Ematologia Pratica:il mieloma

Prof. Enrico Maria Pogliani

Classificazione delle gammopatie monoclonali CM

CM di significato non determinato (MGUS)

CM neoplastiche: – Mieloma multiplo– Plasmocitoma localizzato– Macroglobulinemia di Waldestrom– Associate a malattie linfoproliferative

• Crioglobulinemia• Amiloidosi• Malattie delle catene pesanti

MGUS• Adulto anziano

• Incidenza MGUS 3% in soggetti età >70y

• Incidenza MGUS 3% in soggetti età >80y

Midollo:

• Modesto infiltrato plasmacellulare<10%

• CM <3g/dl

• IgG –IgA

• Presenza saltuaria della Bence Jones urinaria

• Attività proliferativa delle plasmacellule bassa B2 microglobulina nella norma

BENIGN MONOCLONAL GAMMOPATHYBENIGN MONOCLONAL GAMMOPATHY

MONOCLONAL GAMMOPATHY OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE

MONOCLONAL GAMMOPATHY OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE

MULTIPLE MYELOMAMULTIPLE MYELOMA

~ 70%< 10 g/L

~ 4-6%10-20 g/L

30 g/L

MGUSDecorso: molto lento

Studi della Mayo Clinics:

MGUS seguite per circa 20 anni

•23% dei pazienti stazionari

•51% deceduto per causa non correlabile alla MGUS

•22% evoluta in mieloma, Waldenstrom, ect

Altre serie di casistiche evidenziano:

MGUS progredita verso sindrome mieloproliferativa (11%-30%)

MGUS verso mieloma, il tempo necessario per tale evidenza ~ 10anni

Mieloma multiploMieloma multiploMieloma multiploMieloma multiplo

Malattia neoplastica caratterizzata dalla proliferazione ed

accumulo di linfociti B e di plasmacellule che

producono immunoglobuline

monoclonali

Multiple myeloma

• uncontrolled proliferation of Ig secreting plasma cells– most commonly IgG (57%), IgA (21%) or light chain only

(18%)• twice as common in men as women• and in blacks as whites• 1% of all cancers

– 2% in african americans• incurable• median survival 3 years

Mieloma Mieloma Ruolo del microambienteI precursori neoplastici mielomatosi migrano

verso il midollo osseo ed hanno stretti rapporti di contiguità con cellule staminali differenziandosi in plasmacellule:

a. citochine (IL-6)b. angiogenesi midollare con

produzione di vascular endothelial growth factor (VEGF) e fibroblastic growth factor (FGF)

Mieloma Mieloma Epidemiologia

Aumento negli ultimi 30y

Aumento con l’età con picco a 60y

Età media 65y

Eziologia

Fattori di rischio (pesticidi, derivati del petrolio, radiazioni ionizzanti)

Stimolazione cronica del sistema monocitico-macrofagico per processi flogistici cronici e/o di natura autoimmune

Alcuni esempi rappresentativi dei profili elettroforetici di alcune gammopatie.

A profilo normale, B ipergammaglobulinemia policlonale, C mieloma secernente, D mieloma di Bence-Jones o non secernente, E

macroglobulinemia di Waldenstrom

Criteri diagnostici del mieloma multiplo

CRITERI DIAGNOSTICI PER IL MM SINTOMATICO

CRITERI CRAB

Mieloma Mieloma Alterazioni citogenetiche

Traslocazioni cromosomiche con locus gene catene pesanti (IgH), locus 119/3 dove è allocato l’oncogene BCL-1 (ciclina D1).

Sicura alterazione cromosomica che recentemente ha acquistato significato prognostico di “rischio” è il cromosoma 13

Mutazioni somatiche degli oncogeni della famiglia di ras, n-ras, e k-ras sono presenti nel 30%

Mieloma Mieloma Clinica

•Assenza di sintomi nella fase di accrescimento del tumore

•Quando il clone si accresce si ha:

Interessamento scheletrico

Interessamento renale

Morbidità infettiva

Sindrome ipercalcemica

Complicanze neurologiche

Amiloidosi

Mieloma Mieloma Interessamento scheletrico

Lisi dei segmenti scheletrici 60%

Presenza di dolore pseudoreumatico

Fratture patologiche (coste)

Compressione midollo spinale, radici nervose, nervi periferici da masse mielomatose

Rachide, coste, bacino, ossa lunghe

Rx: lesione rotonda con margini netti, senza neoformazione ossea e/o reazione periostale (vertebre con aspetto da schiacciamento )

Myeloma bone pathology

Il mieloma

IL-1IL-1

OAFOAF

IL-6IL-6

MIELOMA MULTIPLOMIELOMA MULTIPLO

hepatocytehepatocyte

CRPCRP

OSTEOCLASTOSTEOCLAST

Mieloma MultiploMieloma MultiploPatogenesi lesioni scheletriche

Attività osteoclastica aumentata legata alla produzione da parte delle plasmacellule di IL-6 IL-11

TNF2

Topi transgenici: alterazione dell’equilibrio tra: produzione di

RANK-2 ed osteoprotegerina (OPG)

Nel Mieloma multiplo questo bilancio tra OPG e RANK-2 è alterato da citokine (1B, IL6, TNFa, che aumentano la produzione di RANK-L e

diminuiscono OPG favorendo l’osteoclastogenesi

MielomaMieloma

Insufficienza renale:– Alla diagnosi 20% dei pazienti – Durante la malattia 30%– Principale causa di morte da mieloma

Patogenesi multifattoriale:– Escrezione urinarie di catene leggere, filtrate a livello

glomerulare e poi riassorbite dalle cellule tubuli prossimali

– Precipitazione intratubulare– Danno diretto sul tubulo

Mieloma Mieloma Insufficienza renale:

– Acuta nel 10% dei pazienti– Rene da mieloma– Malattia da deposito di catene leggere,

quadro di glomerulosclerosi nodulare – Rene da amiloidosi, deposizione a livello

glomerulare di fibrille di amiloide con struttura di tipo B (proteina AL)

Sindrone nefrosica

Fattori contribuenti alla insufficienza renale

•Ipercalcemia•Disidratazione•Fans•Iperuricemia

MielomaMielomaIpercalcemia

• 30-40% dei casi alla diagnosi• Astenia• Anoressia• Nausea vomito• Disturbi neurologici

Patogenesi• Riassorbimento osteoclastico dell’osso • ± IRA

Hyperviscosity syndrome• bleeding (nasal and gums)• blurred vision• dizziness, headaches, ataxia• congestive heart failure• retinal vein engorgement, and papilledema• rarely occurs with serum viscosity <4 centipoises (cp)(normal 1.8 cp)IgM pentamer

Sintomi neurologici• Dolore di tipo radicolare • Deficit motori e di sensibilità• Polineuropatia periferica• Neuropatia sensitiva motoria quando c’è

produzione di Ab (IgM, IgA, IgG) contro strutture nervose quali glicoproteina mielina associata (MAG)

MielomaMieloma

Diagnosi• TAC per lesioni litiche• Emocromo• Midollo osseo- biopsia• Citogenetica• Esame bioumorale per rene• Metabolismo calcico

MielomaMieloma

STADIAZIONE DEL MIELOMA SECONDO I CRITERI DI DURIE E SALMON

Dati laboratoristici alla diagnosi in 525 pazienti con mieloma multiplo

Causes of death in multiple myeloma

Progressive myeloma 45% Sepsis 25% Renal failure 10% Other (old age) 20%

trattato con blande chemioterapietrattato con blande chemioterapie

parzialmente chemiosensibileparzialmente chemiosensibile

il tumore si riduce ma dopo breve il tumore si riduce ma dopo breve intervallo riprende a crescereintervallo riprende a crescere

chemioterapiachemioterapia Melphalan e Prednisone (MP)Melphalan e Prednisone (MP)

relazione dose-rispostarelazione dose-rispostaALTA-DOSE =ALTA-DOSE = + risposte complete+ risposte complete

+ lunga sopravvivenza+ lunga sopravvivenza

MIELOMA MULTIPLO

Trattamenti utilizzati:

chemioterapia convenzionale

chemioterapia ad alte dosi con

autotrapianto

alte dosi di steroidi (DEX)

interferone

talidomide

allotrapianto mieloablativo/non-

mieloablativo

inibitori del proteasoma (Velcade)