ATASSIE

SPINOCEREBELLARI

Dipartimento Scienze Neurologiche

e Psichiatriche

Silvia Piacentini

Lamezia Terme

30 Maggio 2011

DEGENERATIVE

Atrofia multisitemica (MSA-C)

EREDITARIE

ATASSIE: EZIOLOGIA

IDIOPATICHE

Early onset cerebellar ataxia (EOCA)

Idiopathic late onset cerebellar ataxia (ILOCA)

Esordio > 50aa con coinvolgimento di più

sistemi neurofunzionali

Sist. Cerebellare → ataxia, disartria, alterazioni

dell.oculomotricità

Sist. extrapiramidale → rigidità,

bradicinesa,tremore distonia

Sist. vegetativo → ipotensione ortostatica,

disturbi urinari precoci, disturbi

respiratori notturni, scialorrea

Prognosi 5-10 anni

Sinucleinopatia

ATASSIE DEGENERATIVE

ATROFIA MULTISISTEMICA (MSA-C)

OPCA

RM Atrofia multisitemica

T2 WI PD WI

ATASSIE EREDITARIE

Ereditarietà autosomica recessiva

Ereditarietà X-linked

Ereditarietà autosomica dominante

AUTOSOMICHE RECESSIVE

Meccanismi patogenetici delle Atassie AR

Atassie AR

1) CONGENITE

2) MITOCONDRIALI

ATASSIA DI FRIEDREICH

2) ATASSIE MITOCONDRIALI

Atassia di Friedreich

Forma più frequente di atassia ereditaria, 50% delle casistiche

prevalenza 1:30.000-50.000 nella popolazione caucasica ma rara

in Asia, Africa e America, portatore di 1 allele espanso 1:70-100

Esordio 1°- 2° decade (< 25 aa) FORMA CLASSICA

LOFA

FARR

SEGNI SNC

atassia della marcia

disartria

perdita dei riflessi osteo-tendinei*

ipo/apallestesia

segno di Babinski

Ipostenia

Spasticità

amiotrofia distale

disfagia

Alterazioni oculari: alterazioni delle pursuit, dismetria oculare, ny, atrofia ottica, sordità

Neuropatia sensitivo-motoria assonale

SEGNI EXTRA SNC

Alterazioni Scheletriche: scoliosi , piede cavo

Alterazioni Cardiache: ipertrofia del setto e del ventricolo sinistro, disturbi della ripolarizzazione e del ritmo

Diabete mellito (30%)

* esistono anche pz con ROT conservati (FARR)

Atassia di Friedreich

RM: atrofia spinale

T1 T2

AJR Am J Roentgen 1994; 163: 187-191

La mutazione consiste in ampia espansione GAA nel primo

introne del gene FRDA (Chr 9)

5% pazienti sono eterozigoti composti per una ripetizione GAA e

mutazioni puntiformi o microdelezioni sull’altro allele

Range normale = 6-36 ripetizioni

Range patogenetico = 90-1300 ripetizioni

ATASSIA DI FRIEDREICH

MUTAZIONI GENE FRDA

Frataxina •il precursore (1-210 aa) •la forma intermedia (42-210 aa) •le 3 forme mature (56-210 aa, 78-210 aa, 81-210 aa)

La gravità della malattia correla con la lunghezza dell’espansione

dell’allele meno espanso per età di esordio, disabilità, grado di

cardiomiopatia e gravità

ATASSIA DI FRIEDREICH

Non correlazione con diabete

PAZIENTE: M.L.

ETA’ DI ESORDIO: 53 anni

FENOTIPO CLINICO: disartria, Romberg positivo, iperriflessia degli

arti inferiori, Babinski, lieve intolleranza glucosio

INDAGINI NEUROFISIOLOGICHE: polineuropatia sensitiva, PESS e

BAEPS alterati

INDAGINI CARDIACHE: anormalità di ripolarizzazione, lieve cardio-miopatia ipertrofica

NUMERO DI TRIPLETTE FA: 90 GAA ripetizioni

INSTABILITA’ DELL’ESPANSIONE GAA

•CONTRAZIONE PATERNA

•MOSAICISMO SOMATICO (DRG)

ETA’ DIPENDENTE

FRDA is caused by low levels of the essential mitochondrial protein frataxin due to an intronic GAA

repeat expansion

What is the mechanism of frataxin

silencing by the GAA repeat?

The GAA repeat affects the structure of

chromatin at the FXN (FRDA) locus

Silencing in FRDA

HDAC

Specific histone deacetylase inhibitors can reverse frataxin

gene silencing

But...what is the function of frataxin?

•proteina ferritin-like

•agisce come chaperone per introdurre il Ferro nei mitocondri

Cluster Fe- S (ICS)

Eme

•controlla la produzione di ROS

• The best documented and most

convincing function of frataxin is as a

component of a multiprotein complex

performing the initial steps of ISC

(Iron-sulfur cluster) synthesis.

• The role of frataxin in this complex is

probably to regulate a critical step of

in vivo ISC synthesis.

function of frataxin

Potential therapies targeting

pathogenesis downstream of frataxin

• Drugs targeting the primary

consequences of frataxin deficiency:

• Antioxidants: Idebenone

• Iron chelators: Deferiprone

• Drugs targeting homeostatic changes

triggered by frataxin deficiency:

• PPAR-gamma agonists:

Pioglitazone

Eur J Clin Invest, 2005

EPO increases Frataxin levels in

vitro:

Lymphocytes, fibroblasts and

myocytes from FRDA patients;

Neuronal cells of P19 mice

Open-label clinical pilot study of 12 FRDA patients

Frataxin levels increased of 27% compared with baseline

EPO and Friedreich Ataxia

Ann Neurol, 2007

EPO increases Frataxin levels in vivo

Lymphocytes derived from FRDA patients treated

subcutaneously with rhu-EPO: 5000 UI X

3times/week for 8 weeks

Brief Report

Neurological effects of recombinant human erythropoietin in Friedreich's ataxia: A clinical pilot trial

Sylvia Boesch, MD 1 *

, Brigitte Sturm, PhD 2, Sascha Hering, MD

1, Barbara

Scheiber-Mojdehkar, PhD 2, Hannes Steinkellner,

Mag 2, Hans Goldenberg, PhD

2, Werner Poewe, MD

1

Movement Disorders, 2008

6-month open-label pilot study

8 FRDA patients received 2.000 IU

rhuEPO thrice a week subcutaneously.

Frataxin levels increased (p = 0.017)

FARS (P = 0.0063) and SARA (P =

0.0045) improved significantly.

Increases in hematocrit requiring

phlebotomies occurred in 4 of 8

patients.

Frataxin

Iron

accumulation

Antioxidant drugs

Heart: deficiency of

Fe-S-containing proteins

of respiratory

chain Fe-chelators

Reactive

oxygen species

Erythropoietin

C-EPO

HDAC- Inhib.

3) METABOLICHE

Atassia con Deficit di Vitamina E (AVED)

ATASSIA CON DEFICIENZA DI VITAMINA E (AVED)

Esordio < 20 aa ( 2-52 aa); > frequenza in Nord Africa uguale all’Atassia

di Friedreich

Pazienti con fenotipo clinico molto simile a FA ma con

riduzione acuità visiva o retinite pigmentosa (anche all’esordio)

decorso più lento

titubazione del capo (28%)

mutazioni in eterozigosi nel gene TTPA (8q13) i

proteina di trasporto dell’alpha tocoferolo ( Vitamina E).

DIAGNOSI

•Bassi livelli sierci di Vitamina E

•Test genetico

3) ATASSIE METABOLICHE

VITAMINA E La vitamina E (alfa tocoferolo) potente antiossidante

Il fegato produce una proteina specifica di trasporto (alfa TTP) che

incorpora la vitamina E nelle VLDL.

La vitamina E legata alle VLDL rappresenta il pool più vasto e con

emivita maggiore della vitamina E nel sangue.

Terapia: Alti dosaggi Vitamina E

Il deficit di vit. E può essere dovuto a

difetti genetici

atresia dei dotti biliari o altre forme di colestasi

Chirurgia per obesità

Over 20 mutations have been identified in patients with AVED.

Mutazioni nel gene TTPA

4) DIFETTI DI RIPARAZIONE DEL DNA

Ataxia Telangiectasia (AT)

Ataxia Telangiectasia-Like Disorder (AT-LD)

Ataxia with Oculomotor Apraxia type 1 and 2

(AOA1 – AOA2)

Ataxia with axonal neuropathy and

hypoalbuminemia (SCAN1)

4) Atassie da difetto di riparazione del DNA

Double Strand Breaks Repair (DSBR)

Single Strand Breaks Repair (SSBR)

Prevalenza 1/40.000 in USA

•Esordio 2-3 anni

•Aprassia oculomotoria

•Teleangectasie oculari

•Alterazioni variabili di

immunodeficienza con

rischio di linfoma e leucemia

Aumento alfa fetoproteina

Radiosensibilità

MRI atrofia cerebellare non precoce

Atassia Teleangectasica

Mutazioni ATM 11q22-23 serin-treonina kinasi coinvolta nella

riparazione delle rotture del DNA a doppia elica. alterazioni del ciclo

cellulare ed apoptosi (S. da instabilità genomica)

Oculocutaneous telangiectasias

ATM gene

mapped at 11q22-23 (Gatti et al., 1988)

positional cloning (Savitsky et al., 1995)

150 kb of genomic DNA

mRNA 13 kb

ORF 9.168 kb (no alternative transcripts)

66 exons

3056 aminoacids – 350 kDa (when phosphorylated)

alternative splicings at 3’ and 5’ UTR

member of the PI3-K (phosphatidilinositol 3-kinase) family

Cellular division: centrosomes and mitotic spindle

p53 localization at centrosome is ATM-dependent

A new rapid test for AT screening the rate of localization of p53 at centrosome (p53cd) allow us to discriminate between: •Wild-type subjects •Heterozygous carriers •AT patients

Results of recent observational studies suggest that betamethasone, a common antiallergic corticosteroid, could decrease neurological symptoms in Ataxia Telangiectasia patients

Betamethasone and Improvement of Neurological Symptoms in Ataxia-Telangiectasia Buoni S, Zannolli R, Sorrentino L, Alberto Fois A. ARCH NEUROL 2006; 63: 1479-1482. WWW.ARCHNEUROL.COM 1479 ©2006 American Medical Association. All rights reserved.

Steroid-induced improvement of neurological signs in ataxia-telangiectasia patients Broccoletti T, Del Giudice E, Amorosi S, Russo I, Di Bonito M, Imperati F, Romano A, Pignata C. EUR J NEUROL 2008;15:223-228.

In ataxia-teleangiectasia betamethasone response is inversely correlated to cerebellar atrophy and directly to antioxidative capacity. Russo I, Cosentino C, Del Giudice E, Broccoletti T, Amorosi S, Cirillo E, Aloj G, Fusco A, Costanzo V, Pignata C. EUR J NEUROL 2009;16(6):755-759.

Efficacy of very-low-dose betamethasone on neurological symptoms in ataxia-telangiectasia. Broccoletti T, Del Giudice E, Cirillo E, Vigliano I, Giardino G, Ginocchio VM, Bruscoli S, Riccardi C, Pignata C. EUR J NEUROL 2010 Sep 14. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03203.x. [Epub ahead of print]

Out the 13 patients enrolled, 10 completed the trial: - 1 resulted not to respond to the drug - 9 responded to treatment: based on ICARS parameters, 2 were low responders (ICARS score reduced <20%) 4 were certain responders (ICARS reduced between 20% and 50%) 3 were strong reponders (ICARS reduced >50%)

A phase 2 trial performed in 2009 confirmed the efficacy of betamethasone treatment but also the occurrence of problems linked to corticosteroid therapy (obesity, diabetes, etc).

ATLD- Ataxia teleangiectasia like-disorder

Forme ad esordio più tardivo

decorso più lento

assenza di teleangectasie

concentrazione sierica alfa-feto proteina normale

Genetica: mutazioni gene MRE11

CEREBELLAR ATAXIAS DEFECTIVE

IN SINGLE STRAND BREAK REPAIR

(SSBR)

Ataxia with Oculomotor Apraxia type 1 and 2

(AOA1 – AOA2)

Ataxia with axonal neuropathy and hypoalbuminemia (SCAN1)

OculoMotor Apraxia difficulty in the initiation of

voluntary eye movements

ATASSIA CON APRASSIA OCULOMOTORIA

(AOA)

• Frequente in Europa, Giappone, Nord Africa

• esordio dai 7 aa

• atassia della marcia e degli arti

• Neuropatia sensitivo-motoria

ariflessia da alterazione dei cordoni posteriori

• alterazioni oculari nystagmo

• aprassia oculomotoria di grado variabile, fissazione instabile

• segni extrapiramidali

• lieve deterioramento cognitivo

• MRI atrofia del verme

• ipoalbuminemia

• ipercolesterolemia

• alfafeto proteina normale

AOA TIPO 1

(AOA1)

laboratorio

AOA2

Forma più rara

Esordio dopo i 10 aa

minor grado di alterazioni extrapiramidali e di aprassia oculare

MRI atrofia verme

laboratorio albumina normale

aumento alfafetoproteina

mutazioni a carico della Senataxina crom 9q34 (loss of function)

proteina che contiene un dominio DNA/RNA elicasi localizzata

nel citoplasma e nucleolo con probabile ruolo di riparazione del

danno al DNA e nella stabilità telomerasica

Mutazioni missense differenti causano ALS 4 (gain of function)

AOA2

phenotypic heterogeneity

5) DEGENERATIVE

Atassia spastica di Charlevoix Saguenay

S. atasso-spastica di Charlevoix Saguenay

Esordio da 1-5 aa

Atassia cerebellare

segni piramidali – paraparesi spastica

neuropatia sensitivo-motoria con amiotrofia distale

MRI atrofia del verme

Mutazioni a carico della Sacsina crom. 13q11 (grande esone) chaperone per il folding proteico

SACS GENE

• Più di 70 mutazioni con fenotipo variabile

• Difficoltà di correlazione fenotipo-genotipo

ATASSIE EREDITARIE

Ereditarietà autosomica recessiva

Ereditarietà X-linked

Ereditarietà autosomica dominante

MALATTIE DA TRIPLETTE

Premutazione FMR1 nella nostra casistica:

MASCHI: 5 portatori di premutazione (2.1%) su 252

pazienti con atassia.

Considerando i pazienti (n=65) con esordio tardivo (>50

anni) circa il 4.6% (3/65) dei casi è attribuibile alla

premutazione (a conferma dei dati precedentemente

riportati sulla popolazione italiana (Brussino A, et al.

Neurology 2005).

FEMMINE: 1 portatrice di premutazione su un campione

di 301 pazienti con atassia analizzati

CLINICA

GENETICA

ANAMNESI

NEUROIMMAGINI

DIAGNOSI

ITER DIAGNOSTICO forme recessive