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Capitolo 2: Biosintesi dei lipidi
Ruoli dei lipidi• Conservazione energia• Costituenti membrane cellulari• Pigmenti (retinale, carotene)• Cofattori (vitamina K)• Detergenti (sali biliari)• Trasportatori• Ormoni (derivati della vitamina D; sessuali)• Messagi intra- o extracellulari• Ancore per proteine di membrane
Sistema navetta per il trasportodei gruppi acetilici dai mitocondri al citosol
4
citrato liasi
piruvato
ossalacetato
citosol
citrato sintasi
piruvato
glucoso
acetil-CoA
CoA-SH
citrato
citrato
acetil-CoACoA-SHsintesi degli acidi grassi
ATPADP + Pi
ossalacetato
mitocondrio
aminoacidi acetato
etanoloacetaldeide
trasp. citrato
Sintesi degli acidi grassi:
5
CH 3 CO
S-CoA
acetil-CoA
+ 2CH
ossalacetato
CO
COO-
COO -
citratosintasi
CoA-SHH O2
2CH
citrato
CHO
COO-
COO -2CH
COO -
CH 3 CO
S-CoA
acetil-CoA
+
COO
2CH
ossalacetato
CO
COO-
-
citratoliasi
ATP ADP + Pi
2CH
citrato
CHO
COO-
COO -2CH
COO -
HS-CoA+
6
citrato liasi
ossalacetato
citosol
citrato sintasi
acetil-CoA
CoA-SH
citrato
citrato
acetil-CoACoA-SHsintesi degli acidi grassi
ATPADP + Pi
ossalacetato malato
NADH + H+ NAD+ NADP+ NADPH + H+
CO2
mitocondrio
piruvato
malDH
enzima malico
malato piruvato
NAD+
NADH + H+
ATPADP + Pi
CO2
malDH
piruvato carbossilasi
piruvato
piruvato
glucoso
aminoacidi acetato
etanoloacetaldeide
trasp. citrato trasp. mal/αKglu trasp. piruvato
7
L-malato
C
COO-
CH
COO-
HO
malatodeidrogenasi
NAD + NAD H H+
H
2
+
2CH
ossalacetato
C O
COO-
COO-
L-malato
C
COO-
CH
COO-
HHO
enzimamalico
NADP + NADPH +
2
H+
3CH
piruvato
C O
COO-CO2
21 | 8Nelson • Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2014
Produzione di NADPH
9
acetil-CoAcarbossilasi
acetilcoenzima A
S-CoA
biotina
CO2 ATP C
CH
O
2
C
O O
S-CoA
CH
O
3
C
ADP + Pi
malonilcoenzima A(ACC)
Reazione dell’acetil-CoA carbossilasi 1:
10
Reazione dell’acetil-CoA carbossilasi 2:
11
Acido grasso sintasi:
KS
MAT
DH ER
KR
TE
ACP
SH
SH
SH
SH
fosfopanteteina
β-chetoacilCoA sintasi (KS) malonil/acetil-CoA ACP transferasi (MAT)β-idrossiacil-ACP deidratasi (DH) enoil-ACP reduttasi (ER)β-chetoacil-ACP reduttasi (KR) tioesterasi (TE)acyl carrier protein (ACP)
12
Coenzima A
CH2O
OH
HHH H
O
N N
NN
NH2
OP
O
O
OCH2 P
O
O
O
OP
O
O
C
CH3
CH3
C
OH
H
C
O
N
H
CH2CH2C
O
N
H
CH2CH2HS
fosfopanteteina
CH2OCH2 P
O
O
OC
CH3
CH3
C
OH
H
C
O
N
H
CH2CH2C
O
N
H
CH2CH2HS Ser ACP
acido pantotenico
La proteina trasportatrice di acili (ACP):Il gruppo prostetico è la 4’-fosfopanteteinalegata covalentemente al gruppo ossidrilicodi un residuo di Ser dell’ACP. Il suo gruppo SHè il sito di ingresso dei gruppi malonilicidurante la sintesi degli acidi grassi.
14D-β-idrossiacil-ACP
MAT
KS
KR
DH
ER
ACP
15
H
MAT
Sequenza degli eventi durante la sintesi di un acido grasso
17
Sintesi del palmitato
18
CH3CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
1. acetil-CoA
2. malonil-CoA
3. malonil-CoA
4. malonil-CoA
CH
O
2
C
S
SH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
5. malonil-CoA
6. malonil-CoA
7. malonil-CoA
8. malonil-CoA
CH3CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH
O
2
C
OH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
SH
SH
H2O
tioesterasi(TE)
19
Richiesta energetica per la biosintesi del palmitato:
8 acetil-CoA
16 ATP (sistema navette per il trasporto dei gruppi acetilici dai mitocondri al citosol, citrato liasi e piruvato carbossilasi)
7 ATP (acetil-CoA carbossilasi) 14 NADPH
Localizzazione subcellulare del metabolismo lipidico
21
acetil-CoA carbossilasi (monomero)
Regolazione della sintesi degli acidi grassi
22
Regolazione della fosfofruttocinasi-1: modificazione del flusso degli atomi di C attraverso la glicolisi
23
Elongasi del RE:
palmitoil-CoA stearoil-CoA + CO2
2 NADPH + 2 H+ 2 NADP+
malonil-CoA CoA
palmitoil-CoA stearoil-CoA
2 NAD(P)H + 2 H+ 2 NAD(P)+
acetil-CoA CoA
Elongasi mitocondriale:
24
Desaturasi (ret. endopl.):
9 desaturasi: indotta da insulina, repressa da PUFA, glucagone e adrenalina
CH2 C
O
(CH2CH3 CH2 S-CoA
NAD(P)H + H+
NAD(P)+
)n (CH2)m
CH C
O
(CH2CH3 CH S-CoA)n (CH2)m
2 cit. b5
(Fe 2+)
2 cit. b5
(Fe 3+)
cit. b5 reduttasi
FAD
FADH2
acil-CoAdesaturasi
O2
O22 H
25
(diomo-γ-linolenic acid)
Ulteriori insaturazioni nell’uomo dopo il 9:4 desaturasi5 desaturasi6 desaturasi
N:B: in tutti i passaggi qui indicati l’acido grasso è legato al coenzima A, e non è libero come appare qui, per semplicità di descrizione.
Biosintesi di acidi grassi polinsaturi della serie ω-9:
Biosintesi di acidi grassi polinsaturi della serie ω-6:
Biosintesi dell’arachidonato:
Formazione degli eicosanoidi:
Agiscono a concentrazioni molto basse e sono coinvolti nella produzione di dolore e febbree nella regolazione della pressione sanguina, della coagulazione del sangue e della riproduzione.
Biosintesi di acidi grassi polinsaturi della serie ω-3:
EPA
DPA
DHA
Il giusto rapporto tra omega 6 ed omega 3
• Secondo le fonti LARN (Livelli di Assunzione Raccomandata di Nutrienti per la popolazione italiana), nel nostro Paese il rapporto tra omega 6 ed omega 3 è di circa 13:1, che corrisponde ad una percentuale energetica complessiva di circa il 6% del consumo calorico quotidiano.
• Mentre la razione raccomandata di omega 6 per l'adulto dovrebbe essere l'1-2% delle calorie totali giornaliere, e quella di omega 3 circa lo 0,2-0,5% - la popolazione italiana introduce circa il 5,54% di omega 6 e lo 0,46% di omega 3.
• Interventi dietetici sono:– Riduzione drastica dell'apporto di omega 6 (in particolare dell'acido linoleico) contenuto
nei semi di girasole, nel germe di grano, nel sesamo, nelle noci, nei semi di soia, nel mais, nelle olive, quindi nei relativi oli.
– Aumento significativo dell'apporto di omega 3 (acidi grassi alfa linolenico, eicosapentaenoico e docosaesanoico), le cui fonti alimentari sono: oli e carni del pesce azzurro (ricchi soprattutto in eicosapentaenoico e docosaesanoico), semi di Chia, del kiwi, di Perilla, di lino, di mirtillo rosso; noci e olio di noci, olio di canapa, olio di lino, olio di colza, olio di canola e olio di soia (ricchi soprattutto di alfa-linolenico).
Rapporto Ω6/Ω3 in alcuni oli di uso comune
Olio di semi di lino 1:4
Olio di colza 2:1
Olio di canapa 3:1
Olio di soia 8:1
Olio di oliva 9:1
Olio di germe di grano 10:1
Olio di arachidi 62:1
Olio di girasole 71:1
Perché è determinante correggere il bilancio degli acidi grassi essenziali nel mantenimento dello stato di salute?
Il giusto rapporto tra omega 6 ed omega 3 favorisce:
•l'omeostasi della lipidemia
•la regolazione della pressione arteriosa
•GARANTISCE l'equilibrio degli EICOSANOIDI endogeni.
Gli omega 3 sono precursori degli eicosanoidi tipo PG1 e PG3, pertanto svolgono una funzione antiaggregante, vasoprotettiva ed antitrombotica; al contrario, gli omega 6 sono anche precursori degli eicosanoidi PG2, che si avvalgono di capacità pro infiammatorie e pro trombotiche.
TUTTI gli eicosanoidi (PG1, PG2 e PG3) sono molecole essenziali al corretto funzionamento dell'organismo; tuttavia, la tendenza all'infiammazione CRONICA (potenzialmente aggravata dall'eccesso di omega 6) rappresenta un importante fattore di rischio per le malattie autoimmuni (artrite reumatoide, retto-colite ulcerosa, morbo di Crohn, ecc.) e può aggravare alcune patologie metaboliche pre-esistenti incidendo sul rischio cardiovascolare.
35
Biosintesi dei triacilgliceroli:
36
• endogenous synthesis• NEFA-albumin• lipoproteins (chylomicrons, VLDL)
insulin
glucagon
37
38
39triacylglycerol cycle: continuous recycling in both hepatocyte and adipocyte, both after a meal and during fasting
VLDL
albumin
DAP DAP
40
Glyceroneogenesis:(adipocyte and hepatocyte)
41
Randle Cycle
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Legame della testa polare dei glicerofosfolipidi
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phosphatidic acid pathway salvage pathway
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colinacinasi
ATP
ADP
N
CH3
CH3
CH3CH2 CH2HO
colina
O P
O
N
CH3
CH3
CH3CH2 CH2O
O
fosfocolina
fosfatidilcolina (1):(apporto adeguato di colina: circa 500 mg)
45
PPi
O P
O
N
CH3
CH3
CH3CH2 CH2O
O
fosfocolina
CTP colinacitidiltransferasi
CTP
O P
O
N
CH3
CH3
CH3CH2 CH2O
O
citidindifosfocolina (CDPcolina)
O P
O
O
riboso
citosina
fosfatidilcolina (2):
46
O P
O
N
CH3
CH3
CH3CH2 CH2O
O
citidindifosfocolina (CDPcolina)
O P
O
O
riboso
citosina
C H
H C2 O
H C2 O C
O
P
OOC
O
N
CH3
CH3
CH3CH2 CH2O
O
fosfatidilcolina
fosfocolinatransferasi
diacilglicerolo
CMP
fosfatidilcolina (3):
47
fosfatidiletanolamina (1):
colinacinasi
ATP
ADP
NH3CH2 CH2HO
etanolamina
O P
O
CH2 CH2O
O fosfoetanolamina
NH3
48
fosfatidiletanolamina (2):
PPi
O P
O
CH2 CH2O
O fosfoetanolamina
CTP etanolaminacitidiltransferasi
CTP
O P
O
CH2 CH2O
O
citidindifosfoetanolamina (CDPetanolamina)
O P
O
O
riboso
citosina
NH3
NH3
49
fosfatidiletanolamina (3):
O P
O
CH2 CH2O
O
citidindifosfoetanolamina (CDPetanolamina)
O P
O
O
riboso
citosina
C H
H C2 O
H C2 O C
O
P
OOC
O
CH2 CH2O
O
fosfatidiletanolamina
fosfoetanolaminatransferasi
diacilglicerolo
CMP
NH3
NH3
50
PSS = phosphatidylserine synthase
51
52
liver only (S-adenosilmetionina)
(lecitina)
53
Sintesi fosfatidilinositolo:
glucoso-6-Pinositolo-1-P
54
Sintesi fosfatidilglicerolo:
55
Sintesi cardiolipina:
56
Fosfatidilglicerolo e cardiolipina si trovano nella membrana dei batteri e nella membrana mitocondriale interna degli eucarioti.
Il fosfatidilglicerolo si trova anche nel surfattante polmonare, insieme alla fosfatidilcolina e alla dipalmitoillecitina.
La cardiolipina è un fosfogliceride umano riconosciuto come antigene dal T. pallidum (test di Wassermann per la diagnosi di sifilide).
57
58
59
rimaneggiamento:
C H
H C2 O
H C2 O C
O
P
OOC
O
N
CH3
CH3
CH3CH2 CH2O
O
PLA1
PLA2
PLC PLD
60
rimaneggiamento:
61synthesis in peroxisomes
62
63
PAF:• stimolazione dell'aggregazione piastrinica• vasodilatazione e vasopermeabilizzazione• riduzione della pressione arteriosa e della gittata cardiaca• attivazione leucocitaria e stimolo alla chemiotassi leucocitaria• stimolazione della contrazione della muscolatura liscia uterina,
bronchiale e intestinale
ruolo importante nelle reazioni di ipersensibilità, nelle reazioni infiammatorie acute e nello shock anafilattico
21 | 64Nelson • Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2014
Biosintesi degli sfingolipidi
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Lipid storage diseases or sphingolipidoses: