOT IN CR
BLOOD, 1999BLOOD, 1999
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RANDOMIZED TRIAL M97GRANDOMIZED TRIAL M97G EVENT- FREE EVENT- FREE
SURVIVALSURVIVAL
P < 0,001P < 0,001
Su
rviv
alS
urv
ival
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 10 20 30 40 50 60
MonthsMonths
MEL100MEL100
MPMP
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0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
p<0.001
MP
MEL100
OVERALL SURVIVAL MP vs MEL100
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MULTIPLE MYELOMA:MULTIPLE MYELOMA:INTENSIFIED TREATMENTS WITH PBPC SUPPORTINTENSIFIED TREATMENTS WITH PBPC SUPPORT
0
10
20
30
40
50
CONVENTIONAL HIGH-DOSE
COMPLETE REMISSIONCOMPLETE REMISSION
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Raccomandazione:
Tutti i pazienti con mieloma multiplo sintomatico ed un’età inferiore ai
65 anni sono candidati a ricevere una terapia ad alte dosi e trapianto
autologo di cellule staminali emopoietiche. Pazienti al di sopra di 65
anni possono ricevere un trapianto autologo, se non sono presenti
altre patologie, nell’ambito di trial clinici controllati. L’insufficienza
renale in sé non è un criterio di esclusione, tuttavia riduzioni della dose
di Melphalan devono essere valutate.
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One or Two Transplants?
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BLOOD, 15 NOVEMBER 2003 VOLUME 102, NUMBER 10
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The study raises the question of whether allogeneic stem-cell transplantation, which may cure multiple myeloma, could perform better than autologous transplantation did. For this reason, the U.S. National Institutes of Health is developing a randomized clinical trial comparing tandem autologous transplantation with single autologous transplantation followed by nonablative allogeneic transplantation.
Conclusion: Our results indicate that double transplantation could benefit patients who do not
have a very good partial response within three months after undergoing a single transplantation.
Indeed, the seven-year survival rate among such patients was 11 percent after one transplantation in the single-transplant group and 43 percent in the double-transplant group (P<0.001)
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Linee-guida SIE SIES GITMOLinee-guida SIE SIES GITMO
Raccomandazioni peril trapianto allogenico
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DomandeDomande
Quali pazienti debbono essere avviati al trapianto allogenico?
Quale regime di condizionamento al trapianto deve essere utilizzato? Mieloablativo? Non Mieloablativo?
Quale metodica di prevenzione della malattia da trapianto verso l’ospite deve essere impiegata?
Quali pazienti sono candidati a ricevere l’infusione di linfociti del donatore?
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Summary of Allotransplant vs Summary of Allotransplant vs Autotransplant Comparative Autotransplant Comparative
StudiesStudies
TRM OS CR Probabilityof relapse
Registry/Center
Allo Auto Allo Auto Allo Auto Allo Auto
EBMT 41% 13% 18% 34% 48% 40% 50%(4 yrs)
70%(4 yrs)
Ann Arbor 38% 6% P=0.39 67% 37% 11% 64%Little Rock 50% 9.5% 29%
(3 yrs)54%
(3 yrs)41% 33% 31% 72%
(3 yrs)
N° pts analyzed = 518
P sign. P sign. P sign.
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Summary of Studies on DLISummary of Studies on DLI
N° pts % ptsT-cellDepl.
DiseaseStatusat DLI
IntervalTx-DLI
N° DLICourses
CR PR DLI-relMortality
OS RFS
27 25/27 27refr/rel
30(5-96)
52 22* 30 7% 40%*(3 yrs)
60%(3 yrs)
14 14 3 CR11 persistent
disease
6-9 Not rep. 55 36 7% Not rep.
* Predictors for response and survival– T-cell dose >1x108 cells/kg– Response to reinduction therapy– Female sex
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Summary of Allotransplant Results Summary of Allotransplant Results After the Mid 90sAfter the Mid 90s
Registry/Center
Level StudyPeriod
% ptsRefr/Progr
IntervalDg-Tx
TRM OS CR PFS/RFS
Montreal 3 90-00 19 9 22% 32%(3 yrs)
41% 53%(3 yrs)
Palermo/Torino
3 95-97 40 8 20% Not rep. 80% Not rep.
Dana Farber 2- 96-99 0 10 4% 55%(2 yrs)
12.5% 30%(2 yrs)
Bologna 2+ 96-02 66 13 25% 65%(3 yrs)
44% 50%(3 yrs)
2++ 94-98 24 10 30% 55%(3 yrs)
60% 55%(3 yrs)EBMT
2++ 83-93 27 14 46% 35%(3 yrs)
60% 40%(3 yrs)
23.5%
N° pts analyzed = 647
** Psign.
* *
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Adverse Influence of Adverse Influence of 13 on Outcome of 13 on Outcome of AutotransplantsAutotransplants
1313
13
OS OS
EFS Blood 2000; 95: 1925-1930Blood 2001; 97: 1566-1571BJH 2002; 116: 211-217
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Studies on Non ablative (RIC) Studies on Non ablative (RIC) AllotransplantsAllotransplants
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Summary of Studies on Non Summary of Studies on Non ablative Allotransplantsablative Allotransplants
N° patientsTotal Receiving
PriorAutoTx
FailingPrior
AutoTx
Medianage
Conditioning TRM OS(2-year)
CR
12 12 12 53.5 FLU-BU-ATG 25% Notrep.
33%
31(13: 68%)
30 13 56 MEL (±TBI-FLU) 29% 31% 39%
11 5 Not rep. Not rep. TBI±FLU 9% 60% 18%13 13
(first-line)/ Not rep. TBI 15% 60% 46%
17 17(first-line)
/ 51 FLU-MEL-ATG 18% 74% 65%
18% 60% 39%Centres: Grenoble, Little Rock, Seattle, HamburgLevel: 3
N° full papers 6N° abstracts 14N° patients 270
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Considerazioni Considerazioni
La elevata TRM riportata nella maggior parte degli studi riflette una non corretta selezione dei pazienti ed applicazione del trapianto.
Esiste evidenza relativa alla significativa riduzione della TRM e prolungamento della OS nelle più recenti serie di pazienti riportate in letteratura.
In particolari condizioni caratterizzate da peculiari caratteristiche biologiche e/o stato del MM, il trapianto allogenico rappresenta l’unica possibile opzione terapeutica.
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Thalidomide appears to have multiple mechanisms of anti-MM activity (Raje & Anderson, 1999), including:
1. directly inducing G1 growth arrest or apoptosis in MM cells (Hideshima et al, 2000b);
2. acting in the BM microenvironment by decreasing MM cell adhesion and related drug resistance (Damiano et al, 1999), and by inducing cytokine (IL-6, VEGF and TNF-a) transcription and secretion (Uchiyama et al, 1993; Chauhan et al, 1996; Gupta et al, 2001);
3. inhibiting BM angiogenesis (D’Amato et al, 1994), which is increased in MM patients (Vacca et al, 1999);
4. augmenting anti-MM immunity (Haslett et al, 1998), with stimulation of natural killer cell responses (Davies et al, 2001).
(British Journal of Haematology, 2003, 120, 10–17)
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Meccanismo d’azione della TalidomideMeccanismo d’azione della Talidomide
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Side Effects of Thalidomide
Neurologic : Peripheral nervous system : Numbness; paresthesia; pain in the hands, arms, feet, or legs; prickling, burning sensation
CNS : Hangover feeling, loss of coordination, nervousness, tremors, confusion, nausea, aural buzzing, fatigue, mood changes, dizziness, somnolence, headache, sedation, fluctuation of blood pressure, orthostatic hypotension, bradycardia
Gastrointestinal : Constipation, nausea, gastric pain, increased appetite, xerostomia
Hematologic : Neutropenia, granulocytopenia, deep vein thrombosis
Dermatologic : Red palms, skin rash, toxic epidermal necrolysis, brittle fingernails, pruritus
Genital system : Teratogenicity, phocomelia, menstrual irregularities, decreased libido
Endocrine : Hypothyroidism, edema
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DISEGNO DELLO STUDIODISEGNO DELLO STUDIOProtocollo “Bologna 2002”
1° 2° 3° 4° 5° 6° 7° 8° 9° 10°MESI DI TERAPIA
HD-CTXTX-1 TX-2
Zometa
IFNTali
Dex
Warfarin
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REVEMIDREVEMID
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BORTEZOMIBBORTEZOMIB
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A Phase 2 Study of BortezomibA Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed, in Relapsed, Refractory MyelomaRefractory Myeloma
Paul G. Richardson, M.D., Bart Barlogie, et al. N Engl J Med 2003;348:2609-17.
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A Phase 2 Study of BortezomibA Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed, in Relapsed, Refractory MyelomaRefractory Myeloma
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