Pistoia 21 marzo 15

Il ruolo dei nuovi NAO nella prevenzione del rischio stroke nelle donne

Grazia Panigada

Agenda Differenze di genere in:

Fibrillazione atriale Rischio trombotico/emorragico NAO: vantaggi e alert

Take home message

Prevalence of AF: An Expanding Epidemic

Miyakasa Circulation 2006

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(million

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Based on Projected Incidence

Based on Current Incidence

Il più comune disturbo del ritmo cardiaco

6 milioni di europei

La prevalenza della FA aumenta con l’età

Donne (n=4053)

Età (anni)

55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 >85

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Prevalenza in Europa per età e genere Studio Rotterdam 1990–1993

Uomini (n=2590)

Heeringa J et al. Eur Heart J 2006;27:949–953

Fattori di rischio dello Stroke

Stroke da FA 4,5 volte rischio di SI 1,5-25% degli stroke +grave +mortalità +invalidante

In a large study that included 100 802 patients with nonvalvular AF in Sweden, the incident risk of IS was greater in women than in men (6.2% versus 4.2% per year, P<0.0001).

A large population-based study comprising 39 398 men (47.2%) and 44 115 women (52.8%) aged ≥65 years with AF from Canada showed a higher crude stroke incidence in women (2.02 per 100 person-years; 95% CI, 1.95–2.10) than men (1.61 per 100 person-years; 95% CI, 1.54–1.69; P<0.001). The observed difference was mainly driven by women aged ≥75 years. The stroke incidence per 100 person-years among participants aged ≥75 years was

2.38 (95% CI, 2.28–2.49) in women and 1.95 (95% CI, 1.84–2.07) in men (P<0.001)

Maggior rischio di stroke nelle donne fibrillanti

Friberg BMJ. 2012

Avgil JAMA. 2012.

SPAF I–III trials: female sex multiplied the risk of stroke 1.6-fold in the population

Hart Stroke 1999

ATRIA study cohort (5,795 women and 7,764 men) A higher annual incidence of thromboembolism was reported in women (RR, 1.6; 95 % CI, 1.3–1.9).

Fang Circulation 2005

Is female sex a risk factor for stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation?

A systematic review and meta-analysis.

Wagstaff QJM 2014

METHODS: A systematic literature search was conducted using Medline. The search term 'atrial fibrillation' was used in combination with 'stroke risk', 'thromboembolism', 'female' and 'gender differences' and returned 735 articles, of which 17 were appraised and included. Females with AF were compared with males with AF for the outcome of stroke/thromboembolism.

RESULTS: 17 studies, 5 randomized-controlled trials and 12 prospective observational studies were included; 10 demonstrated an increased risk of stroke in women.

Meta-analysis of the 17 studies revealed a 1.31-fold (95% CI 1.18-1.46) elevated risk of stroke in women with AF; the risk appearing greatest for women aged ≥75 years. Only three studies compared entirely anticoagulated populations; stroke rates among these patients varied from 1.2-1.44% per-patient year for men and 2.08-2.43% per-patient year for women. Risk of stroke in women appeared similar regardless of oral anticoagulation therapy [risk ratio (95% CI 1.29 (1.09-1.52) and 1.49 (1.17-1.90) in non-anticogulated vs. anticoagulated/mixed cohorts, respectively). CONCLUSIONS:

Women with AF are at increased risk of stroke, particularly elderly women.

Comprehensive stroke risk assessment, including sex as a risk factor, should be undertaken in all AF patients.

CHA2DS2VASc

ESC Guidelines European Heart Journal 2010

Lip Stroke 2010

VAS: IMA, placche aortiche, PAD, rivascolarizzazioni etc

Stroke risk reductions from randomized trials of antithrombotic agents in atrial fibrillation.

Granger C B , and Armaganijan L V Circulation 2012;125:159-164

International Journal of Cardiology 2012

Median age: 73 yr for male; 78 yr for female

+ anziane + comorbilità + demenza

+ dipendenza

Giulia 15 7 31 FA non nota

Ictus ischemico 12 3 15: emiplegia sin NIHSS 19

Trombolisi sistemica

Anna Maria 22 10 31 Storia di FA parossistica(ASa + Clopidogrel) STROKE Ischemico 12 3 15: Emiplegia ds e afasia NIHSS 20 Rankin alla dimissione 5 SNG

Maria Rina 22 12 30

FA in TAO Scompenso cardiaco,

ipertensione arteriosa, IRC con FG 40 ml

wARFARIN INR 1.9

Emiparesi ds NIHSS 8

Rischio Emorragico da TAO nelle donne

ATRIA: non differenze AFFIRM: non differenze Euro Heart Survey: Maggiore (2.2 vs 1.3% p 0.028) Canadian RegistryAF: 3 vole più alto Veterans Affairs Study to Improve Anticoagulation: peggior controllo INR Poli TH 2009: 780 pazienti FA in TAO: più stroke ischemici(+ gravi, + mortali,+ disabilitanti) non differenze su controllo INR, non differenze su sanguinamenti maggiori(1.3 vs 1.4% p1)

Risposta Imprevedibile

Ristretta finestra terapeutica (INR range 2-3)

Frequenti aggiustamenti di dose

Monitoraggio periodico della coagulazione

Numerose interazioni con il cibo

Numerose interzioni farmacologiche

Limiti della terapia con VKA

Warfarin was #1 in 2003, 2004 and 2011 in the number of mentions

of “deaths for drugs causing adverse effects in therapeutic use”

Warfarin caused 6% of the 702,000 ADEs treated in the ED/year;

17% required hospitalization. J Thromb Thrombolysis 2008; 25: 52-60.

NEJM2011

DOAC

Principali differenze tra VKA e DOAC

Caratteristiche VKA DOAC

Meccanismo d’azione indiretto/multi-targets diretto/single-target

Inizio d’azione lento rapido

Fase di induzione/sovrapposizione con

anticoagulanti parenterali

necessaria non necessaria

Risposta dose/effetto non prevedibile prevedibile

Farmacodinamica non lineare lineare

Dose variabile fissa

Finestra terapeutica stretta ampia

Monitoraggio di laboratorio necessario non necessario

Emivita lunga breve

Eliminazione lunga breve

Interazioni cibo si no

Interazioni farmaci molte poche

Antidoto si no

RE-LY ROCKET AF

ARISTOTLE ENGAGE AF

Riduzione del rischio relativo apportata dai DOAC nei confronti di warfarin sui principali endpoints negli studi di fase III nella FANV

*

*=differenza significativa

*

* * * * * * * * * *

Modificato da Masotti L et al. Aggiornamento Medico 2013

Ruff, Lancet 2013 Dec 3. pii: S0140-6736(13)62343-0. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0

Ruff, Lancet 2013 Dec 3. pii: S0140-6736(13)62343-0. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0

Femmine ancora sottorappresentate(1.8/1)

Clin Res Cardiol Suppl (2013) 8:38–45

2014

Non differenze significative

NAO e Genere

La scheda tecnica dei NAO riporta una singola riga che non troviamo in nessun altro precedente farmaco: si afferma che non vi sono differenze cliniche in termini di efficacia e rischi nè indicazione a modifiche del dosaggio nei due sessi.

Dabigatran per stessa dose concentrazione + 30% nella donna(< cl creatinina)

NAO sono una valida alternativa al warfarin per la prevenzione dell’ ictus e della tromboembolia sistemica nelle donne con FA parossistica o permanente e fattori di rischio prespecificati (secondo CHA2DS2-VASc) che non hanno una protesi valvolare cardiaca o una malattia valvolare emodinamicamente significativa, grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15 ml / min), un peso inferiore (<50 kg), o malattia epatica avanzata (alterata coagulazione basale). (Class I; Level of Evidence A).

2014

Do women bleedmore thanmen when prescribed novel oral anticoagulants for VTE ? A sex-based meta-analysis

no difference in the primary efficacy outcome of recurrent VTE between men and women

men had less major bleeding with novel oral anticoagulants compared to women [RR 0.79, 95% CI 0.66-0.97, p = 0.03

Alotaibi Thrombosis Research 132 (2013) 185–189

Carla 15 9 41

FA parossistica, Ipertensione arteriosa, diabete mellito tipo 2 ,

CIC, ipotiroidea, s. depressiva. Chiusura DIA per via percutanea

nel 2012. Osteosintesi femore ds. Cl creatinina 60 mg/ml

CHADS2 VADC 4

Recente sepsi urinaria da Klebsiella ESBL neg

Pradaxa 150 1cx2, Eutirox 100, Valpression, 320, Bisoprololo 2,5,

Lasix 25, Torvast 20, Depakin 300, Mirtazapina

Creatinina 1,65, Cl creatinina 35 ml/min Hb 6.4 RSO positiva

EDS 2 ulcere nel fondo gastrico(clip metalliche)

134,414 patients In general practice settings, dabigatran was associated with reduced risk of ischemic

stroke, intracranial hemorrhage, and death, and increased risk of major gastrointestinal hemorrhage compared with warfarin in elderly patients with non-valvular AF. These associations were most pronounced in patients treated with dabigatran 150 mg twice daily, whereas the association of 75 mg twice daily with study outcomes was indistinguishable from warfarin except for a lower risk of intracranial hemorrhage with dabigatran.

il rischio di grave sanguinamento gastrointestinale con dabigatran è maggiore per le donne di età superiore a 75 anni e per gli uomini di età superiore a 85 anni rispetto a warfarin. l'effetto benefico di dabigatran sulla mortalità è risultato non presente nelle donne di età superiore a 85 anni.

Major bleeding event rate according to renal function in the phase III atrial fibrillation studies

TAKE HOME messages Possibilità di disporre dei NAO consente un numero più elevato di Donne con FA possano essere protette dal rischio di stroke Attenzione alle comorbilità , ai dosaggi Follow-up clinico