A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06 -...

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La malattia venosa cronica

A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06.12

Generalità e Epidemiologia

della MVC

• Malattia Tromboemboembolica Venosa (MTV)

- Trombosi venosa profonda prossimale e distale

- Trombosi venosa superficiale

- Embolia Polmonare

- Complicanze della MTV = Ipertensione Polmonare

Cronica (IPC) e Sindrome post Flebitica (SPF) o

Malattia venosa cronica secondaria

• Malattia venosa cronica primaria

• Sindrome post Flebitica (SPF) o Malattia/Insufficienza venosa cronica secondaria

• Malattia venosa cronica primaria p.d. (C0-C6)

• Insufficienza venosa cronica primaria (C4-C6)

… Molto eterogeneo =

• pazienti che rischiano la vita per TEV (embolia polmonare)

• pazienti che permangono ad alta morbilità per eventi trombotici “minori” ma recidivanti (TVP distali e TVS), per SPF o IVC (ulcere)

• persone in perfetta salute con problemi di natura estetica (teleangectasie, s. varicosa …)

Ambiente clinico della flebologia

Condizione di inadeguato ritorno venoso e diipertensione venosa quando il paziente è in ortostatismo

Insufficienza Venosa Cronica

Malattia Venosa Cronica

Prolungata condizione di incontinenza degli assivenosi degli arti inferiori con associati segni e sintomi soggettivi che possono essere:

- da disfunzione emodinamica- da alterato scarico venoso

- Elevata prevalenza

- Bassa mortalità

- Moderata frequenza complicanze

2. Indichi le sue specializzazioni

Ortopedia2%

Chirurgia vascolare, angiologia

13%Chirurgia generale

Cardiologia9%

Ginecologia4%

Endocrinologia e malattie ricambio

Medicina estetica3%

Dermatologia4%

Medicina generale (MMG)

Chi cura tale patologia ?

Incidenza dell’insufficienzavenosa cronica (IVC)

• 4^ posto tra le malattie croniche in ITA (SNAMID)

• 7^ malattia cronica trattata da GP in USA (registro)

• Alto costo per perdita giornilavorativi

Kurz X, et al. Chronic venous disorders of the leg: epidemiology, outcomes, diagnosis and management. Summary of an evidence-based report of the VEINES task force. Venous insufficiency Epidemiologic and economic Studies. Int Angiol 1999; 18: 83-102

Epidemiologia: prevalenza malattia venosa cronica e vene varicose

• Prevalenza: 25% = 30% donne e 15% uomini• Età > 50 anni = 50% femmine e 30% maschi • Correlazione lineare con età• Rapporto Femmine/Maschi = 3:1. La prevalenza

femminile si attenua nelle età avanzate• Malattia varicosa clinicamente manifesta (Classe 2) nel

20% femmine adulte e 15% maschi adulti• Incidenza vene varicose per anno = 2.6% nelle donne e

1.9% negli uomini entro la 5^ decade (FraminghamStudy)

Gloviczki P, et al. The care of patients with varicose veins and associated chronic venous diseases: clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum. J Vasc Surg 2011; 53: 2S-48S

Ruckley CV, et al. Chronic venous insufficiency: clinical and duplex correlations. The Edinburgh Vein study of venous disorders in the general population. J Vasc Surg 2002; 36: 520-5

Epidemiologia

• CEAP 4-6 = prevalenza 6%• Prevalenza stadi avanzati in età superiore alla

5^ decade (CEAP 4-6) = 20% maschi e 15% femmine

• Ulcere in fase attiva = 0.3% e ulcere venose croniche = 1% della popolazione adulta.

• Ulcere: 70% guarisce in 6 mesi, 20% in due anni, 8% in 5 anni e 2% mai.

Evans CJ, et al. Prevalence of varicose vins and chronic venous insufficiency in men and women in the general population: Edinburgh Vein study. J Epidemiol Community Health 1999; 53: 149-53

Ruckley CV, et al. Chronic venous insufficiency: clinical and duplex correlations. The Edinburgh Vein study of venous disorders in the general population. J Vasc Surg 2002; 36: 520-5

SaniCEAP2CEAP3-5CEAP6

Prevalenza MVC

Aspetti Socio economici

• Alta Prevalenza E Morbilità

• Costi diagnosi e Terapia

• Deterioramento qualità di vita (depressione): Valutata con Medical Outcomes Study 36-item Short-form General Health Survey Questionnaire

• Perdita giornate lavorative

Economic impact

• To account for 1-2% of the total healthcare budgets in developed countries(ITA = 300 millions Euro)

• Loss 2 million working days / yearly

(Van den Oever R, Int Angiol 1998)(Mc Guckin M, Am J Surg 2002)

• Diretti- Medici e infermieri (il 20% del tempo

lavorativo degli infermieri sul territorio dedicato al trattamento delle ulcere delle gambe) = 15% spesa per infermieri

- Diagnosi e Terapie (50% spesa per farmaci e 30% per medicazioni avanzate)

- degenza ospedaliera (25% spesa)• Indiretti

- Giornate lavorative perse

Hampton S. Jobst UlcerCARE compression hosiery for venous leg ulcers. Br. J Community Nurs2003; 8: 279-83.

Costi Indiretti

= giorni di lavoro persi

• 270 -320 milioni Euro anno (Germania)• 2-6 milioni di giorni di lavoro persi (USA,

Francia)• 7% assenze dal lavoro per malattia (Francia)

Costi IntangibiliCosti Intangibili

––DoloreDolore––SofferenzaSofferenza––Perdita di tempo liberoPerdita di tempo libero

Qualità di vita= QoL Quality of life

Stato di completo benessere fisico, mentale e sociale (OMS)

Riflette la percezione di “benessere” soggettiva del paziente

Misura il “costo” della malattia ed il risultato dei “trattamenti”

Strumento: questionari validati

Jantet G. RELIEF study.: first consolidated European data. Reflux assEssment and quaLity of Life improvement with micronized flavonoids. Angiology 2000; 51: 31-7.

Benigni JP, et al. Efficacy of Class I Elastic compression Stockings in the early stages of chronic venous disease. A comparative study. Int Angiol 2003; 22: 383-92.

Misure per contenere i costi

• Consapevolezza del problema

• Diagnosi precoce e cura

• Terapia basata su rapporto costo/beneficio

Efficacia “economica” della prevenzione e trattamento

Prevenzione: es. Obesità.

Carenza studi focalizzati su End-point delle terapie: valutazione tasso recidive e mancate guarigioni

Faresjo T, et al. Costs of the treatment of leg ulcers: initiating a quality assurance process. Int J Health care Qual Assur Inc Leadersh Health Serv 1997; 10: 125-30.

Gloviczki P. Comparison of surgery and compression with compression alone in chronic venous ulceration (ESCHAR Study): randomized controlled trial. Perspect Vasc Surg Endovasc Ther 2005;17: 275-6

Efficacia “economica” della prevenzione e trattamento

Il costo “evitabile” è sostenuto da:

- Terapie: la terapia con il migliore rapporto costo/beneficioè il semplice bendaggio compressivo. Medicazioni avanzate ? Farmaci flebotropi ?

- Terapia Chirurgica vene varicose (indicazioni)

- La gestione ambulatoriale riduce il costo della terapia dell’ulcera di circa 25 volte vs gestione “ricovero”. La Gestione chirurgia vene varicose in DAY SURGERY.= riduzione costi a parità efficacia

- Il trattamento in strutture dedicate che applichino protocolli condivisi risulta più efficace ed economico.

Gloviczki P. Comparison of surgery and compression with compression alone in chronic venous ulceration (ESCHAR Study): randomized controlled trial. Perspect Vasc Surg Endovasc Ther 2005;17: 275-6

“TIME FACTOR”Progressione Malattia

MVC Primaria = progressione limitata ed in tempi lunghi soprattutto in assenza di incompetenza valvolare significativa

MCV secondaria evoluzione rapida

Labropoulos N J Vasc Surg 2009

MCV primaria con ECD = 50 arti inf.

Incidenza nuove lesioni cutanee

-5 anni (10%)

Progressione classe clinica a 5 anni C0-C2 = 7%

MCV secondaria a TVP = 46 arti inf.

Incidenza nuove lesioni cutanee: 4% (1 anno) 24% (5 anni)

Progressione Classe Clinica a 5 anni: C0-C3 = 7%, C3-C4/C6 = 19%, C4-C5/C6 = 5%

Patogenesi della MVC e della SPT

Alterazione Morfologia

Venosa

Alterazione Emodinamica Flogosi

TROMBOSI

Classificazione fisopatologica

ORGANICA (85%)

• PRIMARIA = ALTERAZIONE PRIMITIVA DELLA PARETE VENOSA e DELLE VALVOLE SOPRAFASCIALI (60%) CON REFLUSSO SUPERFICIALE (30%), PROFONDO (5%) o MISTO (25%)

• SECONDARIA = ALTERAZIONI SECONDARIE A PRECEDENTI TROMBOSI VENOSE PROFONDE con insufficienza valvolareprofonda = SPF (25%)

FUNZIONALE (15%)

• DISFUNZIONE DEI MUSCOLI DEL POLPACCIO SECONDARIA A OBESITA’, IMMOBILITA’ …

• ALTERAZIONE DEL MICROCIRCOLO E DEL SISTEMA LINFATICO

Patogenesi MCV Primaria

CENNI DI ANATOMIACENNI DI ANATOMIACENNI DI ANATOMIA

• Sistema venoso superficiale (soprafasciale):

- grande e piccola safena

• Sistema venoso profondo (sottofasciale):

- Prossimale (vena poplitea, asse femorale)

- Distale (vene tibiali anteriori, vene tibiali posteriori, vene peroniere, vene muscolari)

• Sistema delle vene comunicanti e perforanti

•• Sistema venoso superficiale Sistema venoso superficiale ((soprafascialesoprafasciale):):

-- grande e piccola safenagrande e piccola safena

•• Sistema venoso profondo Sistema venoso profondo ((sottofascialesottofasciale): ):

-- Prossimale (vena poplitea, asse Prossimale (vena poplitea, asse femorale)femorale)

-- DistaleDistale ((vene tibialivene tibiali anteriorianteriori, , venevene tibialitibiali posterioriposteriori, , venevene peroniereperoniere, , vene muscolarivene muscolari))

•• Sistema delle vene comunicanti e Sistema delle vene comunicanti e perforantiperforanti

Direzione fisiologica prossimalecon orientamento centripeto

Le valvole garantiscono

l’ unidirezionalitàdel flusso ematico

di ritorno (dal basso verso l’alto e dalla superficie alla profondità).

Pressure of the veinsVN < 30 mmHg determined by:

• Hydrostatic component (weight of the column of blood). During standing = 80-90 mmHg

• Hydrodynamic component (pressuregenerated by contractions of muscles of the legs and the pressure of the capillarynetwork)

• Venous valves function

RITORNO VENOSORITORNO VENOSORITORNO VENOSO

vis a tergovis a tergovis a tergo

vis a frontevis a frontevis a fronte

distensione sistolicavasi arteriosi

distensione sistolicadistensione sistolicavasi arteriosivasi arteriosi

tono parietalevenoso

tono parietaletono parietalevenosovenoso

tonoextraparietale

tonotonoextraparietaleextraparietale

pompa muscolarepompa muscolarepompa muscolare

suola plantare di Lejarssuola plantare di suola plantare di LejarsLejars

apparatoapparato valvolarevalvolare

Suola plantareSuola plantaredi di LejarsLejars

Pompa MuscolarePompa Muscolare

Fisiopatologia Malattia VenosaCronica: Valvole incompetenti o danno

di parete ?

Patologia valvolare ?

Patologia di parete ?

RILASSAMENTO PARETE VENOSA

STRESS EMODINANICO = IPERTENSIONE VENOSA e/o RILASSAMENTO DI PARETE

STRESS INFIAMMATORI = ATTIVAZIONE ENDOTELIALE

Funzione Endoteliale e Flogosi

Galley, H. F. et al. Br. J. Anaesth. 2004 93:105-113

FUNZIONI ENDOTELIALI (metaboliche e sistemiche)

EffettiEffetti dellodello shearshear stress stress sullsull’’endotelioendotelio vascolarevascolare

Adattato da Traub O et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 677-685.

Pressione Venosa Normale

Quando la pressione venosa è normale lo Shear stress è fisiologico: le pareti delle vene e le valvole sono sane e non è presente né infiammazione, né reflusso

Velocità del flusso ematicoattraverso le valvole venose

I lembi valvolari riducono l’area disezione del vaso e producono un flusso con accelerazione assialecentripeto

Il flusso assiale genera a sua voltauna pressione tangenziale Po chetende ad aprire I lembi valvolari e successivamente un flusso vorticosoP1 nelle tasche valvolari che tende a far chiudere I lembi

Adattato da Traub O et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 677-685.

Quando la pressione venosa è elevata, lo Shear stress è alterato: si attivano meccanismi di difesa che provocano l’inizio del processo infiammatorio che porta a danno della funzione e della struttura delle vene e delle valvole.

Effetti dello shear stress sull’endotelio vascolare

FisiopatologiaIL MODELLO DI RISPOSTA AL DANNO

Danno endoteliale

Conseguenze tissutali Conseguenze emoreologiche

� Imperpermeabilità ed infiltrati leucocitari da cui deriva la ↓ della perfusione di O2

� ↓ attività contrattile e proliferazione dei periciti per produzione di VEGF = ISPESSIMENTO MEMBRANA BASALE

� DEGRADAZIONE MATRICE per ↑ di METALLOPROTEASI (MMP) che si accumula negli spazi extracellulari

� Adesione piastrine e leucociti e formazione di aggregati prodromi di fenomeni microtrombotici

� Rilascio di fattori protrombotici e riduzione di fattori inibenti l’attivitàdella trombina

� Ridotta attività fibrinolitica

� inibizione della produzione di NO e prevalenza dei radicali liberi di ossigeno = STASI

Infiammazione, Leucociti e MVC

• Accumulo di leucociti nei vasi venosi in condizioni di elevata pressione, adesione alle pareti endoteliali e migrazione nel subendotelio

• Richiamo macrofagi, mastcellule e linfociti T

• Se si stimola ritorno venoso per 40-60 minuti si riduce adesione leucocitaria

InterazioneInterazione leucocitileucociti--endotelioendotelio e MVCe MVC

Rimodellamento dellaparete venosa e delle

valvole

Adattato da Eberhardt RT, Raffetto JD. Circulation. 2005; 111:2398-2409. Pascalrella et al., Eur. J. Vasc. Surg. 2008; 35: 102-110. ShoabS.S. el al., J. Vasc. Endovasc, Surg. 1999; 17: 313-318.

VLA-4: e CD11b/CD18: Integrine espresse sulla membrana plasmatica dei leucociti. L-selectina: molecola d’adesione espressa dai leucocitiVCAM-1: Vascular Cell Adhesion molecule 1ICAM-1: Inter-Cellular Adhesion Molecule 1E-selectina: molecola d’adesione espressa da cellule endoteliali attivate da citochine

1) Rilascio della molecola di adesione CD18 (da granulociti, monociti, macrofagici, linfociti) = alterazione glicocalice

2) La L-selectina (Leu) si lega alla E-selectina (End) = i leucociti rotolano lungo la superficie endoteliae

3) I leucociti attivati rilasciano la L-selectina nel plasma ed esprimono una integrina (CD11b) che si lega al recettore ICAM-.1 = ADESIONE – MIGRAZIONE –DEGRANULAZIONE EXTRAVASCOLARE

4) Produzione VEGF = proliferazione capillare e leakage e TGF- -β1 = fibrosi e ipertensione venosa

5) Stravaso globuli rossi, ferritina, stress ossidativoattivazione MMP, danno tissutale

InterazioneInterazione leucocitileucociti--endotelioendotelio e MVCe MVC

Infiammazione e parete venosa

• La PCR = fattore indipendentecorrelato alla disfunzione dellaparete

• Ruolo prevalente in IVC post-TVP

InterazioniInterazioni LeucocitiLeucociti--EndotelioEndotelio: : Fattori ambientali e locali

+ predisposizione genetica

Flogosie InterazioneLeucociti-Endotelio

Rimodellamento della parete venosa e delle valvole

RILASSAMENTO PARETE VENOSA,REFLUSSO e IPERTENSIONE VENOSA

Sintomi = per azione mediatori infiammatori su fibre C. Questo spiega la presenza di sintomia anche in assenza di reflkusso o s. varicosa (C0-C1)

LeucocitiLeucociti, , edemaedema e e doloredoloreAdesione Leucociti,

Migrazione, Degranulazionenel tessuto interstiziale

Leakage Capillare,sovraccarico linfatico,

alterazione della matrice extracellulare= EDEMA

Adapted from Cyrino F et al. Clin Exp Pharmacol Physiol; 2004; 31:159-162

DOLORE

INFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONE

e e dannodanno capillarecapillare

Gonfiore e pressionesui nervi capillari, stimolazione

nocicettori fibre C

Cronicizzazione della flogosi e rimodellamento del vaso: le metalloproteinasi (MMP)

• Enzimi proteolitici

• Ruolo non solo negli stadi avanzati (ulcerecutanee), ma anche in quelli precoci

• Markers di attivazione flogistica e diattivazione endoteliale: in condizioni di flogosiaumenta il rapporto MMPs/TIMPs (inibitori)

Insufficienza Venosa Cronica - Fisiopatologia: 1° modello = alterazioni morfologiche primarie

Alterazioni delle venesuperficiale e profonde

Incontinenzavalvolare, reflusso,

vene varicose

IPERTENSIONEARTERIOSA

(> 90 mmHg in stazioneeretta a riposo)

Aumentofiltrazione di

liquido

Ipossia, ∆ shear stressFLOGOSI (attivazione endotelio, adesione e

migrazione Globuli Bianchi

Rilascio radicaliliberi O2 ed enzimi

proteolitici

LipodermatosclerosiAtrofia Cutanea Ridotta resistenza

cutanea e ulcerespontanee

Perdita dielasticità venosa e

permeabilitàcapillare

Edema e dolore

rimodellamento

Insufficienza Venosa Cronica - Fisiopatologia:

2° modello = alterazioni emodinamiche primarie

RIMODELLAMENTO

Ipertensione Venosa Stasi

Alterazione Glicocalice

ATTIVAZIONE ENDOTELIALE

Esposizione molecole adesione I-CAM e riduzione SO4

– di superficie

FLOGOSIRolling leucocitario, adesione, migrazione, microemorragie,

apoptosi cellulare

L-selectin, E-selectin, CD11b, ICAM-1, VEGF, MMP-2 MMP-9,

Capillary hypertension and leakage

Morphologic changes in the valves-wall

Inflammationinvolving granulocytes, monocytes, macrophages, lymphocytes:

shedding CD18 adhaesion molecules, migration, disruption of the glycocalyx.

Risk Factor = genetic, female sex, obesity, prolonged standing

Venous ulcer & Skin changes

Insufficienza Venosa Cronica - Fisiopatologia: 3° modello = flogosi primaria

Venous Hypertension

EdemaSensazione di gambepesanti e gonfie

Aumento della pressionevenosa

Crampi notturniGambe senza riposo

Disturbi emoreologici e aggregabilità piastrinica

-DoloreIpossia della paretevenosa

EdemaDoloreIpertensione venosa e tensione della parete

venosa

Reflusso-Insufficienza valvolare

ReflussoValvolarePrecoce

DoloreAdesione dei leucocitinelle aree “infiammate”(spesso aree subvalvolari)

SEGNISINTOMIMECCANISMI

FISIOPATOLOGIA DEI SINTOMI E SEGNI DI IVC

La s. varicosa ed il reflusso

Le valvole possono smetteredi funzionare perchèdanneggiate da traumi, trombosi, invecchiamento)

Le valvole possono diventareincompetenti (in via secondaria) per dilatazione della paretevenosa

INSUFFICIENZA VENOSA: INSUFFICIENZA VENOSA: fisiopatologiafisiopatologiaValvola venosa danneggiata

European Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.28, 484-493 (2004)

Progressiva azione dei Monociti/Linfociti: adesione e migrazione

Parete venosa

Membrana di adesioneed espressione delle molecole: ICAM-1,E-selectina

Valvola venosa

Pressione venosa e Shear Stress inducono l’espressione di: TNF, IL-1

LeucocitiLeucociti e e alterazionialterazioni valvolarivalvolari

Adattato da Takase S et al. Ann Vasc Surg 2000; 14: 427-435.

Come si formano le varici ?

Ipertensione Venosa

Flogosi

MMPs/TIMPs

Rimodellamento vascolare / Processi

riparativi

LeucocitiLeucociti e e VeneVene VaricoseVaricose

Adesione Leucocitie migrazione

Attivazione endoteliale

Rilascio di mediatoriinfiammatori

Rimodellamento parietale Vene

VeneVene VaricoseVaricose

Modificato da Jacob MP et al. Pathol Biol 2001; 49: 326-332.

PAZIENTE FLEBOPATICOPAZIENTE FLEBOPATICOFlogosi & VariciFlogosi & Varici

Lo studio istologico delle vene varicose prelevate dopostripping confrontate con vene sane (prelievi per By-pass aorto-coronarico) hanno mostrato livelli elevati diMMPs

PAZIENTE FLEBOPATICOPAZIENTE FLEBOPATICOFlogosi & VariciFlogosi & Varici

Caratteristiche delle Varici:Caratteristiche delle Varici:

-- Importanti infiltrati infiammatoriImportanti infiltrati infiammatori

-- Ipertrofia Cellule Muscolari LisceIpertrofia Cellule Muscolari Lisce

-- Produzione di Produzione di MetalloproteinasiMetalloproteinasi

((riorganizzazione matrice extracellulareriorganizzazione matrice extracellulare))

Iperattività delle MMPs è stata correlata alla flogosi nell’ambito delletrombosi venose superficiali

Le metalloproteinasi svolgono un ruolo importante nel rimodellamentovascolare, in particolare nella degradazione della matriceextracellulare (ECM) che è il primo evento che precede la migrazione e l’infiltrazione della parete cellulare da parte dellecellule infiammatorie.la proliferazione

La MMP-2 (gelatinasi A) ha mostrato la capacità di provocare un rilassamento dei tessuti venosi studiati determinando unaiperpolarizzazione dei calcanli del calcio nelle cellule nuscolarilisce

L’iperattività MMPs può sostenere una venodilatazione protratta e determinare una dilatazione venosa progressiva

In modelli sperimentali un aumento della pressione venosaprotratta nel tempo sulla vena cava determina unasovraespressione di MMP-2 (gelatinasi A) ed MMPs-9 (gelatinasiB) con riduzione del tono venoso

Il rilassamento è mediato non da meccanismi coiunvolgenti ilNO/PGI2 ma al blocca dei canali del calcio sia su base recettoriale che non recettoriale (blocco ingresso ioni Ca++ dallospazio extracellulare)

Le ulcere vbloccate o “persistenti”

• Ruolo delle MMPs nei processi varicosi

• Studi, sperimentali clinici ex vivo (stripping), sulla contrattilità di segmenti varicosi, confrontati con segmenti morfologicamente normali della stessa vena, o con vene sane (da graft aorto-coronarici) hanno mostrato una sovraespressione ed un’iperattività delle MMP-2 ed MMP-9 nelle zone varicose

Nei segmenti di vena malatta si modifica la risposta agli stimolivasocostriuttori (da angiotensina, Fenilefrina, Cloruro di potassio) da parte delle cellule muscolari lisce

Ruolo degli ormoni ????

= rilassamento venoso estrogeno mediato

Canali del calcio

Ridotta risposta a stimoli vasocostrittori

Ipertensione Venosa Flogosi

MMPs/TIMPsRimodellamento

vascolare (dilatazione)

Vene Assiali

Vene tributarie

Disfunzione valvolare

Progressione retrograda via reflusso

Progressione Anterograda

Reflusso Valvolare

Vene profondeVene superficialiVene perforanti di coscia e polpaccio

Vene spleniche (vene ovariche, pelviche, vulvari, pudende e glutee)

Valvole “incompetenti” = la pressione venosa aumenta e si ha una condizione di ipertensione

venosa più evidente nella parte più distale dell’arto inferiore

VeneVene varicose varicose primarieprimarie dadainsufficienzainsufficienza valvolarevalvolare

La pressione del sangue venoso La pressione del sangue venoso durante il camminodurante il cammino

Paziente Sano

Paziente Varicoso

Vene perforanti incontinenti

Vene che penetrano la fascia profonda

Flusso spesso bidirezionale: centrifugo durantela contrazione muscolare e centripetodurante il rilasciamento

Vene varicose primitive = flusso in perforanticentripeto. Rara VPI

Reflusso superficiale dipendente da VPI nel10% dei pazienti CEAP 1-3

Patogenesi MCV secondaria

Fisiopatologia Malattia VenosaCronica: Ostruzione e SPT

• Rimodellamento del trombo mediato da sistemafibrinolitico e da mediatori flogosi (attivitàmacrofagica, neovascolarizzazione): si completa neiprimi 6-12 mesi dopo l’evento acuto.

• Danno ed incontinenza valvolare secondaria

• Ruolo precocità ed efficacia terapia fase acuta diTVP

Singh H, et al. Comparing short-term outcomes of femoral-popliteal and ileofemoral deep venous thrombosis: early lysis and development of reflux. Ann Vasc Surg 2005; 19: 74-9.

Myers DD, et al. Resolution of venous thrombosis using a novel oral small-molecule inhibitor of P-selectin (PSI-697) without anticoagulation. Thromb Haemost 2007; 97: 400-7

MALATTIA POST-TROMBOTICA

FASE OSTRUTTIVAFASE OSTRUTTIVAFASE OSTRUTTIVA

inversione flusso in senso centrifugoinversione flusso in senso centrifugosovraccarico circolo sovraccarico circolo safenicosafenico VICARIANTEVICARIANTEedema delledema dell’’artoarto

FASE DELLA RICANALIZZAZIONEFASE DELLA RICANALIZZAZIONEFASE DELLA RICANALIZZAZIONE

ipertensione circolo superficialeipertensione circolo superficiale

DISTRUZIONE VALVOLAREDISTRUZIONE VALVOLARE

ipertensione circolo profondoipertensione circolo profondo

reflusso di gambareflusso di gamba

Incompetenza vene perforantiIncompetenza vene perforanti

contrazione del polpacciocontrazione del polpaccio effetto effetto ““a colpo da colpo d’’arieteariete””

Nella sindrome postNella sindrome post--trombotica le trombotica le vvvv. . perforanti possono divenire perforanti possono divenire incompetenti :incompetenti :

1)1) Per superare lPer superare l’’occlusione del occlusione del circolo profondo in fase circolo profondo in fase OSTRUTTIVAOSTRUTTIVA

2)2) Per lPer l’’ipertensione venosa del ipertensione venosa del circolo circolo prondoprondo in fase di in fase di RICANALIZZAZIONERICANALIZZAZIONE

3)3) per la distruzione delle valvole per la distruzione delle valvole da interessamento trombotico da interessamento trombotico e successiva ricanalizzazionee successiva ricanalizzazione

OstruzioneOstruzione venosavenosa con con incompetenzaincompetenzavalvolarevalvolare e e venevene varicose varicose secondariesecondarie

Malattia Venosa Cronica e

Patologia Cutanea

Vein-wall changes

Trombosi venosa con danno valvolare sistema profondo e perforanti

Disfunzione Valvolare PrimariaCon Reflusso

MVC C0-C3 MVC C4-C6

Ipertensione venosa deambulatoria persistente

Meccanismi molecolari e danno parete venosa

• Aumentato rapporto collagene I/III = disordine sistemico su base genetica = alterazione del regolare allineamento delle cellule muscolartilisce / fibre elastiche.

• Attivazione leucocitaria + adesione e migrazione attraverso l’endotelio (up regulation molecole adesione VCAM2 e ICAM-1)= infiammazione e rimodellamento.

Sansilvestri-Morel P, et all. Synthesis of collagen is dysregulated in cultured fibroblasts derived from skin of subjects with varicose veins as it is in venous smooth muscle cells. Circulation 2002; 106: 479-83

• Attivazione cellule endoteliali e muscolari lisce = Elevati livelli di Citochine

- TGF-β1 stimola la sintesi di collageno e di elastina ed aumenta l’espressione di MMPs.

- FGF-β ha azione chemiotattica e mitogenaper le cellule muscolari lisce

- TNF-α = modulazione MMPs

Michiels C, et al. Role of endothelium and blood stasis in the appearance of varicose veins. Int Angiol 2002; 21: 1-8.

Weber C. Novel mechanistic concepts for the control of leukocyte transmigration: specialization of integrins, chemokines, and junctional molecules. J Mol Med 2004; 81: 4-19.

Raffetto JD, et al. Dermal pathology, cellular biology and inflammation in chronic venous disease. Throm Res 2009; 123 supppl 4: S66-S71

• Proliferazione fibroblasti con associata aumentataproduzione metalloproteinasi di matrice (MMP2) > effettoinibitori (TIMP) = degradazione elastina e collagene = distruzione segmenti venosi atrofici/ipertrofici e distruzionevalvole.• La concentrazione di enzimi proteasici nell’essudato dellalesione correla con la difficoltà di guariìgione della ferita(Livelli anche 100 volte superiori alla norma nelle lesionidifficili) = degradazione fattori utili nella riparazione tessutale= tendenza alla cronicizzazione

Ulcere Venose CronicheUlcere Venose Croniche(Interruzione del Processo di Guarigione)(Interruzione del Processo di Guarigione)

La cronicizzazione della infiammazione La cronicizzazione della infiammazione èè collegata ad alterazioni della collegata ad alterazioni della pelle. Unpelle. Un’’aumentata attivazione delle aumentata attivazione delle MetalloproteinasiMetalloproteinasi (soprattutto la (soprattutto la MMPMMP--2) 2) èè stata riportata nelle ulcere venose, e nelle secrezioni ulceratstata riportata nelle ulcere venose, e nelle secrezioni ulcerative ive di ulcere venose difficili. In aggiunta, i livelli di TIMPdi ulcere venose difficili. In aggiunta, i livelli di TIMP--2 sono pi2 sono piùù bassi. bassi. UnUn’’attivitattivitàà fuori controllo delle MMP può contribuire al fuori controllo delle MMP può contribuire al breakdownbreakdown della della matrice extracellulare, che promuove la formazione di ulcere e nmatrice extracellulare, che promuove la formazione di ulcere e ne e pregiudica la guarigionepregiudica la guarigione ((BerganBergan etet al. NEJM 2006)al. NEJM 2006)

Weber C. Novel mechanistic concepts for the control of leukocyte transmigration: specialization of integrins, chemokines, and junctional molecules. J Mol Med 2004; 81: 4-19.

Raffetto JD, et al. Dermal pathology, cellular biology and inflammation in chronic venous disease. Throm Res 2009; 123 supppl 4: S66-S71

= Sovradistensione venosa = distaccolembi valvolari.

Ipertensione venosa ed alterazioni del microcircolo

• Dilatazione dei capillari• Flusso ematico elevato nel derma e ridotto nei capillari nutritizi• Alone (capillaroscopia) intorno ai capillari dilatati = edema +

fibrina pericapillare• Trombosi capillare = riduzione pO2

• Laser Doppler• TcpO2• Capillaroscopia• Microlinfoangiografia• Biopsia cutanea.

Belcaro G, ei al. Blood flow in the perimalleolar skin in relation to posture in patients with venous hypertension. Ann Vasc Surg 1989; 3: 5-7.

Fibrosi dermica e dermatite da stasi

• Release Extravasale di macromolecole = fibrinogeno e α2-macroglobulina

• Fuoriuscita Extravasale Globuli rossi• Reclutamento Globuli bianchi• Aumentata espressione di ICAM-1 (intercellular

adhesion molecule-1) in endotelio• Diapedesi macrofagi, linfociti e mastociti

Wilkinson LS, et al. Leokocytes: their role in the etiopathogenesis of skin damage in venous disease. J Vasc Surg1993; 17: 669-75

ProgressioneProgressione delladellaMalattiaMalattia VenosaVenosa CronicaCronica

Dannovlavolare

Reflusso VeneVeneVaricose (C2)Varicose (C2)

Rimodellamentoparete

Dannocapillare

Leakagecapillare

EdemaEdema (C3)(C3) AlterazioniAlterazioniCutaneeCutanee (C4)(C4)

UlcereUlcereVenose(C5,6)Venose(C5,6)

Sintomi Sintomi Sintomi Sintomi

IPERTENSIONE

MACROcircolo MICROcircolo

Adapted from Eberhardt RT, Raffetto JD. Circulation. 2005; 111:2398-2409

LeucocitiLeucociti e e alterazionialterazioni cutaneecutaneeAdesione Leucociti e migrazione

StravasoGlobuli Rossi

Depositodi Emosiderina

Infiammazione

LipodermatosclerosiLipodermatosclerosi PigmentazionePigmentazione

Fibrosi

LeakageCapillareedema

Necrosi tissutale

UlceraUlcera VenosaVenosa

Adapted from Eberhardt RT, Raffetto JD. Circulation. 2005; 111:2398-2409

Le ulcere bloccate o “persistenti”: ruolo delle MMPS

• Le MMPs sono una famiglia di enzimi proteolitici zimogeni che degradano

• varie componenti della matrice extracellulare (ECM) e del connettivo

• I membri della famiglia includono collagenasi e gelatinasi.

• Nella parete vascolare il contenuto di collagene è il risultato di un equilibrio tra biosintesi e degradazione da parte di MMPs specifiche (collagenasi, gelatinasi e stromalisine).

• Gli inibitori tissutali delle metalloproteinasi(TIMPs) riducono l’eccessiva degradazione proteolitica della matrice extracellulare e l’equilibrio tra MMPs e TIMPs gioca un ruolo importante nel rimodellamento vascolare

• fisiologico, nella angiogenesi e nella vasodilatazione uterina durante una gravidanza normale.

• Correlazione diretta fra il grado di attivazione endoteliale (infiammazione) e la espressione/attività MMPs,

• MMPS effettori del rimodellamento vascolare adattativo fisiologico e marker della risposta vascolare infiammatoria in condizioni patologiche.

• Le MMPs contribuiscono ai processi di guarigione delle ulcere.

• In caso di flogosi attiva, la sovraespressionee l’iperattivazione di MMPs si associa ad interruzione dei processi di guarigione delle ulcere e nello sviluppo delle alterazioni cutanee tipiche della Sindrome Post-Trombotica

Rimodellamento tessutale

Rimodellamento MEC

Proliferazione cellulare

Degradazione membrana basale capillari ed innesco angiogenesi

Migrazione cellule dermiche

FlogosiProteolisi MEC danneggiata e Batteri

Fasi GuarigioneRuolo MMPs

Le ulcere bloccate o “persistenti”

• Nella gestione delle ulcere persistenti, la rilevazione settimanale della riduzione delle dimensioni della ferita e di un margine epiteliale vitale, sono storicamente i principali indici prognostici di guarigione a 24 settimane (Margolis e coll.).

• Lo core prognostico di Falanga e coll. tiene conto delle principali variabili rilevabili dalla gestione del letto di ferita durante l’attivitàambulatoriale

Score Prognostico di Falanga

Abbondante++Qualsiasi Quantità

Abbondante-+< 50%C

Moderato-+50-100%B

Scarso--100%A

EssudatoEscaraFibrinaGranulazionePunteggio

Letto ulcera e fattori prognostici:• l’estensione della dermatite perilesionale• la presenza di escara• la fibrosi perilesionale• il colore (rosa o rosso) del letto di ferita• la quantità di essudato• l’estensione dell’edema

Fattori che contribuiscono a condizionare la guarigione (Position Document della European WoundManagement Association - EWMA):

• Fattori relativi al paziente (meccanismi di copingpsicologico: convinzione e collaborazione ad intraprendere la terapia

Fattori relativi all’ulcera cronica:

• ABI ridooto

• Depositi di fibrina > 50%

• Depositi di fibrina senescente (colore ossidato) > 15% dell’area del letto di ferita: Superficie e profondità: la dimensione > 2cm2 ed una profondità utile a mettere in evidenza tendini, legamenti, ossa

• Ischemia: imperpermeabilità tissutale con scambi gassosi e metabolici inefficaci, con intrappolamento di leucociti ad eccessiva produzione di enzimi proteolitici.

• Risposta infiammatoria abnorme che non sostiene correttamente la risposta tissutale ed il processo di guarigione, ma provoca una produzione eccessiva di citochine ed enzimi proteolitici (MMPs), che vengono iperattivatida alterazioni del pH nel letto di ferita.

• L’eccessiva attività delle (MMPs, distrugge la matrice extracellulare, iinibisce l’attivitàdei fattori di crescita

Altri fattori di grande rilievo nel ritardare i processi di guarigione sono:

• L’infezione (es. Peseudomonas aeruginosa e cocchi anaerobi)

• Sede anatomica (es. ulcere diabetiche in sede calcaneare)

Risposta al trattamento = indicatore di vitalitàtissutale.

• La riduzione > 40% nelle prime tre settimane di trattamento garantisce una guarigione entro 24 settimane a quasi 4 pazienti su 5.

• La riduzione dell’area del 15% dopo 1-2 settimane dall’avvio della procedura terapeutica è un indicatore positivo per la guarigione entro le 24 settimane.

• La risposta al trattamento nelle prime settimane ha un’accuratezza del 75% sulla prognosi di guarigione in tempi standard

Malattia Venosa Cronica e

Trombosi Venosa

IPERTENSIONE VENOSAIPERTENSIONE VENOSAIPERTENSIONE VENOSA

INSUFFICIENZA VENOSA CRONICAINSUFFICIENZA VENOSA CRONICAINSUFFICIENZA VENOSA CRONICA

insufficienza circolo insufficienza circolo venoso superficialevenoso superficiale

insufficienza veneinsufficienza veneperforantiperforanti

insufficienza circolo insufficienza circolo venoso profondovenoso profondo

STASISTASISTASI TROMBOSITROMBOSITROMBOSI

Stasi Venosa

Importante fattore in causa nella trombosivenosa profonda (triade di Virchow)

• Studi autoptici (Gibbs 1557)

• Dati flebografici (Almen e Nylander 1968)

• Dati US-Doppler (Comerota) 1989

• Dati clinici: immobilità-allettamento e varici come fattore di rischio (Homans J et al. NEJM 1954, Heit JA et al. Arch Intern Med 2000)

L’infiammazione è stimolata da endotossine ed esotossine;le citochine infiammatorie stimolano la

generazione di trombina

FLOGOSI E RISCHIO TVPFLOGOSI E RISCHIO TVP

Cardiovasc Surg. 2002 Oct;10(5):464-9.Platelet-monocyte aggregates in patients with chronic venousinsufficiency remain elevated following correction of reflux.

La Flogosi ha un ruolo importante La Flogosi ha un ruolo importante

nella nella trombogenesitrombogenesi::

--Adesione delle piastrine alla Adesione delle piastrine alla

pareteparete

-- Rilascio di fattori Rilascio di fattori propro--

trombogenicitrombogenici (es. (es. TissueTissue FactorFactor))

-- Attivazione delle piastrineAttivazione delle piastrine

Flogosi e trombosi venosaFlogosi e trombosi venosa

Fattori di Rischio

Fattori predisponenti alla stasi venosa da Fattori predisponenti alla stasi venosa da Insufficienza Funzionale della pompa Insufficienza Funzionale della pompa

muscolare:muscolare:

•• obesitobesitàà

•• ridotta mobilitridotta mobilitàà e abitudini comportamentali e abitudini comportamentali (sedentariet(sedentarietàà))

•• patologie cardiovascolaripatologie cardiovascolari

•• allettamento prolungatoallettamento prolungato

•• immobilizzazione da gessoimmobilizzazione da gesso

•• alterazioni posturali e della dinamica alterazioni posturali e della dinamica deambulatoriadeambulatoria

•• patologie croniche del piede (patologie croniche del piede (piattismopiattismo, alluce valgo, , alluce valgo, cavismocavismo), delle ginocchia (varismo,valgismo), dell), delle ginocchia (varismo,valgismo), dell’’anca anca ((coxartrosicoxartrosi, displasia), della schiena (scoliosi), displasia), della schiena (scoliosi)

FATTORI FATTORI DIDI RISCHIORISCHIO

FamiliaritFamiliaritààGravidanzaGravidanza

ObesitObesitààCostipazione Costipazione

Dieta povera in fibreDieta povera in fibreOrtostatismoOrtostatismo prolungatoprolungato

Posizione seduta prolungataPosizione seduta prolungataContraccettivi oraliContraccettivi orali

Trombosi venosa Trombosi venosa

Fattori predisponentiFattori predisponenti

Famigliarità Pillola Vita sedentariae lavoro

Errori dietetici Ambientie sovrappeso surriscaldati

Famigliarità Pillola Vita sedentariae lavoro

Errori dietetici Ambientie sovrappeso surriscaldati

Malattia venosa cronicaMalattia venosa cronica

Fattori scatenantiFattori scatenanti

Sport agonistico Gravidanza

Traumi Interventi chirurgici

Sport agonistico Gravidanza

Traumi Interventi chirurgici

Malattia venosa cronicaMalattia venosa cronica

FamiliaritFamiliaritàà7070--80% dei pazienti affetti da vene 80% dei pazienti affetti da vene varicose hanno una storia familiare di varicose hanno una storia familiare di

flebopatieflebopatie (anche se manca (anche se manca ll’’identificazione di un meccanismo identificazione di un meccanismo

genetico specifico) genetico specifico)

La posturaLa posturaintesa sia come intesa sia come ortostatismoortostatismoprolungatoprolungato sia come sia come alterazione alterazione

delldell’’appoggio plantareappoggio plantare èèfrequentemente correlata con lo frequentemente correlata con lo

sviluppo di MVC, sia nei maschi che sviluppo di MVC, sia nei maschi che nelle femmine. nelle femmine.

JawienJawien A (2003) A (2003)

Diagnosi Clinica e Classificazione

• ESAME CLINICO - Anamnesi

• ESAME OBIETTIVO - Ispezione- Palpazione- Manovre specifiche

• ESAME STRUMENTALE - Ecocolor Doppler

Diagnosi

Anamnesi

• Valutazione della sintomatologiaQuali sintomi? Da quanto tempo? In che circostanza compaiono? Che intensità presentano? Sono unilaterali o bilaterali? Peggiorano con il caldo, la sera, in posizione eretta?

• Valutazione di precedenti clinici venosiSono presenti vene varicose? Da quanto tempo? Ci sono precedentidi trombosi venosa profonda o superficiale o di embolia polmonare?

• Valutazione dei fattori di rischioFamiliarità, stile di vita, assunzione di farmaci, gravidanza e parto, tabagismo, interventi chirurgici ed allattamento prolungato

• Ricerca patologie associate:Ipertensione arteriosa, diabete mellito

Ispezione e palpazione

Colore edestensione

Tipo, gravitàed estensione

Presenza di perforanti incontinenti

Estensionee differenziazionedal linfedema

Ispezione e palpazione

Aspetto, localizzazione forma ed estensione

Numero, dimensioni e durata;contorno ed aspetto dei bordi;natura del fondo; stato della cutecircostante

Manovre specifiche

MANOVRA DI SCHWARTZDanno valvolare superficiale

TEST DI LINTONPervietà circolo profondo

A. Test normale. La percussione del segmentovenoso prossimale non si percepisce a montein quanto le valvole impediscono il reflusso.

B. Test patologico. La percussione del segmentovenoso prossimale si percepisce a monte (onda di reflusso) e conferma la presenza di un reflusso venoso.

C. Rapporti tra due circoli venosi. La percussionedi un segmento venoso a monte si percepisce a valleindicando il passaggio del flusso venoso da un trattoall’altro.

A. In ortostatismo le varici sono ben individuabili.

B. Posizionamento di un laccio sotto il ginocchio. Il paziente è in piedi.

C. Le varici si svuotano lentamente o rimangono tali se il circolo profondo è occluso.

•• SINTOMI: SINTOMI: FrequentiFrequenti (70 % (70 % -- 80 % dei 80 % dei pazientipazienti sono sono sintomaticisintomatici = C0s= C0s--C6)C6)

•• PossonoPossono comparirecomparire precocementeprecocemente nellanella progressioneprogressionedelladella malattiamalattia (C0s), (C0s), particolarmenteparticolarmente il il doloredolore e la e la sensazionesensazione di di gonfioregonfiore

•• Non Non specificispecifici•• ScarsamenteScarsamente associatiassociati con la con la severitseveritàà delle delle venevene

varicosevaricose, la , la presenzapresenza di di reflussoreflusso e la e la severitseveritàà delle delle alterazionialterazioni cutaneecutanee

1. Labropoulos N. Phlebolymphology 2003; 40: 130-6. 2. Langer RD et al. Arch Intern Med 2005;165:1420-4.

2. 3. Carpentier P et al. J Vasc Surg 2007;46:991-6. 4. Bradbury et al. BMJ 1999;318:353-6. 5. Bradbury et al.

3. J Vasc Surg 2000;32:921-31. 6. Ruckley CV et al. J Vasc Surg 2002;36:520-25.

MALATTIA VENOSA CRONICA

VenousVenous symptomssymptomsmaymay includeinclude::11

•• tingling,tingling,•• aching, pain,aching, pain,•• sensation of burning,sensation of burning,•• muscle cramps,muscle cramps,•• sensation of swellingsensation of swelling•• sensation of sensation of throbingthrobing,,•• heaviness,heaviness,•• itching, itching, •• restless legs,restless legs,•• leg tiredness, fatigueleg tiredness, fatigue

VenousVenous symptomssymptomsvaryvary withwith::22

•• TimeTime: more intense : more intense atat the the end of the end of the dayday : v: varicosearicoseveinsveins

•• PositionPosition: more intense : more intense afterafterprolongedprolonged standing or standing or sittingsitting positionposition

•• TemperatureTemperature: more intense : more intense in in summersummer or or afterafter warm warm bathsbaths

•• Hormonal Hormonal statusstatus: : more more intense intense beforebefore menstrualmenstrualperiodsperiods, , duringduring pregnancypregnancy, , or or duringduring hormonal hormonal therapytherapy

1.VEIN TERM working group. Submitted to J Vasc Surg. 2. Garde C et al. Phlebolymphology2005; 49: 384-396

MALATTIA VENOSA CRONICA

Classificazione CEAP

• Febbraio 1994,

• Commissione Internazionale American Venous Forum

• Straub Foundation Hawaii

• Consensus Document (Presidenza Nicolaides)

• Scopo: classificazione obiettiva, esauriente

• Per classi C = riproducibilità intra-osservatore 85% ed inter-osservatore 47%

Eklof B, et al. Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders: consensus statement. J Vasc Surg 2004;40: 1248-52.

Classificazione CEAP

•C = Severità Clinica

•E = Eziologia

•A = Anatomia

•P = Patofisiologia

Classificazione CEAPClasse C = Segni clinici = 7 Classi

C1-C2 = valutazione MMG

C3-C5 = valutazione angiologo (visita CUP –codice bianco)

C6 = valutazione Centro Angiologico UlcereVascolari (CAUV)

Paziente C0sPaziente C0s

Soggetto che Soggetto che non presenta segninon presenta segni di di patologia venosa (En; An; patologia venosa (En; An; PnPn) )

riferisce una riferisce una sintomatologia sintomatologia ““riferibile a malattia venosariferibile a malattia venosa””: :

dolore, pesantezza, senso di gonfiore, dolore, pesantezza, senso di gonfiore, crampi, prurito, parestesie e gambe crampi, prurito, parestesie e gambe senza riposo.senza riposo.

Paziente C0sPaziente C0s

•• En; An; En; An; PnPn;;punteggio clinico (1punteggio clinico (1--2); punteggio anatomico (0);2); punteggio anatomico (0);punteggio di capacitpunteggio di capacitàà funzionale (1funzionale (1--3)3)

•• Sintomi: non sono patognomonici Sintomi: non sono patognomonici nnèè specifici di specifici di malattia venosa cronicamalattia venosa cronica

•• Sintomi che compaiono in posizione ortostatica e che Sintomi che compaiono in posizione ortostatica e che scompaiono in clinostatismoscompaiono in clinostatismo

•• Mancanza di studi su vasta scala sullMancanza di studi su vasta scala sull’’evoluzione di tale evoluzione di tale condizione clinicacondizione clinica

Classi C1Classi C1--C3C3

TelangiectasieTelangiectasie (C1) e vene varicose (C2)(C1) e vene varicose (C2): : circa 80 %circa 80 %safena interna e tributarie: safena interna e tributarie: 7070--80 %80 %safena esterna: safena esterna: 1515--20 %20 %varici non varici non safenichesafeniche: : 10 %10 %

Edema (C3) = gravitazionale, declive, ortostatico, Edema (C3) = gravitazionale, declive, ortostatico, che scompare in clinostatismoche scompare in clinostatismo

Terminologia

Teleangectasia

Confluenza di venuleintradermiche permanentedilatate di calibro < 1 mm.

Visibili ad almeno 2 metri didistanza in buone condizionidi luce

Sinonimi = “spider veins”, “hyphen webs”, “thread veins”

Terminologia

Vene reticolari

Vene intradermichebluastre permanentedilatate con diametro 1-3 mm.

Tortuose.

Sinonimi = “vene blu”, “varici intradermiche o sottodermiche”, “venulectasie”

Terminologia

Vene Varicose

Vene sottocutanee con dilatazioni sacculari, con diametro > 3 mm in posizioneeretta.

Solitamente tortuose ma anchetubulari-rettilinee con reflusso. Possono essere tronculari, tributarie o non safeniche.

Valvole incompetenti e lesionidegenerative della paretevenosa

•• Vene sottocutanee dilatate > 3 mm di diametro Vene sottocutanee dilatate > 3 mm di diametro in stazione erettain stazione eretta

Vene Varicose = C2

Terminologia

Corona Flebectasica

Teleangectasieintradermiche a ventaglionella regione laterale e mediale del piede.

Sinonimi; “flare o eruzionemalleolare o della caviglia”.

Terminologia

Edema = C3

Venoso = incrementopercepibile del volume liquido nel tessutocutaneo caratterizzatodalla comprimibilità(fovea)

Si manifesta di solitonella regione della cavigliama può estendersi al piede e gamba

Classi C4Classi C4--C6C6

•• Alterazioni cutanee (C4): 20Alterazioni cutanee (C4): 20--25 % dei casi25 % dei casi

•• Ulcere (C5Ulcere (C5--C6): C6): 1212--14 % dei casi14 % dei casi

solo nelle classi C4solo nelle classi C4--C6 vi può essere una C6 vi può essere una

evolutivitevolutivitàà clinicaclinica

Terminologia: pigmentazione

Pigmentazione = C4

Colore brunastro dellacute alla caviglia che puòestendersi alla gamba e al piede

Modificazione iniziale del trofismo cutaneo

Terminologia: Eczema

Eczema = C4

Eruzione eritematosa, vescicolare, essudativa o desquamativa della cute dellagamba.

Spesso localizzato vicino a vene varicose. Può esseresecondario a sensibilizzazionea terapie locali

Sinonimo = dermatite da stasi

Terminologia

Lipodermatosclerosi

Indurimento cronico dellacute localizzato, talvoltaassociato a fibrosi e cicatrizzazione.

Segno di severità dellaflogosi cronica ad evoluzione fibrotica checoinvolge cute, sottucute e a volte la fascia e tendini.

Terminologia

Lipodermatosclerosi

Terminologia

Ipodermite

Forma acuta di lipodermatosclerosi.

Fragilità e diffuso arrossamento della cute.

Si differenzia da eresipela o cellulite per mancanza febbre e linfoadenite

Terminologia

Atrofia bianca

Area biancastra e atrofica, circoscritta, ovoidalecircondata da chiazze dicapillari dilatati e talvoltaiperpigmentazione

E’ segno di malattia venosasevera

Non è un esito cicatriziale dipregresse ulcere

Terminologia: ulcera

Ulcera (C6) = difetto a tutto spessore della cute, più spesso localizzato allacaviglia, che non riesce a guarire spontaneamente

Score 1 = < 2 cm diametro

Score 2 = > 2 cm diametro

Terminologia

Ulcera = difetto a tuttospessore della cute, piùspesso localizzato allacaviglia, che non riesce a guarire spontaneamente

Score 1 = < 2 cm diametro

Score 2 = > 2 cm diametro

Symptoms and quality of life = S

• Aching

• Heaviness

• Feeling of swelling

• Cramps

• Itching

• Tingling

• Restless legs

Score of symptomsseverity wascorrelated with the CEAP clinical class after controlling forage, sex, BMI, comorbidities, duration of CVD (Kahn SR, J VascSurg 2004)

CEAP Classificazione

• Ec = congenita

• Ep = primitiva

• Es = secondaria (post-trombotica)

CEAP Classificazione Anatomica

• As = interessamento del sistema superficiale

• Ad = interessamento del sistema profondo

• Ap = coinvolgimento delle vene perforanti

• An = dndd

CEAP Avanzato = precisazione topografica

VENE SUPERFICIALI- 1) Telengiectasie/reticoli venosi- 2) VGS sopra al ginocchio- 3) VGS sotto al ginocchio- 4) VPS- 5) Vene extra-safeniche

VENE PROFONDE- 6) VCI- 7) Vena Iliaca Comune- 8) Vena Iliaca Interna- 9) Vena Iliaca Esterna- 10) Vene pelviche- 11) VFC- 12) VFP- 13) VFS- 14) VP- 15) VENE CRURALI = VV. TIBIALI ANT. , VV. TIBIALI POST. , VV. PERONIERE- 16) VENE MUSCOLARI = VV. GEMELLARI, VENE SOLEALI

VENE PERFORANTI- 17) di coscia- 18) di polpaccio

CEAP Classificazione Fisiopatologica

• Pr = reflusso

• Po = ostruzione

• Pr + o = ostruzione + reflusso

• Pn = dndd

Classificazione CEAP: aspetticritici

• omogeneità di valutazione clinica

• difficoltà definire C3=edema

• dispersione casistica

VenousVenous SeveritySeverity ScoresScores SystemSystem

American American VenousVenous Forum Ad Hoc Forum Ad Hoc CommitteeCommittee on on VenousVenous OutcomesOutcomesAssessmentAssessment Rutherford RB et al J Vasc Surg 2000;31:1307-12

1. Venous Clinical Severity Score - VCSSsostituisce il punteggio clinico CEAP

2. Venous Segmental Disease Score - VSDSè una combinazione dei componenti anatomici e fisiopatologici della classificazione CEAP

3. Venous Disability Score - VDSsostituisce l’originario “disability score” della classificazione CEAP

VenousVenous ClinicalClinical SeveritySeverity Score VCSSScore VCSS

• Non sostituisce il CEAP ma lo integra• Include dieci caratteristiche cliniche con punteggio da 0 a 3

• Specificatamente concepito per includere solo le manifestazioni cliniche della MVC che possono cambiare nel tempo spontaneamente o in seguito ad atti terapeutici (maggiore riproducibilità inter e intra-osservatore)

• Utile nel follow-up a breve termine (1 anno), medio termine (1-3 anni) lungo termine (> 3 anni)

VenousVenous ClinicalClinical SeveritySeverity Score Score VCSSVCSS

Rutherford RB et al J Vasc Surg 2000;31:1307-12

Raccomandazioni Raccomandazioni CommitteeCommitteeSVS/AVFSVS/AVF

7.1: Raccomandiamo che il VCSS rivisto sia utilizzato per la valutazione del risultato clinico dopo la terapia per le vene varicose e la malattia venosa cronica oiù avanzata (Grado 1B)7.2: Raccomandiamo che la valutazione della qualità di vita venga eseguita attraverso uno strumento malattia-specifico per valutare il risultato del paziente studiato e la severitàdella malattia venosa cronica (Grado 1B)7.3: Raccomandiamo un ECD per il follow-up dei pazienti dopo procedure venose che presentano sintomi o recidiva di vene varicose (Grado 1B)7.4: Raccomandiamo di riportare le complicazioni correlate alla procedura, minori o maggiori, dopo la terapia (Grado 1B)

La S. Post Flebitica:

aspetti clinici peculiari della

IVC secondaria a TEV

La S. Post-Tromboflebitica: definizione

• Sindrome cronica che complica il decorso dellaTVP caratterizzata da permanenti alterazionidel lume venoso, associazione di residuotrombotico e reflusso valvolare, manifestazionicliniche comprendenti il dolore, la claudicatiovenosa, l’edema, alterazioni cutanee edulcerazioni

Kahn SR, et al. Effect of post-thrombotic syndrome in health-related quality of life after deep venous thrombosis. Arch Intern Med 2002; 162: 1144-8.

La S. Post-Tromboflebitica: problemi

• Condiziona la qualità di vita• Aumenta i costi sociali• Scarsa attenzione negli studi RCT

(mai considerato obiettivo diefficacia)

Kahn SR, et al. Effect of post-thrombotic syndrome in health-related quality of life after deep venous thrombosis. Arch Intern Med 2002; 162: 1144-8.

La S. Post-Tromboflebitica: incidenza

Prandoni P, et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125: 1-7.

Prandoni P, et al. Below-knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2004; 141: 249-56.

Kahn SR, et al. Relationship between deep venous thrombosis and the post-thrombotic syndrome. Arch Intern Med 2004; 164: 17-26.

1 anno 2 anno 5 anno 8 anno

PTS in trp

PTS severa intrpPTS senza trp

PTS severasenza trp

Circa il 50%delle TVP sviluppa unaSPT nei primidue anni in assenzaadeguataterapia

Time (years)Time (years)00

00 11 22 33 44 55 66 77 88

Severe PTSSevere PTS

All PTSAll PTS

Cumulative incidence of Post-thrombotic Syndrome (Prandoni et

al, Ann Intern Med 1996)

PTS 33% 39% 43% 47%PTS severe 4.6% 7.3% 7.6% 7.6%

La S. Post-Tromboflebitica: incidenza

Costi socio-economici della S. Post-Tromboflebitica

La S. Post-Tromboflebitica: impattosocio-economico

• Costo anno paziente = 426-1188 dollari

• Perdita giorni lavorativi = 2 milioni giorni / anno

• A 10 anni da TVP il 90% ha perdita parziale o completa diattività lavorativa.

• VEINES-QOL/Sym questionary = nei due anni successivialla TVP i pazienti con SPF hanno qualità di vita peggiore e con punteggio proporzionale a severità SPF

Kahn SR, et al. The Veines Study Group. The influence of venous thromboembolism on quality of life and severity of chronic venous disease. J Thromb Haemost 2004; 2: 2146-51.

Kahn SR, et al. VETO Study investigators. VEINES-QOL/Sym questionnaire was a reliable and valid disease-specific quality of life measure for deep vein thrombosis. J Clin Epidemiol 2006; 59: 1049-56.

Heaviness

Cramps

Pruritus

Paresthesia

Pain under calf compression

Villalta et al, Haemostasis 1994Kahn et al, Arch Intern Med 2002

PTS assessment and Standardized Scale

Pretibial oedemaSkin indurationHyperpigmentationNew venous ectasiaRednessUlceration of the skin

Subjective symptoms Objective signs

Score di VillaltaVillalta S, et al. Assessment of validity and reproducibility of a clinical scale for

the post-thrombotic syndrome. Haemostasis 1994; 24-158a

0 (assente)

1 (lieve)

2 (moderato)

3 (grave)

PUNTEGGIO PER OGNI SINGOLO RILIEVO0-4 = no PTS

5-14 = PTS lieve/moderata

> 15 = PTS severa

Edema pretibiale

Indurimento cutaneo

Iperpigmentazione

Ectasie venose

Rossore - eczema

Dolore alla pressione

6 SEGNI

Dolore

Crampi

Pesantezza

Prurito

Formicolii

5 SINTOMI

Villalta et al, Haemostasis 1994Kahn et al, Arch Intern Med 2002

PTS definition

Score < 4

Score 5-14 in two consecutive visits

Skin ulceration or score > 15 in two consecutive visits

Absent

Mild-to-moderate

Severe

Score di GinsbergGinsberg JS, et al. Post-thrombotic syndrome after hip or knee

arthroplasty: a cross-sectional study. Arch Intern Med 2000; 160: 669-72

• DOLORE e GONFIORE DELL’ARTO DELLA DURATA > 1 MESE

• INSORGENZA > 6 MESI DOPO TVP

INCOMPETENZA VALVOLARE DOCUMENTATA CON PLETISMOGRAFIA o DOPPLER

Richiede la presenza di entrambi i criteri. I sintomi devonopeggiorare al termine della giornata o in stazione erettaprolungata e migliorare dopo il riposo notturno e con l’elevazionedell’arto.

Score CEAP = classificazione IVC globalePorter JM, et al. An International Consensus Committee on Chronic Venous

Disease Reporting standards in venous disease: up to date. J Vasc Surg 1995; 21: 635-45.

Superficiale, profonda, vv perforanti(A)natomia

Reflusso, ostruzione, entrambi(P)atofisiologia

Congenita, primaria, secondaria(E)ziologia

0 solo sintomi in assenza segni

1 telengectasie, reticolo venoso superficiale, rossore malleolare

2 vene varicose

3 edema

4 modificazioni cutanee (iperpigmentazione, eczema, lipodermatosclerosi)

5 modificazioni cutanee con esiti ulcerazionipregresse

6 modificazioni cutanee con ulcerazioni attive

(C)linica

La S. Post-Tromboflebitica: sintomi

Prandoni P, et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125: 1-7.

Prandoni P, et al. Below-knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2004; 141: 249-56.

Kahn SR, et al. Relationship between deep venous thrombosis and the post-thrombotic syndrome. Arch Intern Med 2004; 164: 17-26.

Dolore

Senso di peso

Crampi

Prurito

Parestesie

Continui

Intermittenti

Aggravati da stazione eretta

Aggravati da esercizio fisico

Si riducono con riposo e posizioneantideclive

La S. Post-Tromboflebitica: segni

Edema artiinferiori

Non sempre correlazionetra sintomi, quadri emodinamici emorfologici di edema

Iperpigmentazione

Eczema

lipodermatosclerosi

Ulcere

Relationship between severity of venous symptoms and signs at one month and subsequent development of the PTS

La S. Post-Tromboflebitica: Fattori di Rischio

• Età = dati contraddittori su eventuale relazione. Non esiste un gold standard diagnostico laboratoristico-strumentale

• Sesso maschile ?

• Peso corporeo: in studi prospettici BMI è associato a SPF. BMI > 28 = rischio di SPF 3-5 volte. Il ruolo dellariduzione del peso corporeo nella prevenzione-evoluzionePTS potrebbe essere rilevante

Van Dongen CJ, et al. Relation between quality of anticoagulant treatment and the development of the postthrmbotic syndrome. J Thromb Haeost 2005; 3: 939-42.

Kahn SR, et al. Predictors of the post-thrombotic syndrome during long-term treatment of proximal deep vein thrombosis. J Thromb Haemost 2005; 3: 718-23

La S. Post-Trombotica

• Caratteristiche simili a Malattia Venosa Cronica Primariama con un quadro clinico di maggiore severità ed unaevoluzione accelerata dei segni (TIME factor) con le conseguenti implicazioni sulla Qualità di vita del paziente e sulla gestione.

• Diagnosi accurata e tempestiva, follow-up nei primi 2 annipost-TVP.

Van Dongen CJ, et al. Relation between quality of anticoagulant treatment and the development of the postthrmbotic syndrome. J Thromb Haeost 2005; 3: 939-42.

Kahn SR, et al. Predictors of the post-thrombotic syndrome during long-term treatment of proximal deep vein thrombosis. J Thromb Haemost 2005; 3: 718-23

La S. Post-Tromboflebitica e Fattori diRischio = caratteristiche della TVP iniziale

• Rischio di SPF non correlato a natura idiopatica o secondaria della TVP

• Sede ed estensione ? = sede iliaco-femorale

• Persistenza e gravità dei sintomi ad un mese dalladiagnosi

Van Dongen CJ, et al. Relation between quality of anticoagulant treatment and the development of the postthrombotic syndrome. J Thromb Haemost 2005; 3: 2671-6.

Stain M, The post-thrombotic syndrome: risk factors and impact on the course of thrombotic disease. J ThrombHaemost 2005; 3: 2671-6.

Kahn SR, Persistent venous symptoms and signs 1 month after a first diagnosis of DVT predict development of the post-thrombotic syndrome (PTS) during 2 years follow-up. J Thromb Haemost 2007; 5 (suppl. 2): )-T-059

La S. Post-Tromboflebitica e Fattori diRischio = caratteristiche della TVP iniziale

• TVP non trattata (asintomatica) = RR 1.58 (95% CI :

1.24-2.02)

• Recidiva omolaterale = incremento rischio SPF di 10

• Persistenza Residuo Trombotico = studi non definitivi

• Persistenti Valori elevati di D-dimero = rischio moderato

OR 1.9 (95% CI 1.0-3.9)

Kahn SR. AThe post-thropmbotic syndrome. Thromb Res 2011

Prandoni P, Vein abnormalities and the post-thrombotic syndrome. J ThrombHaemost 2005

Intensity of Vitamin K antagonist Treatment

Recurrent VTE

(% per year)

Major bleeding

(% per year)

1.5-1-9

2.0-3.0

1.5-2.0

placebo

INR intensity

C. Kearon et al. 2003, NEJM

P. Ridker et al. 2003 NEJM

Elastic Stockings and PTS Prevention

4720PTS, %

23.511.5Severe PTS, %

9090NP. Prandoni et al. 2004, Ann Intern Med

stockings

no stockings

Severe PTS, %

PTS, %

ND. Brandjes et al. 1997 Lancet

La S. Post-Tromboflebitica e Fattori di Rischio = Trombofilie

• Le Trombofilie congenite aumentano il rischio di recidivadi TVP

• Studio Van Dongen = non associazione fra trombofilie e rischio SPF

• I dati disponbili non supportano l’ipotesi che uno statotrombofilico incrementi il rischio di SPF

Palareti G, et al. ePredicting the risk of recurrence of venous thromboembolism. Curr Opin Hematol 2004; 11: 192

Van Dongen CJ, et al. Relation between quality of anticoagulant treatment and the development of the postthrombotic syndrome. J Thromb Haemost 2005; 3: 2671-6. .

Kahn SR, Shrier I, Ducruet T, et al

Incidence and predictors of the post-thrombotic syndrome after acute deep-venous thrombosis; A

prospective multicenter cohort study

Ann Intern Med 2008

Independent predictors of PTS

1.2, 2.8

Previous ipsilateralDVT

0.6, 1.6

0.7, 1.8

1.3, 2.9

Distal

Popliteal

Superficial Fem

Common fem/iliac

Highest extent of DVT

0.8, 1.9

1.3, 3.2

BMI (Kg/m2)

0.0041.01, 1.031.02Continuous, per yrAge

p95%CIHRCategoriesVariable

All patients

Independent predictors of PTS

NOT APPLICABLENo

Previous ipsilateralDVT

0.5, 1.5

0.7, 2.0

1.1, 2.8

Distal

Popliteal

Superficial Fem

Common fem/iliac

Highest extent of DVT

0.8, 1.9

1.2, 3.3

BMI (Kg/m2)

0.021.01, 1.031.02Continuous, per yrAge

p95%CIHRCategoriesVariable

Pts without prior DVT

La S. Post-TVS

S. Post-TVS

• TVS su vena sana = recidiva in quanto spesso paraneoplastica o associata a stati trombofilici = migrante. Scarsa flogosi –Rara s. Post -TVS

• TVS su vena varicosa = recidiva con flogosi attiva.

S. Post-TVS

• valutare la tipologia di TVS (su vena varicosa o vena sana)

• valutare la localizzazione e l’estensione (se estesa a 2-3 cm dalla confluenza safeno-femorale, trattamento analogo a quello per TVP)

S. Post-TVS

La TVS può evolvere, in quadri clinici più severi per il progressivo coinvolgimento del circolo profondo, secondo tre principali modalità:

a) centripeta (dalla collaterale verso la perforante);

b) ascendente (dal basso verso l’alto e quindi dalla safena verso la crosse);

c) della crosse (dalla crosse nel circolo profondo).

Malattia Venosa Cronica primaria

e S. Post Flebitica

Diagnosi Strumentale

• Esame eco-color-Doppler

• Per corretta classificazione CEAP

• Per escludere occlusioni arteriose (dopo valutazione indice ABI caviglia-braccio) presenti nel 20% dei pazienti con SPT)

• Esame sicuro• Non Invasivo• Cost-effectibve ?!?!• Easy ?!?!• Problemi nella standardizzazione della metodica

• Studio di entrambi gli arti

• Uso sonda lineare ad alta frequenza 7-13 MHz.

• Studio pervietà vasale e residuo trombotico (persistente occlusione, ricanalizzazione parziale, ricanalizzazione completa)

• Posizione supina per FC e FS

• Posizione prona o seduta per poplitea

• Posizione seduta per vene distali

• Studio diametri vasali di vene superficiali e studio reflussi

• Posizione eretta

Diagnosi: rilevamento residuotrombotico e ostruzione

Residuo trombotico

Dilatazione sistema superficiale con iperafflusso ma

conservata competenza valvolare = stato

compenso

Ipertensione severa + dilatazione sistema

superficiale con reflusso severo = scompenso

Diagnosi Strumentale: 1^ fasestudio sistema profondo e valutazione

residuo trombotico

• Si inizia sotto il ligamento inguinale e le vene vengono esaminate ogni 3-5 cm

• Vengono valutate tutte le vene prossimali (FC, FS, FP, Poplitea) e distali (triforcazione, vv tibiali posteriori, vvperoneali, vv soleali e gemellari)

• Si conferisce particolare valore al grado di incomprimibilità del residuo trombotico misurato alla femorale comune e alla vena poplitea.

Si studia la comprimibilità del vaso (CUS)

Diagnosi: rilevamento residuotrombotico e ostruzione

• Studio ECODOPPLER

QUANTIFICAZIONE OSTRUZIONE INDAGINOSA e DIFFICILE

QUADRO STABILIZZATO DOPO 6-12 MESI

Diagnosi Strumentale: 2^ fasestudio reflusso nel sistema profondo

• Si valuta in particolare la competenza della valvola

• Femorale: cut-off > 1 sec

• Poplitea: cut-off > 1 sec

Diagnosi Strumentale• Ricerca Dilatazione Venosa (che spesso precede l’incompetenza

valvolare)• Ricerca Reflusso Valvolare• CEAP-US• Studio Ricanalizzazione-residuo trombotico (SPT)

Assessment Terapeutico

• VCSSScore di VILLALTA (SPT)

Diagnosi Strumentale: 3^ fasestudio del sistema superficiale

1) Studio Vena Grande safena

• Giunzioni safeniche: diametri vasali e competenza valvolare

• Vene safeniche di coscia: diametri (in particolare al terzo medio) e estensione del reflusso

• Ricerca reflussi in collaterali

• Ricerca fonte di “riempimento”

2) Studio vena piccola safena

• Giunzione safeno-popliteo

3) Studio vene perforanti

• Competenza valvolare e diametro

Il Reflusso

• Con lo studio ECODOPPLER si ricerca una

- incompetenza valvolare

… la maggior parte dei pazienti con incompetenzavalvolare non hanno SPT significativa.

Non dimenticare l’associazione con i dati (score) clinici !

Kahn SR, et al. Comparison of performance of two clinical scales to diagnose the post-thrombotic syndrome: correlation with patient-reported disease burden and valvular reflux. J Thromb Haemost 2006; 4: 907-8.

Diagnosi: rilevamento di reflusso

• Studio ECODOPPLER

- in stazione eretta per vene femorali e VGS

- posizione seduta o supina per vena poplitea

- posizione seduta per le vene distali

- PRESENZA e DURATA del REFLUSSO in VENA FEMORALE

SUPERFICIALE e POPLITEA

- DIAMETRO PERFORANTI

- DIAMETRO VENE SAFENE

- DIAMETRO e CONTINENZA PRINCIPALI TRIBUTARIE SAFENICHE

Labropulos N, et al. Primary superficial vein reflux with competent saphenous trunk. Eur J Vasc Endovasc Surg1999; 18: 201-6

Reflusso in Safena

Si studia con:

• Manovra di Valsalva = aumento della pressione intra-addominale

• Compressione manuale e successivo rilascio dell’arto distalmente al punto in esame

Reflusso in Safena

• Safena normale = reflusso < 0.5 s

• Safena incontinente = reflusso > 0.5 s

Linee Guida Committee SVS/AVF

v a l s a l v a

Giunzione safeno-femorale

Crosse competente Crosse incompetente

Valsalva

Reflusso in vene perforanti

• Un reflusso isolato nelle vene perforanti è generalmente asintomatico

• I reflussi in vene perforanti con diametro inferiore ai 3.5 mm non sono clinicamente significativi

• Perforanti sicuramente patologiche = diametro > 4 mm e reflusso > 0.5 sec in quadri CEAP C5-C6

Reflusso in vene perforanti

• L’ipertensione venosa secondaria a incompetenza valvolare e/o ostruzione del sistema venoso si trasmette dal sistema profondo al superficiale attraverso le vene perforanti

• L’interessamento del sistema superficiale èindispensabile per arrivare alla attivazione dei processi infiammatori responsabili dell’evoluzione a SPT stadio C4-C6 CEAP

SUMMARY OF GUIDELINES FOR MANAGEMENT OF PATIENTS WITH VARICOSE VEINS AND

ASSOCIATED CHRONIC VENOUS DISEASES

A. Ghirarduzzi Reggio Emilia 18.06 -...

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