Catecolam

ina precursore di adrenalina e noradrenalina

I recettori (tutti metabotropici) sono espressi sia nel S

istema N

ervoso C

entrale, sia nei tessuti periferici

Nel S

NC

, la dopamina m

odula diverse funzioni quali: •

Movim

enti volontari •

Com

portamento e attenzione

•G

ratificazione •

Em

esi A

lterazioni del sistema dopam

inergico sono correlate a patologie quali: •

Morbo di P

arkinson's •

Psicosi (schizofrenia)

•D

ipendenza e abuso •

Deficit di attenzione ed iperattività

A livello periferico, la dopamina stim

ola la natriuresi e regola il tono vascolare

Dopam

ina

Il sistema dopam

inergicoAssente nei neuroni

dopaminergici

DO

PAM

INA

: sintesi e degradazione

DD

C: dopa decarbossilasi; TH

: tirosin idrossilasi; MA

O: m

onoamino ossidasi; C

OM

T: catecol-O

-metiltransferasi;

Trasportatore degli aminoacidi arom

atici

Trasportatore della dopam

ina D

AT

MA

OA

MA

OA

MA

OA

MA

OB

MA

OB

CO

MT

CO

MT

astrocita

cellula gliale

Terminale pre-sinaptico

Terminale

post-sinaptico

Recettori dopam

inergici: classificazioneFam

iglia recettori D1

post-sinaptici

Famiglia recettori D

2

StriatoN

eocortexIppocam

poIpotalam

o

Pre - e post-sinaptici

StriatoSubstanzanigraC

TZ

TubercoloolfattorioN

ucleoA

ccumbens

Corteccia

frontaleM

idolloallungato

Recettori dopam

inergici: vie di trasduzione e farm

acologiaTipo D

1Tipo D

2

Sistemi di

secondi m

essaggeri

Aumento cAM

P Aum

ento idrolisi PIP3

Dim

inuzione cAM

PA

umento correnti al K

+D

iminuzione correnti del C

a2+ voltaggio-dipendentiAttivazione PLC

***

EffettiInibizione post-sinaptica

Inibizione pre- e post-sinaptica M

odulazione del rilascio di ormoni

Agonisti

Dopam

ina + Apom

orfina + AP Brom

ocriptina + AP

Dopam

ina +++ Apom

orfina +++ Brom

ocriptina +++ Q

uinpirolo

Antagonisti

Clorprom

azina + Aloperidolo + Spiperone + C

lozapina +

Clorprom

azina +++ Aloperidolo +++ Spiperone +++ C

lozapina + Sulpiride ++ Raclopride +++ Aripiprazolo +++

Nel S

istema N

ervoso Centrale, la dopam

ina modula in m

odo relativamente

lento la trasmissione veloce m

ediata da glutamm

ato e GA

BA

Le vie dopaminergiche centrali

Tratto nigro-striatale

Tratto meso-

corticale

Tratto meso-

limbico

Tratto tubero-infundibolare

Hip: ippocam

po A

m: am

igdala

SN: Sostanza N

igra Str: C

orpo Striato

Hyp: ipotalam

o P: ipofisi

Via nigro-striatale

Contiene circa il 75% della

dopamina a livello centrale

Corpi dei neuroni dopaminergici

nella sostanza nigra proiettano ai gangli della base (striato)

Implicata nel controllo

motorio com

e parte del sistem

a extrapiramidale

La ridotta attività di questa via causa rigidità, trem

ori, difficoltà nell'iniziare i m

ovimenti, tipici

del morbo di Parkinson

Sostanza N

igra

Corpo Striato

(Gangli della

base)

Agonisti dei recettori della dopam

ina

Apom

orfina B

romocriptina

Ropinirolo

Farmaci im

piegati nel trattamento del m

orbo di Parkinson's

Inibitori della degradazione della dopamina (M

AO

-B,

CO

MT e D

OPA decarbossilasi)

1.2.

Precursori della dopamina

L-DO

PA1a.S

elettività: M

AO

-A: 5-H

T > NA >> D

A M

AO

-B: D

A>> 5-H

T = NA

(Anti-depressivi)

(Morbo di P

arkinson's)

Inibitori della degradazione di dopamina e L-D

OPA

DD

C: dopa decarbossilasi; TH

: tirosin idrossilasi; MA

O: m

onoamino ossidasi; C

OM

T: catecol-O

-metiltransferasi

Entecapone

Benzerazide

Carbidopa

Ladostigil

Selegelina R

asagilina Lazabem

ide Safinam

ide

CO

MT

DD

C

Barriera em

ato-cefalica

VTAN

ucleo A

ccumbens

Am

igdala Ippocampo

Corpi nell'area tegmentale

ventrale (VTA) con proiezioni a Nucleo Accum

bens, Amigdala e

Ippocampo

Modula le risposte com

portamentali a stim

oli m

otivazionaliIm

plicata nella dipendenza e ABUSO

(via della gratificazione)

L'eccessiva attività causa allucinazioni e falsi convincim

enti (psicosi)

Via mesolim

bicaM

emoria

VTAN

ucleo A

ccumbens

Am

igdala Ippocampo

Via meso-corticale

Dalla VTA alla corteccia frontale

Modula le risposte em

ozionali e m

otivazionali e le variazioni dell'um

ore (sia positive che negative)

Il blocco di questa via può ridurre i sintom

i negativi della schizofrenia

Corteccia pre

frontale

Via tuberoinfundibolare

Dall'ipotalamo all'ipofisi

Inibisce tonicamente il rilascio di prolattina

Il blocco di questa determina galattorrea e disfunzioni sessuali

Antagonisti dei recettori D

2 della dopamina

Impiego: schizofrenia (psicosi)

Effetti avversi: sintom

i Parkinson's sim

ili - galattorrea - ipertermia m

aligna (potenzialm

ente mortale)

Aloperidolo (Serenase)

Dose m

edia giornaliera (mg/die)

Affinità verso recettori D2 (Kd)alta bassa

Antispicotici A

tipiciA

ripiprezolo: "norm

alizzante" della iper- o ipo-attività del sistema dopam

inergico (antagonista dei recettori postsinaptici e agonista degli autocettori presinaptici)

Quietapina, O

lanzepina, Risperidone:

Esem

pi di efficacia ligando-selettiva più potenti nell'antagonizzare l'interazione con le beta-arrestine che la riduzione della produzione di cA

MP

Recettori dopam

inergici e vomito

Recettori D

2

CH

EM

OR

EC

EP

TOR

TRIG

GE

R ZO

NE

(C

TZ, pavimento del IV

ventricolo)

CEN

TRI C

OR

TICA

LI SUPER

IOR

I Stim

oli sensoriali (odori, vista, dolore) Stim

oli emotivi (paura, anticipazione, ricordi)

OR

ECC

HIO

INTER

NO

M

ovimento

Stimoli irritativi da:

Laringe Faringe Stom

aco Intestino (nervo vago)

Tossine, Farmaci

(chemioterapici)

Malattie del

Tratto urinario Fegato Peritoneo

CE

NTR

O D

EL

VO

MITO

(Tronco encefalico)

RIFLESSO

D

EL VOM

ITO

Recettori D

2

CH

EM

OR

EC

EP

TOR

TR

IGG

ER

ZON

E (C

TZ)

LAB

IRIN

TO

Movim

ento

Stimoli irritativi da:

Laringe Faringe Stom

aco Intestino

Tossine, Farmaci

(chemioterapici)

Malattie del

Tratto urinario Fegato Peritoneo

CE

NTR

O

DE

L VO

MITO

Benzodiazepine

Pro-emetici:

agonisti dei recettori D2

(bromocriptina)

precursori della dopamina

(levodopa)

Anti-em

etici: antagonisti dei recettori D

2 della dopam

ina (prometazina,

metoclopram

ide)

Antagonisti del recettore 5-H

T3 della serotonina (ondansetron)

Antagonisti dei recettori H

1 dell'istamina (ciclizina, prom

etazina)

Antagonisti dei recettori

muscarinici dell'acetilcolina

(scopolamina)

Antagonisti dei recettori N

K1 della

Sostanza P (aprepitant)

Agonisti dei recettori C

B1 dei

cannabinoidi (dronabinolo, nabilone)

AN

TIEMETIC

I

Recettori dopam

inergici: distribuzione e funzioni periferiche

Tipo D1

Tipo D2

Sistemi di

secondi m

essaggeriAum

ento cAMP

Aumento idrolisi PIP3

Dim

inuzione cAMP

Aumento correnti al K+

Dim

inuzione correnti del Ca2+

voltaggio-dipendentiSottotipo

D1

D5

D2

D3

D4

Distribuzione R

eneM

uscolo liscio vasale M

iocardio

Rene

Surrene G

angli simpatici

Funzioni

Dim

inuzione secrezione di renina Riduzione del riassorbim

ento tubulare di sodio Vasodilatazione Aum

ento della contrattilità del m

iocardio

Dim

inuzione della secrezione di aldosterone Vasodilatazione

Dopam

ina: funzioni periferiche

Attivazione dei recettori

D1 nel rene > natriuresi

Attivazione dei recettori

adrenergici beta1 nel cuore > effetto inotropo positivo (dobutam

ina)

Attivazione dei recettori alfa

adrenergici vasali > aumento

delle resistenze periferiche

effetto

Finestra Terapeutica

Dopam

ina serica (microg/m

l)

L'aumento della

sodiemia stim

ola a livello del rene la produzione di dopam

ina e la sua secrezione nel tubulo prossim

ale

Dopam

ina: regolazione della funzione renale

Interagendo con i propri recettori, la dopam

ina determina natriuresi

•inibendo a breve term

ine le pom

pe del sodio (scambiatore N

a+/H+, cotrasporto N

a+/HC

O3-, N

a+/K+

ATPase)

•e riducendone l'espressione a lungo term

ine (anche dei recettori AT1 dell'angiotensina)

Tubulo prossim

ale

NATR

IUR

ESI

D3R

D1R

D1R

AT1

Membrana basolaterale

Cellula tubulare

D1

D2

D3

D4

D5

AT1

AT2

Macula

densa

Glom

erulo

Cellule

iuxtaglomerulari

Tubulo prossim

ale

!

Dopam

ina ed Angiotensina: antagonism

o funzionale nel controllo del bilancio del sodio

La stimolazione del sistem

a renina angiotensina determ

ina riassorbimento di

sodio

!

La stimolazione del sistem

a dopam

inergico determina

eliminazione di sodio