Il Dolore neuropatico: la terapiaAngelo Schenone

Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia, Genetica e Materno Infantile, Genova

Il Prof. A. Schenone ha ricevuto finanziamenti per progetti di ricerca, organizzazione corsi, partecipazione a congressi da: Agave, Biofutura, Biogen, Boehringer, Epitech, MDM, Lilly, Pfizer. 

Dolore nocicettivo

attivazione dei nocicettori – campanello

d’allarme

Dolore neuropatico

provocato da lesione delle vie e centri nervosi

preposti alla trasmissione – elaborazione delle

afferenze dolorifiche.

E’ il dolore inutile, o dolore malattia

Dolore nocicettivoDolore nocicettivo

Nocicettivo Neuropatico

Nocicettore

Primo neurone Secondo neurone Terzo neurone

Ganglio Corno dorsale

Talamo

Corteccia

Dolore neuropaticoDolore neuropaticouna lesione del sistema nervoso provoca attività abnorme

direttamente lungo le vie periferiche o centrali che trasmettono il dolore

I nocicettori periferici svolgono corretttamnte la loro funzione e segnalano al SNC la presenza di uno stimolo doloroso

• Terapia farmacologica basata sui meccanismi del dolore neuropatico

• Linee guida sul trattamento del dolore neuropatico (Attal et al, 2010)

• Scelte terapeutiche nei pazienti “non‐responder” (50%)

Il Dolore neuropatico: il Punto di Vista del Neurologo

Pablo Picasso, 1937

Dolore Neuropatico Dolore Neuropatico

Sensibilizzazione periferica

Sensibilizzazione periferica

Generatore (periferico o

centrale) di impulsi nervosi ectopici

Generatore (periferico o

centrale) di impulsi nervosi ectopici

Deficit della inibizione discendente e locale

Deficit della inibizione discendente e locale

Sensibilizzazione centrale

Sensibilizzazione centrale

Meccanismi FisiopatogeneticiMeccanismi FisiopatogeneticiDeafferentazione

(periferica o centrale)Deafferentazione

(periferica o centrale)

Level: Nerve fibres 

• Ectopic generation of high‐frequency discharges (because of fibre “weakness” due to unstable sprouts, compression, demyelination, …)

Mechanisms

• Na‐CBs: CBZ, OXC• Lamotrigine• Lacosamide• Alpha‐2‐deltas (GBP, PGB)

Treatment:

Nei dolori localizzati (soprattutto nella PHN), terapia topica:• Lidocaina blocca canali sodio nella cute• Capsaicina blocca recettori vanilloidi nella cute

CapsaicinLidocaine

Peripheral sensitization / neurogenic inflammation

Courtesy: Prof. G. Cruccu

hyperalgesiahyperalgesia

allodyniaallodynia

hyperalgesiahyperalgesia

allodyniaallodynia

Central sensitization

Level: Synapse

• Central sensitization

Mechanisms

• Alpha‐2‐deltas (GBP, PGB)• Opioids • NMDA‐antagonists• Na+ and Ca++ blockers• SCS

Treatment:

Level: Central neurons (postsynaptic anatomical changes)

• Deafferentation supersensitivity• Aberrant reinnervation

Mechanisms:

Modulating descending system

• GABAAB agonists (benzodiazepines, baclofen)• Opioids • Antidepressants (TCA, SNRI)

Treatment: potentiation of inhibition

• Terapia farmacologica basata sui meccanismi del dolore neuropatico

• Linee guida sul trattamento del dolore neuropatico (Attal et al, 2010)

• Scelte terapeutiche nei pazienti “non‐responder” (50%)

Il Dolore neuropatico: il Punto di Vista del Neurologo

Pablo Picasso, 1937

RCTs studies in Neuropathic Pain (conditions)

• Painful Diabetic Neuropathy

• Postherpetic neuralgia (PHN)

• Classical Trigeminal Neuralgia

• Central pain

• HIV neuropathy

• Post‐traumatic or surgical NP

• Chronic radiculopathy

• Cancer NP

• Phantom pain

•Multi‐aetiology NP

Attal et al, 2010

Final recommendations for first‐line in commonly studied NP conditions

NP condition Level A rating for efficacy Level B rating for efficacy Recommendations for first line

Recommendations for second line

Diabetic NP DuloxetineGabapentin‐morphine

TCAGabapentin

Nicotine agonist*Nitrate derivatives*

OxycodonePregabalin

TCAaTramadol alone or with Paracetamol

Venlafaxine ER

BTX‐A**Dextromethorphan

Gabapentin/Venlafaxine**Levodopa**

DuloxetineGabapentinPregabalin

TCAVenlafaxine ER

OpioidsTramadol

PHN Capsaicin 8% patch*Gabapentin

Gabapentin ERLidocaine plasters

OpioidsPregabalin

TCAa

Capsaicin creamValproate**

GabapentinPregabalin

TCALidocaine plasters

CapsaicinOpioids

Classic TN Carbamazepine Oxcarbazepine CarbamazepineOxcarbazepine

Surgery

Central pain Cannabinoids (oro‐mucosal* oral) (MS)

Pregabalin (SCI) 

Lamotrigine (CPSP)TCA (SCI, CPSP)Tramadol (SCI)**

Opioids

GabapentinPregabalin

TCA

Cannabinoids (MS)LamotrigineOpioids

Tramadol (SCI)

Attal et al, 2010

There are still too few large‐scale comparative studies. For future trials, we recommend to assess comorbidities, quality of life, symptoms and signs 

with standardized tools and attempt to better define responder profiles to specific drug treatments.

Conclusions

• Terapia farmacologica basata sui meccanismi del dolore neuropatico

• Linee guida sul trattamento del dolore neuropatico (Attal et al, 2010)

• Scelte terapeutiche nei pazienti “non‐responder” (50%)

Il Dolore neuropatico: il Punto di Vista del Neurologo

Pablo Picasso, 1937

Tapentadol

Action on inhibitory/nociceptive pathways

TCAs, SNRIs, Anticonvulsants, Opioids

PEA e Dolore NeuropaticoCourtesy of Epitech

• Trial terapeutico «aperto»• 20 pazienti (10 M, 10 F, età: 45‐82)• Mieloma multiplo• Neuropatia dolorosa da talidomide o bortezomib• DN4  4

• Trattamento• PEA 300 mg BID per 2 mesi

• Metodi di valutazione• NRS per dolore• LEP• ENG sensitiva e motoria

LEP e ENG sensitiva e motoria

Misure di outcome clinico e neurofisiologico

Treatment: PEA, 600 mg twice daily for 3 weeks followed by single daily dosing for 4 weeks (observational, open label)Inclusion criteria Patients having a pain score of 4, as evaluated by the numeric rating scale (NRS) and suffering from more than 6 months,

Gatti et al, Pain Medicine, 2012; 13: 1121‐1130

Gatti et al, Pain Medicine, 2012; 13: 1121‐1130

Gatti et al, Pain Medicine, 2012; 13: 1121‐1130

Gatti et al, Pain Medicine, 2012; 13: 1121‐1130

Gatti et al, Pain Medicine, 2012; 13: 1121‐1130

Conclusions

• E’ possibile una terapia farmacologica basata sui meccanismdel dolore neuropatico

• E’ necessario riferirsi alle linee guida sul trattamento del dolore neuropatico (Attal et al, 2010)

• Nei pazienti “non‐responder” (50%) esistono alternative terapeutiche ai farmaci di primo livello, sia in “add‐on” che in singolo trattamento (PEA).

Il Dolore neuropatico: il Punto di Vista del Neurologo

L’attenzione che poniamo al “problema dolore” sarà l’alba di una nuova era nella ricerca di terapie efficaci?

Grazie per l’attenzione