Dri - I conflitti di interesse in medicina

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I conflitti di interesseconflitti di interesse nella ricerca medica e nelle informazioni

che giungono agli operatori sanitari e al pubblico

Pietro Dri, Agenzia Zadig di giornalismo scientifico

Prima parte:Di che cosa si parla

Seconda parte:Piccoli trucchi del mestiere

Terza parte: Che cosa si può fare

Prima parte:di che cosa si parla

Definizione

• Il conflitto d’interesse non è un comportamento, è una condizione.

• Per riconoscerlo, perciò, non c’è bisogno che crei danni o disagi.

• Non può essere eliminato, ma deve essere reso palese

Lo storico editoriale

Ann. Intern. Med. 2001 (september 18); 135: 463-464

Gli articoli pubblicati

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Tipi di conflitto

• Economico• Familiare• Religioso

• Accademico• Intellettuale

Il conflitto economico

• Levotiroxina (studio clinico) JAMA 1997; 277: 1205-1213, B. Dong

• Fenfluramina (editoriale) NEJM 1996; 335: 659-660, J. Manson e G. Faich

• Finasteride NEJM 1999; 341; 964-973, V. Price

Il caso levotiroxina

B. Dong.B. Dong. JAMA JAMA 1997; 277: 1205-1213 1997; 277: 1205-1213

L’unico farmaco

• Sul mercato statunitense negli anni ottanta c’era un unico farmaco approvato dalla FDA per sostituire gli ormoni tiroidei. Questo farmaco era il Synthroid, che da solo rendeva alla Boots 600 milioni di dollari all’anno.

• Per dimostrare la sua superiorità rispetto ai generici, l’azienda commissionò una ricerca per confrontare il suo farmaco con i generici che erano in commercio a un prezzo di gran lunga inferiore.

I risultati negativi

• I risultati dello studio andavano contro gli interessi dell’azienda farmaceutica che bloccò nel 1990 la pubblicazione dell’articolo.

• Il farmaco aveva la stessa efficacia degli altri tre che erano, però, molto più economici. Se si fossero utilizzati questi al posto del primo si sarebbero risparmiati 360 milioni di dollari all’anno.

• L’azienda fece di tutto per dimostrare che lo studio era di cattiva qualità metodologica (duplice inchiesta interna in Università, con esito negativo)

I risultati contrastanti

• Lo studio era perfettamente compatibile con tutti i criteri di una buona condotta scientifica.

• Nel 1994 la ricercatrice comunicò la sua intenzione di pubblicare il lavoro. La Boots decise di tentare il tutto per tutto: alcuni ricercatori interni all’azienda vennero incaricati di manipolare i dati della Dong. Ne nacque uno studio pubblicato da una rivista il cui editor era uno dei ricercatori dell’azienda. Le conclusioni sono opposte: il Synthroid è senza dubbio il più efficace in assoluto tra i farmaci disponibili.

L’articolo su JAMA

• La Dong, nel frattempo, inviò il suo articolo a JAMA, che lo accettò dopo averlo sottoposto al giudizio di ben cinque referee, che all’unanimità diedero un giudizio positivo. L’articolo venne messo in pagina e mandato alla ricercatrice per le correzioni. Si stabilì anche la data di pubblicazione: 25 gennaio 1995.

• Una settimana prima, però, arrivò in redazione una lettera della Dong che diceva di voler

ritirare l’articolo, per una questione legale.

Il Wall Street Journal

• Che cosa era successo? La Dong si era accorta che aveva sottoscritto un contratto capestro: i dati finali potevano essere pubblicati solo con l’approvazione dell’azienda farmaceutica.

• L’articolo non fu pubblicato. Dopo qualche anno, però, il Wall Street Journal raccontò la storia della Dong. L’azienda farmaceutica fu costretta a cedere e decise di accettare la pubblicazione. L’azienda pagò 83 milioni di dollari alle persone che avevano usato questo farmaco in luogo dei meno costosi generici.

Il caso fenfluramina

Il gioco vale la candela

• «Sebbene medici e pazienti debbano essere informati sui rischi, i benefici dei farmaci che riducono l’appetito li sopravanzano senza ombra di dubbio».

• Un giornalista del Wall Street Journal fece un’indagine e scoprì che i due editorialisti avevano avuto un contratto con le aziende farmaceutiche che producevano e commerciavano il farmaco in questione.

Il caso calvizie

V. Price.V. Price. N NEJM 1999; 341: 964-973EJM 1999; 341: 964-973

Per qualche capello in più

• L’autrice sosteneva che alcuni farmaci anticalvizie sono efficaci, in particolare la finasteride e il minoxidil.

• Un giornalista del Los Angeles Times scoprì però che l’autrice aveva legami con le aziende che producevano questi farmaci.

• Il direttore del New England, Marcia Angell, si scusò con i lettori, ma l’autrice sostenne di avere esplicitato questi conflitti e che Alastair Wood, il responsabile della rubrica, l’aveva rassicurata: non rappresentavano un ostacolo.

Tre anni di trappole

• La redazione ha rivisto tutti gli articoli pubblicati nella sezione Drug Therapy negli ultimi 3 anni, per analizzare se ci fossero rapporti tra gli autori e le aziende farmaceutiche: in altri 18 casi gli autori avevano legami, non ben specificati, con le aziende che producevano farmaci che erano stati chiamati a commentare.

• Nei tre anni, nella sezione Drug Therapy sono uscite 41 revisioni. Ciò significa che quasi un articolo su due aveva alla base un grave conflitto d’interessi.

Conseguenze

• Calcioantagonisti NEJM 1998; 338: 101-105, H. Stelfox

• Fumo passivo JAMA 1998; 279: 1566-1570, D. Barnes

• Nuovi farmaci in oncologia JAMA 1999; 282: 1453-1457, M. Friedberg

• I trial clinici in letteraturaBMJ 2002; 325: 249-252, L. Storgaard

Il caso calcioantagonisti

H. Stelfox.H. Stelfox. N NEJM 1998; 338: 101-105EJM 1998; 338: 101-105

I dati

• Numero studi: 7030 «supportive» 17 «neutral» 23 «critical»

• Esiti a favore dei calcioantagonisti:96% supportive60% neutral37% critical

H. Stelfox. NEJM 1998; 338: 101-105

Il caso fumo passivo

D. Barnes.D. Barnes. JAMA JAMA 1998; 279: 1566-1570 1998; 279: 1566-1570

I dati

• Numero revisioni: 106- 37% il fumo passivo non è dannoso - 63% il fumo passivo è dannoso

• Esiti a favore del fumo:- sponsorizzati: 29/31 (93,5%)- non sponsorizzati: 10/75 (13%)

D. Barnes. JAMA 1998; 279: 1566-1570

Lo scandalo del BMJ

J. Enstrom.J. Enstrom. BMJ BMJ 2003; 326: 1057-1061 2003; 326: 1057-1061

Il caso chemioterapici

M. Friedberg.M. Friedberg. JAMA JAMA 1999; 282: 1453-1457 1999; 282: 1453-1457

I dati

• Numero studi: 44- 20 sponsorizzati- 24 non sponsorizzati

• Esiti sfavorevoli per il rapporto costo/beneficio- sponsorizzati: 1/20 (5%)- non sponsorizzati: 9/24 (38%)

M. Friedberg.M. Friedberg. JAMA JAMA 1999; 282: 1453-1457 1999; 282: 1453-1457

I trial clinici sul BMJ

L. Kjaergard e B. Als-Nielsen. BMJ 2002 (august 3); 325: 249-252

L’influenza dei fondi

L. Kjaergard e B. Als-Nielsen. BMJ 2002; 325: 249-252

L’influenza confermata

J. Lexchin. BMJ 2003 (may 31); 326: 1167-1170

A ciascuno il suo conflitto

• I conflitti dell’azienda farmaceutica • I conflitti del ricercatore• I conflitti del giornalista• I conflitti dell’editore• I conflitti delle istituzioni• I conflitti delle Associazioni

di malati e delle Società scientifiche

I conflitti dell’azienda

• 1.000 milioni di dollari: costi da affrontare per commercializzare un nuovo farmaco

• 1,3 milioni di dollari al giorno: perduti in caso di ritardo dell’approvazione alla commercializzazione

• 70%: fondi per la ricerca medica che vengono dalle aziende farmaceutiche

L’azione di lobbying

R. Steinbrook. NEJM 2009 (nov 18); 10.1056/NEJMp0910879

L’azione di lobbying

I conflitti del ricercatore

• 20.000 dollari: soglia virtuale del conflitto d’interesse

• 28%: ricercatori che firmano contratti capestro con le aziende farmaceutiche

• 50%: ricercatori che dichiarano ritardi di pubblicazione legati allo sponsor

• 0,5%: ricercatori che dichiarano di avere un conflitto d’interesse

• Il principio della trasparenza: conoscere l’esistenza dei conflitti mette in guardia chi legge e stimola una lettura critica del lavoro

• I conflitti d’interesse sono riportati al termine dell’articolo, ma quali sono le regole?

La dichiarazione dei conflitti

L’accuratezza della dichiarazione

• Sede: convegno di chirurgia ortopedica

• Hanno dichiarato il conflitto il 71,2% di quelli che l’avevano

• Venivano più spesso segnalati i compensi superiori ai 10.000 dollari

K. Okike. JAMA 2009 (oct 8);361:1466-74

La mancata dichiarazione

• Motivi di mancata dichiarazione:- 38,9% perché conflitti non correlati alla presentazione- 13,9% per un fraintendimento delle regole di dichiarazione

• - 11,1% dichiarazione fatta ma omessa dal programma

K. Okike. JAMA 2009 (oct 8);361:1466-74

La politica delle riviste

• Su 256 riviste scientifiche con il maggior impact factor:89% ha una politica riguardo ai conflitti d’interesse54% chiede esplicitamente agli autori di firmare una dichiarazione al riguardo77% fornisce una definizione dei conflitti da segnalareQuasi nessuna richiede informazioni su conflitti d’interesse non economici

J. Blum. JAMA 2009 (nov 25);302:2230-2234

Il format comune (www.icmje.org/sample_disclosure.pdf)

Il format comune(www.icmje.org/sample_disclosure.pdf)

Il format comune (www.icmje.org/sample_disclosure.pdf)

Il format comune(www.icmje.org/sample_disclosure.pdf)

I conflitti del giornalista

• Ai congressi pagati dalle aziende• La pubblicità sulle riviste

specializzate• La linea editoriale

I conflitti dell’editore

• Il mercato degli inserzionisti• I rapporti con il direttore• L’obiettivo dell’editore

I conflitti delle istituzioni

• Razionalizzazione o razionamento delle risorse?

• Lobby e decisioni• I fondi per la ricerca

I conflitti delle Associazioni

• Dove prendere i fondi per le proprie attività?

• Il rapporto con le aziende farmaceutiche

• Il rapporto con le istituzioni

Morale

«Così stando le cose, il massimo in cui si può sperare è una progenie di gnomi inventivi, pronti a farsi assoldare per qualsiasi scopo»

Bertolt Brecht, Vita di GalileoBertolt Brecht, Vita di Galileo

Seconda parte:piccoli trucchi del mestiere

Le analisi a posteriori

• Esempio: maschi, femmine, 4 gruppi di età, 4 livelli di valore di parametro misurato. In totale ho 32 sottogruppi (1+1=2, 2x4=8, 8x4=32). In assenza di significatività sui risultati globali ho il 19% di probabilità che in uno dei 32 sottogruppi ci sia una differenza statisticamente significativa dovuta al caso.

• I criteri di sottogruppo vanno definiti a priori

Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004

Come presentare i dati

• Rischio relativo e rischio assoluto• L’esempio dell’Helsinky Heart Study:

4.081 uomini con colesterolo alto trattati con gemfibrozil o placebo per 5 anni, esito combinato (infarto, morte): incidenza dell’esito 2,73% nei trattati, 4,14% nei controlli

• Si può scrivere in tre modi diversi:- Rischio relativo: il farmaco riduce del 34% il numero di eventi (da 4,14% a 2,73%)- Rischio assoluto: il farmaco riduce dell’1,4% il rischio assoluto di eventi (4,14%-2,73%=1,4%)- Numero di casi da trattare: 71 uomini per 5 anni (somministrare cioè 250.000 compresse circa) per evitare un evento cardiaco

Come presentare i dati

• I dati vengono recepiti diversamente. Esempio medici di medicina generale:- riduzione 34%: 86% dei medici darebbe il farmaco- riduzione dell’1,4%: 25% dei medici darebbe il farmaco

rischio intervallo esempio stimato

alto > 1:100 Trasmissione morbillo a familiare

1:1-1:2

Effetti gastrointestinali antibiotici

1:10-1:20

moderato 1:100-1:1.000 Fumo (10 sigarette al giorno) 1:200

basso 1:1.000-1:10.000 Violenza e avvelenamento 1:3.300

Influenza 1:5.000

Incidente stradale 1:8.000

molto basso 1:10.000-1:100.000 Leucemia 1:12.000

Gioco del calcio 1:25.000

Incidente domestico 1:26.000

Incidente sul lavoro 1:43.000

Omicidio 1:100.000

minimo 1:100.000-1:1.000.000 Incidente ferroviario 1:500.000

Antipolio 1:1.000.000

trascurabile > 1:1.000.000 Fulmine 1:10.000.000

Radiazioni da centrale nucleare 1:10.000.000

Rischi a confronto

Il messaggio figurato

gravidanza

pillole a basso dosaggio

pillola

nessun uso

Mortalità per milione donne/anno

Trombosi/100.000 donne/anno

Il contesto del rischio

Niente articoli negativi

• Gli ostacoli alla pubblicazione:- le riviste non pubblicano volentieri ricerche con risultati negativi- le aziende non sono disposte a dare il via libera alla pubblicazione dei risultati negativi- il meccanismo dell’impact factor e la carriera

Il bias di pubblicazione

New Engl. J. Med. 2008; 358: 252-260

Anticipare i risultati

• Rientra nella strategia di marketing delle aziende farmaceutiche

• L’esempio del cerotto al testosterone per le donne: uno studio mai pubblicato, i cui dati sono stati rilasciati in conferenza stampa e ripresi dai mass media con clamore

• Fast track, le corsie preferenziali messe in atto dalle principali riviste

• Le anticipazioni degli articoli ai giornalisti

Usare il nome commerciale

• I casi Viagra e Prozac• In Italia la normativa è chiara

ma non applicata

Quale soluzione? Il registro dei trial

• Il database dell’AIFA• La decisione delle più importanti

riviste mediche di non pubblicare lavori che non siano registrati in un database dei trial

Verso la trasparenza

Science 2008 (march 7); 319: 1340-1342

• Settembre 2005: l’International Committee of medical Journal Editors pone l’obbligo di registrazione dei protocolli per poter poi pubblicare

• In due anni aumento del 73% dei trial registrati

• Attualmente registrati 250 nuovi trial a settimana

Science 2008 (march 7); 319: 1340-1342

Gli studi registrati

Registrati e modificati

Come ti cambio il registro

12% 1%

registrati correttamente

non registrati

registrati dopo la finedello studio

registrati senza esitoprimario

registrati dopo la finedello studio e senzaesito primario

323 studi controllati e randomizzati pubblicati nel 2008 sulle 10 riviste con maggior impact factor in cardiologia, gastroenterologia e reumatologia

JAMA 2009 (sept 2); 302:977-84

Corretti o furbetti?

• Tra gli studi regolarmente registrati il 31% aveva discrepanze tra l’esito primario registrato e quello usato nell’articolo scientifico

• Nell’82,6% dei casi tale discrepanza era a favore dell’efficacia del farmaco

Terza parte:che cosa si può fare

Coordinamento per l’integrità

della ricerca biomedica

www.cirb.it

Perché è nato il CIRB?

• Per dare una risposta alla crescente preoccupazione per il conflitto di interessi in campo biomedico

• Per dare una risposta alla limitata capacità di reazione a questa situazione da parte dei singoli ricercatori, istituzioni e amministratori sanitari

Come è nato il CIRB?

• Da una iniziativa di un gruppo di individui (clinici, ricercatori, esperti di comunicazione scientifica) che hanno sentito il bisogno di avviare iniziative coordinate in Italia

• Attraverso l’iniziale coinvolgimento di sette gruppi che hanno fornito il supporto logistico e organizzativo per far decollare l’iniziativa

I promotori dell’appello

La ricerca sul campo

• Il CiRB ha promosso, in collaborazione con l’Azienda USL di Bologna, un’indagine rivolta ai professionisti della comunicazione scientifica sul tema del conflitto d’interesse

I convocati

• Sono stati contattati 121 giornalisti scientifici italiani, individuati tra i professionisti che lavorano per carta stampata, televisione e radio, facendo riferimento alle liste di contatti dell'ASL Città di Bologna, dell’editore Zadig e all'annuario UGIS (Unione Giornalisti Scientifici Italiani)

La strategia

• I giornalisti sono stati contattati telefonicamente, poi è stato inviato loro un questionario di 16 domande (via fax o per posta elettronica) accompagnato da una lettera di presentazione del CiRB che introduceva la tematica del conflitto di interesse

I partecipanti

• Ai 121 questionari inviati hanno risposto 39 giornalisti, il 32,2% del campione totale, nonostante i ripetuti solleciti

• Chi non ha trovato i dieci minuti necessari per la compilazione del questionario lo ha fatto solo per mancanza di tempo o perché trovava imbarazzante rispondere sul tema del conflitto d’interessi?

Alcuni falli

• Gli elenchi dei contatti sono parziali e sicuramente preselezionati

• E’ stata effettuata una ulteriore scelta arbitraria dei giornalisti ai quali inviare il questionario, dando la preferenza a coloro che svolgono in maniera precipua un’attività di giornalismo scientifico in ambito medico

Opinioni chiare

Credi che il conflitto di interesse sia un problema nel campo della divulgazione

medico-scientifica?

Credi che l'esistenza di un conflitto di interesse possa influenzare il giornalista?

Credi di avere un conflitto di interesse?

32%sino

Convinzioni errate?

Quando vai ad un convegno di solito ti rechi:

30spese proprie

spese editore

spese azienda

Ritieni che ciò possa avere influenzato l'articolo che hai scritto al ritorno?

Chi va e che scrive

Ti è mai capitato, di ritorno da un congresso, di subire pressioni per pubblicare una data notizia?

Se sì, da parte di chi?

direttore

editore

aziendafarmaceutica

Guarda chi spinge

Ti capita di dubitare dell'affidabilità scientifica di opinion leader sponsorizzati da aziende

farmaceutiche?

Quando scrivi un articolo su un farmaco:

101520253035

controlli semprela letteratura

scientifica

ti affidi ad unesperto

ti basi sullacartella stampa

utilizzo altromateriale

reperito on-line

Ci si affida ma si dubita?

Quando riporti i risultati di uno studio su un farmaco segnali se lo studio è stato sponsorizzato da

un'azienda farmaceutica

sempre

qualche volta

Credi sia utile stilare una sorta di linea guida per il giornalista scientifico sul tema dei conflitti di

interesse?

Due piccoli passi

““Le virtù si perdono nell’interesse Le virtù si perdono nell’interesse come i fiumi nel mare”come i fiumi nel mare”

F. de La Rochefoucauld, Massime (n. 171)

La punta dell’iceberg

Dri - I conflitti di interesse in medicina

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