CLASSI DI PSICOFARMACI

1. Ansiolitico-sedativi

2. Neurolettici

3. Antidepressivi

4. Psicostimolanti

5. Psicodislettici

FORME PATOLOGICHE DI ANSIA

1. Ansia generalizzata

2. Attacchi di panico

3. Fobie

4. Disturbo ossessivo-compulsivo

5. Stress post-traumatico

MANIFESTAZIONI DELL’ANSIA PATOLOGICA

1. Lamentele

2. Somatizzazione

3. Compromissione delle normali attività

FARMACI ANSIOLITICO-IPNOTICI

Epidemiologia:• usati dal 10-17% della popolazione• ≈10% della popolazione degli USA soffre di ansia patologica o fobie• ≈40% degli anziani soffre d’insonnia

Farmaci:• benzodiazepine, (barbiturici)• zopiclone, zolpidem, zaleplon • buspirone, gepirone• β-bloccanti

Trattamenti non-farmacologici: psicoterapia, educazione al sonno

Modelli sperimentali di ansia:

• comportamenti conflittuali• croce sospesa• conducibilità cutanea

EFFETTI FARMACOLOGICI DELLE BENZODIAZEPINE

A. ↓ ansia e aggressività

B. sedazione, sonno

C. ↓ tono muscolare e coordinazione motoria

D. azione anticonvulsivante

SEDAZIONE

SONNO

ANESTESIA

COMA

benzodiazepine

barbiturici

DOSE

BENZODIAZEPINE: Effetti quantitativi sul sonno

1. ↓ tempo di induzione

2. ↑ durata stadio 2 NREM

3. ↓ durata stadio 4 NREM

4. ↓ durata sonno REM

5. ↑ durata sonno totale se < 6 h

32 settimane di trattamento

Qua

lità

del s

onno

(sc

ala

sogg

ettiv

a)Effetti qualitativi sul sonno

Recettori GABA-ergici (30-40% delle sinapasi del SNC)

GABA A GABA B

Effetti inibizione post-sinaptica inibizione pre-sinaptica↑ conduttanza al cloruro ↓ conduttanza al calcio

AgonistiGABA + +baclofene – +

Antagonistibicucullina + (competitivo)

picrotossina + (non competitivo) –

Potenziatoribenzodiazepine + – barbiturici + –

β

γ

βαgaba

BDZ

α

Cl -

gaba

• α1 β2 γ2 60%

• α2 β3 γ2 15-20%

• α3 β3 γ2 10-15%

α 1-6

subunità β 1-4

γ 1-3

Recettore GABA A

RECETTORE localizzazione subunità α effetto mediato

BDZ prevalente

sedativo-ipnotico

Omega-1 (ω-1) corteccia, cervelletto α1 amnesia

anticonvulsivante

Omega-2 (ω-2) m.spinale, ippocampo α2 ansiolitico e miorilassante

α3 miorilassante

Omega-3 (ω-3) extraneuronale ?

Teoria del doppio stato del recettore

Ra Ri ↔ ↔↔↔

F F

FRa FRi

↔↔

agonista(benzodiazepine)

agonista inverso(-carboline, DBI)

↔

F antagonista

(flumazenil)

medazepam diazepam

desmetil-diazepamclordiazepossido

lorazepam

triazolam

alprazolam

midazolam

clonazepam

temazepam

oxazepam

metabolitiidrossilati

glucuronidi

METABOLISMO DELLE BENZODIAZEPINE

CLASSIFICAZIONE FARMACOCINETICA

T½ > 24 ore: diazepam, desmetildiazepam, clordiazepossido, clonazepam, nitrazepam

T½ 8-24 ore: oxazepam, lorazepam, temazepam

T½ <8 ore: triazolam, midazolam, brotizolam

RAPPORTI TRA FARMACOCINETICA E FARMACODINAMICA

Proprietà f- cinetiche indicazioni cliniche effetti indesiderati

assorbimento rapido induzione del effetto “rebound”emivita breve sonno al mattino

emivita media mantenimentodel sonno

emivita lunga riduzione dell’ansia sonnolenzaepilessia diurna

EFFETTIrecettoreimplicato ansiolitico ipnotico mioril. anticonv.

benzodiazepine ω1, ω2, (ω3) +++ +++ +++ +++

zopiclone, ω1 + +++ + + zolpidem

buspirone, 5HT1A +++ - - - gepirone (latenza!)

INDICAZIONI TERAPEUTICHE delle benzodiazepine

• Insonnia

• Ansia patologica

• Alcune forme di epilessia

• Stati di spasticità muscolare

• Pre-anestesia, anestesia

• Sindrome da astinenza da alcool

EFFETTI INDESIDERATI delle benzodiazepine

Tossicità acuta: depressione respiratoria (pazienti con pneumopatie gravi o apnee notturne, abuso di alcool)

Tossicità cronica: dipendenza fisica (sindrome da astinenza)deficit di memoria e cognitivideficit di coordinazione motoria e tempo di reazionesonnolenza residuatolleranza (eff. ipnotico>ansiolitico, antiepilettico>effetti psicomotori e cognitivi)

(Lancet 1998; 352: 1331-6)

JAMA 1997; 278: 27-31