• Aerobi obbligati

• Forma bastoncellare

• Si colorano solo con il

procedimento di Ziehl-

Neelsen (fucsina e acido

fenico) e sono acido resistenti

• Lenta replicazione

• Insensibili a molti

antibiotici

MICOBATTERI

I micobatteri sono microrganismi :

Struttura della parete cellulare micobatterica

Arabinogalattano: polimero di arabinosio e galattosio

Lipoarabinomannano: polimero di arabinosio e mannosio legato ai fosfolipidi di membrana

Struttura degli acidi micolici

• Mycobacterium tuberculosis complex:

M. tuberculosis (o bacillo di Koch - responsabile della

tubercolosi umana)

M. africanum (più frequente in Africa)

M. bovis (responsabile della tubercolosi bovina)

• Mycobacterium avium-intracellulare complex (MAC):

M. avium

M. intracellulare

raramente colpiscono soggetti con sistema immunitario efficiente

ma responsabili di una delle principali infezioni opportunistiche

nei malati di AIDS

• Mycobacterium kansasii

• Mycobacterium leprae (o bacillo di Hansen - responsabile della

lebbra)

• Mycobacterium smegmatis (saprofita che non provoca patologie

nell’ospite)

FARMACI

ANTIMICOBATTERICI

• Antitubercolari

• Antilebbra (antileprotici)

TUBERCOLOSI (TBC)

• Si trasmette per via aerea e colpisce le vie respiratorie

• La forma più comune di tubercolosi è quella polmonare (80-

85% dei casi) ma può raggiungere i sistemi gastrointestinale,

linfatico, urogenitale, osteoarticolare e nervoso attraverso i

vasi sanguigni (TBC extrapolmonare)

• Caratterizzata da lesioni dette tubercoli

• Solo nel 10-15% delle persone infettate si sviluppa la

malattia.

• Il primo sintomo della TBC polmonare è tosse persistente

con emottisi

Secondo quanto riportato nel rapporto dell’Oms

“Global tubercolosis report 2015”

Incidenza: 9.600.000 nuovi casi stimati (5.4 million men,

3.2 million women and 1.0 million children) di cui il 12%

HIV positivi

Mortalità: circa 1.500.000 casi (890.000 men, 480.000

women and 140.000 children) tra cui circa 400.000 casi

HIV positivi

Multidrug-resistant TB (MDR-TB): 480.000 nuovi casi

stimati di cui solo circa un quarto (123.000) rilevato.

Antitubercolari di I scelta • Isoniazide,

• Pirazinamide,

• Etambutolo,

• Ansamicine: Rifamicina SV, Rifampicina, Rifabutina

Antitubercolari di II scelta • Aminoglicosidi: Streptomicina, Amikacina

• Acido p-aminosalicilico (PAS)

• Antibiotici polipeptidi: Capreomicina, Viomicina

• Cicloserina

• Chinoloni: Ciprofloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina,

Moxifloxacina

• Tioamidi: Etionamide, Protionamide

Nuovi Antitubercolari

• Bedaquilina e Delamanid

Chemioterapia Antitubercolare

Forma polmonare non complicata

• Per i primi due mesi:

Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide + Etambutolo

(Etambutolo può essere omesso)

• Per i successivi quattro mesi:

Isoniazide + Rifampicina

Dosaggi giornalieri:

Isoniazide 5 mg/kg fino a 300 mg

Rifampicina 10 mg/kg fino a 600 mg

Pirazinamide 15-30mg/kg fino a 2 g

Etambutolo 15-25mg/kg

Forma extrapolmonare • Di solito trattata per 12 mesi

• Uso di una combinazione di più farmaci per almeno sei mesi

• La maggior parte (>90%) dei casi di tubercolosi nei Paesi in

via di sviluppo,

• Coinfezione da tubercolosi e HIV (si stima che circa 1/3 delle

persone infettate da HIV sono anche infettate dalla tubercolosi)

• Tubercolosi multi drug resistant (MDR)

tubercolosi sostenuta da ceppi di M. tuberculosis resistenti

almeno ai due antitubercolari di prima linea più potenti

(isoniazide e rifampicina)

•Tubercolosi extensively drug resistant (XDR)

Tubercolosi sostenuta da ceppi resistenti, oltreché

all’isoniazide e alla rifampicina, anche ai fluorochinoloni e

agli antitubercolari di 2a scelta iniettabili (amikacina,

kanamicina, o capreomicina)

Antitubercolari di I scelta Etanicozid B6, cpr (+Etambutolo, Piridossina)

Nicozid, im, ev, cpr

Rifater, cpr riv. (+Pirazinamide, Rifampicina)

Rifinah, conf. (+Rifampicina)

Rimactazid, cpr riv. (+Rifampicina)

Rimcure, cpr riv. (+Pirazinamide, Rifampicina)

Rimstar, cpr riv. (+Rifampicina, Pirazinamide, Etambutolo)

Piraldina, cpr

Rifater, cpr riv. (+Isoniazide, Rifampicina)

Rimcure, cpr riv. (+Isoniazide, Rifampicina)

Rimstar, cpr riv. (+Rifampicina, Isoniazide, Etambutolo)

Etapiam, cpr, fleb.

Miambutol, cpr

Etanicozid B6, cpr (+ Isoniazide, Piridossina)

Rimstar, cpr riv. (+Rifampicina, Isoniazide,

Pirazinamide)

Antitubercolari di I scelta

Rifadin, cps, cpr riv., scir., ev

Rifinah, conf. (+Isoniazide)

Rimactazid, cpr riv. (+Isoniazide)

Rifater, cpr riv. (+Isoniazide, Pirazinamide)

Rimcure, cpr riv. (+Isoniazide, Pirazinamide)

Rimstar (+ Isoniazide, Pirazinamide, Etambutolo)

RIFAMPICINA

R = H RIFAMICINA SV

Rifocin, im, ev (sale sodico)

RIFABUTINA

Mycobutin, cps

ISONIAZIDE (idrazide dell’acido isonicotinico – INI)

Etanicozid B6, cpr (+Etambutolo, Piridossina)

Nicozid, im, ev, cpr

Rifater, cpr riv. (+Pirazinamide, Rifampicina)

Rifinah, conf. (+Rifampicina)

Rimactazid, cpr riv. (+Rifampicina)

Rimcure, cpr riv. (+Pirazinamide, Rifampicina)

Rimstar, cpr riv. (+Rifampicina, Pirazinamide, Etambutolo)

• Agisce come battericida di micobatteri in replicazione e come

batteriostatico su quelli semi-quiescenti e quiescenti

• Somministrata prevalentemente per via orale e lontano dai pasti

• Idrofila (logP = -0,7) non ionizzata a pH fisiologico

• Biodisponibilità orale del 50%

• Poco legata alle proteine plasmatiche

• Si distribuisce bene nei tessuti e penetra all’interno delle cellule

• Potente e poco tossica

• Sviluppa facilmente resistenza

•L’INI è un profarmaco attivato da una catalasi-perossidasi (katG) in

un radicale isonicotinoilico

Meccanismo d’azione

•Questo radicale si combina con il NAD+ presente in due enzimi NADH-

dipendenti implicati nella sintesi degli acidi micolici:

InhA (reduttasi)

KasA (sintasi)

Metabolismo • In larga parte metabolizzata in metaboliti inattivi

•L ’N-acetilisoniazide è il principale metabolita,

prodotto ad opera dell’enzima N-acetiltransferasi

citosolica, presente soprattutto nel fegato e nell’intestino

tenue

• Non tutti gli individui possiedono le stesse

concentrazioni di N-acetiltransferasi:

Acetilatori rapidi (t1/2 = 1,5 ore) (95% dei giapponesi

e dei popoli asiatici)

Acetilatori lenti (t1/2 = 4-5 ore) (50% degli americani

e 60-70% degli europei)

•L’acetilidrazina sembra responsabile della epatotossicità

Epatotossicità

Effetti collaterali

Neurotossicità

Neurotossicità

• La vitamina B6 è un cofattore di enzimi decarbossilanti

coinvolti nella biosintesi di neurotrasmettitori

• Prevenuta dall’assunzione di adeguate quantità di vitamina B6

Sintesi della Isoniazide

PIRAZINAMIDE

Piraldina, cpr

Rifater, cpr riv. (+Isoniazide, Rifampicina)

Rimcure, cpr riv. (+Isoniazide, Rifampicina)

Rimstar, cpr riv. (+Rifampicina, Isoniazide, Etambutolo)

• Idrofila (logP = -0,6) non ionizzata a pH fisiologico

• Ottima biodisponibilità orale (90%)

• Si distribuisce bene nei tessuti e nelle cellule

• Eliminata prevalentemente per metabolizzazione (70%) e per

escrezione urinaria (30%)

• Metabolizzata ad acido pirazinoico e successivamente ossidata ad

acido 5-idrossipirazinoico

• Il suo t1/2 è 9 ore

• Gli effetti collaterali: epatotossicità, neuriti periferiche, iperuricemia

ed artralgia

Meccanismo d’azione

• Non completamente chiarito, è stato ipotizzato che funzioni

da profarmaco

• Penetra nelle cellule micobatteriche con trasporto attivo e

viene idrolizzata ad acido pirazinoico da una pirazinamidasi

presente nei micobatteri

• L’acido pirazinoico riduce il pH intracellulare e interrompe

il trasporto attivo di nutrienti

Sintesi della Pirazinamide

ETANBUTOLO

Etapiam, cpr, fleb.

Miambutol, cpr

Etanicozid B6, cpr (+ Isoniazide, Piridossina)

Rimstar, cpr riv. (+Rifampicina, Isoniazide,

Pirazinamide)

(S,S’)-2,2’-etilendiamino-bis-1-butanolo

• 100 volte più attivo dell’enantiomero R,R

• 10 volte più attivo della forma meso

Farmacocinetica:

• Media polarità (clogP = 0,1)

• Basico, a pH fisiologico prevale come monocatione

• Buona biodisponibilità orale (circa 80%)

• Poco legato alle proteine plasmatiche (40%)

• Penetra discretamente nei tessuti e nelle cellule

• Eliminato prevalentemente immodificato (circa 75%)

• Il suo t1/2 è di circa 4 ore

Effetti collaterali:

• Disturbi visivi e neurite ottica reversibili se la terapia è

sospesa tempestivamente

Meccanismo d’azione

Peptidoglicano

• Batteriostatico

• Interferisce nella sintesi di due costituenti essenziali del rivestimento del

micobatterio:

arabinogalattano (AG) (polisaccaride formato da arabinosio e

galattano e a cui sono legati gli acidi micolici)

lipoarabinomannano (LAM) (polisaccaride formato da arabinosio e

mannano legato all’estremità extracellulare della membrana)

• Inibisce le arabinosiltransferasi che catalizzano l’incorporazione di

arabinosio

Sintesi dell’etambutolo

RIFAMICINE

• Gruppo di antibiotici naturali e semisintetici appartenente

alla famiglia delle ansamicine

Struttura complessa caratterizzata da una lunga catena

alifatica che forma un ponte fra due porzioni non adiacenti di

un sistema aromatico policiclico. Una delle giunzioni arile-

alchile è sempre un legame ammidico

• Gli antibiotici naturali sono prodotti dallo Streptomyces

mediterranei (successivamente riclassificato come Nocardia

mediterranea ed infine come Amycolatopsis mediterranea)

Ottenute per semisintesi a partire dalla rifamicina B,

rifamicina naturale mai entrata in terapia perché poco

potente

Sintesi della Rifamicina SV

Le rifamicine entrate in commercio sono:

• rifamicina SV

• rifampicina

• rifabutina

• rifapentina (non approvata in Italia)

• rifaximina (impiegata come antisettico

intestinale)

SAR 1. Gli ossidrili C-1, 8, 21 e 23 devono

essere liberi; 2. Questi OH sembrano stare su un

piano e sono importanti per il legame con la DDRP;

3. L’acetilazione degli OH porta a composti inattivi;

4. La riduzione dei doppi legami del macrociclo porta a composti inattivi;

5. L’apertura del macrociclo comporta perdita di attività;

6. Le sostituzioni in C-3 e C-4 sono possibili e portano a prodotti ad attività variabile.

Rifadin, cps, cpr riv., scir., ev

Rifinah, conf. (+Isoniazide)

Rimactazid, cpr riv. (+Isoniazide)

Rifater, cpr riv. (+Isoniazide, Pirazinamide)

Rimcure, cpr riv. (+Isoniazide, Pirazinamide)

Rimstar (+ Isoniazide, Pirazinamide, Etambutolo)

RIFAMPICINA

RIFABUTINA

Mycobutin, cps

RIFAMICINE ANTITUBERCOLARI

R = H RIFAMICINA SV

Rifocin, im, ev (sale sodico)

Farmacocinetica Rifamicina SV

• Bassissima biodisponibilità orale

• Somministrata per via parenterale sotto forma di sale sodico

Rifampicina

• Assorbita rapidamente, buona biodisponibilità orale (68%)

• Entra nel circolo entero-epatico

• Progressivamente deacetilata (metabolita attivo ma riassorbito in misura

minore dall’intestino)

• Eliminazione sia renale che fecale

• Il suo t1/2 è 2-5 ore

• induttore di CYP

Rifabutina

• Assorbita rapidamente ma scarsamente

• Biodisponibilità orale (20%)

• Legata alle proteine plasmatiche per il 70%

• Il suo t1/2 è 40 ore

• Eliminazione sia renale (circa 50%) che fecale (circa 50%)

• Metabolizzata principale a 25-deacetilrifabutina

Spettro di azione

Ampio spettro d’azione che comprende la maggior parte dei batteri Gram (+), numerosi batteri Gram (-) oltre ai micobatteri

Indicazioni terapeutiche

La rifampicina è impiegata nel trattamento delle infezioni

da M. tuberculosis e leprae e di infezioni stafilococciche

non trattabili con gli antibiotici b-lattamici.

La rifabutina è impiegata nel trattamento e prevenzione

del MAC e per la terapia antitubercolare nei soggetti

sieropositvi

Meccanismo di azione

• Agiscono inibendo la RNA polimerasi DNA-dipendente (DDRP) batterica legandosi alla subunità β dell’enzima • L’inibizione della DDRP blocca la fase iniziale della sintesi dell’RNA La DDRP è un metallo-enzima che contiene 2 ioni Zn+2 che potrebbero essere chelati dagli atomi di ossigeno in C-1 e C-8 delle rifamicine insieme ai legami idrogeno con gli ossigeni C-21 e C-23 • Tossicità selettiva per la scarsa affinità per DDRP delle cellule eucariote

Sintesi della Rifampicina

4-metilpiperazin-1-

amina

Antitubercolari di II scelta

STREPTOMICINA

ACIDO p-AMINOSALICILICO (PAS)

Salf Pas, fleb. (sale sodico)

ACIDO p-AMINOSALICILICO (PAS)

• Molto utilizzato in passato attualmente farmaco

di seconda scelta a causa dell’insorgenza della

resistenza batterica, della bassa potenza e di gravi

reazioni avverse

• Somministrato a dosi fino a 12 g/die con

notevole irritazione del tratto gastroenterico e

frequenti fenomeni allergici

Meccanismo d’azione • Antimetabolita, batteriostatico

•Agisce bloccando la sintesi dell’acido folico inibendo la diidropteroato

sintetasi

Metabolismo • Acetilato all’NH2 o OH, e coniugato con glicina ed acido glucuronico al

COOH

•Se somministrato assieme all’INI viene acetilato in sua vece aumentando i

livelli plasmatici di INI, utile nei pazienti acetilatori rapidi

SINTESI DELL’ACIDO p-AMINOSALICILICO

Aminoglicosidi: Amikacina

Antibiotici polipeptidi:

Capreomicina, Viomicina

Cicloserina

Chinoloni: Ciprofloxacina, Ofloxacina,

Levofloxacina, Moxifloxacina

Tioamidi: Etionamide, Protionamide

Antitubercolari di II scelta

Nuovi Antitubercolari

Bedaquilina (Sirturo)

Delamanid

Bedaquilina (Sirturo)

Approvata della Food and Drug Administration il 31 dicembre 2012

Dopo quasi 40 anni dalla scoperta dell’ultimo antitubercolare

• medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta,

vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti -

infettivologo, pneumologo

• Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale.

Inibisce in modo specifico l’ATP sintetasi

micobatterica, enzima essenziale per la generazione di

energia da parte del Mycobacterium tuberculosis.

L’inibizione dell’ATP sintetasi ha effetti battericidi sui

bacilli tubercolari sia replicanti che non-replicanti.

AIC 043332016

AZIENDA Janssen-Cilag International N.V

CLASSE H

RICETTA

NRL18 - medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - infettivologo, pneumologo

ATC J04AK05 - Bedaquilina

PRINCIPIO ATTIVO bedaquilina fumarato

GRUPPO TERAP. Antitubercolari

PREZZO € 33109,50

PREZZO EX-FACTORY 20061.5€

FORMA FARMACEUTICA compressa

Janssen-Cilag S.p.A. 100 mg 188 compresse

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida

identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è

richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

4.1 - Indicazioni terapeutiche SIRTURO è indicato per l'uso negli adulti come parte di un appropriato regime di

associazione per la tubercolosi polmonare multiresistente (MDR-TB) quando

non può essere utilizzato altro efficace regime terapeutico per motivi di resistenza o

tellerabilità.

4.2 - Posologia e modo di somministrazione Il trattamento con SIRTURO deve essere iniziato e monitorato da un medico con

esperienza nel trattamento dell'infezione da Mycobacterium

tuberculosis multiresistente.

SIRTURO deve essere usato in associazione con almeno 3 medicinali ai quali

l'isolato del paziente si sia dimostrato sensibile in vitro. Dopo il completamento

del trattamento con SIRTURO, il trattamento con gli altri medicinali del regime

di associazione deve essere continuato.

Se non sono disponibili risultati di test in vitro, il trattamento può essere iniziato

con SIRTURO in associazione con almeno quattro medicinali ai quali l'isolato

del paziente è probabilmente sensibile.

Posologia Il dosaggio raccomandato è:

Settimane 1-2: 400 mg (4 compresse da 100 mg) una volta al giorno

Settimane 3-24: 200 mg (2 compresse da 100 mg) tre volte la settimana (con

almeno 48 ore di distanza tra le dosi).

La durata totale del trattamento con SIRTURO è di 24 settimane. I dati sulla

durata più lunga della terapia sono molto limitati. Nei pazienti con una estesa

farmacoresistenza, in cui si ritiene necessario proseguire SIRTURO dopo 24

settimane al fine di ottenere un trattamento curativo, la durata più lunga della

terapia si può considerare solo caso per caso e controllando attentamente la

sicurezza

Modo di somministrazione SIRTURO deve essere assunto per via orale con il cibo, poichè la

somministrazione con il cibo aumenta biodisponibilità orale di circa 2 volte

Proprietà farmacocinetiche:

• assunta con il cibo per migliorare la biodisponibilità orale.

• legame alle proteine plasmatiche è > 99,9%. Il legame

proteico plasmatico dell’N-monodesmetile (metabolita attivo)

nell’uomo è almeno il 99,8%.

• bedaquilina e l’N-monodesmetile sono ampiamente distribuiti

alla maggior parte dei tessuti, tuttavia la captazione cerebrale è

bassa.

• metabolizzata dal CYP3A4 nell’N-monodesmetile

• eliminata prevalentemente nelle feci. L’escrezione urinaria di

bedaquilina immodificata è < 0,001% della dose

Effetti collaterali:

• nausea e vomito

• artralgia

• cefalea e capogiri

• prolunga l’intervallo QT all’elettrocardiogramma

• lento aumento delle transaminasi epatiche

Interazioni con altri medicinali:

• inibitori o induttori del CYP3A4

LEBBRA • Infezione granulomatosa provocata dal

Mycobacterium leprae, isolato da Hansen nel 1868

• Basso grado di virulenza

• Si contrae per contatto diretto con soggetti affetti

dalle forme più gravi di lebbra

• Periodo di incubazione variabile, abitualmente

3-5 anni

• E’ più diffusa nei paesi tropicali

• La malattia viene classificata in lebbra

tubercoloide (relativamente benigna), lebbra

lepromatosa e, in caso di sintomi intermedi, lebbra

di confine

Antileprotici

TERAPIA ANTILEPROTICA A PIU’ FARMACI

(MDT, multidrug therapy)

RACCOMANDATA DALL’ OMS

Lebbra lepromatosa (multibacillare)

Rifampicina: 600 mg una volta al mese

Dapsone: 100 mg ogni giorno

Clofazimina: 300 mg una volta al mese e 50 mg ogni giorno

Durata della terapia: 12 mesi

Lebbra tubercoloide (paucibacillare)

Rifampicina: 600 mg una volta al mese

Dapsone: 100 mg ogni giorno

Durata della terapia: 6 mesi

Farmacocinetica

• Ben assorbito nel tratto gastro-intestinale nonostante la

scarsa solubilità

• Legato alle proteine plasmatiche per il 70%

• Si distribuisce bene nei tessuti

Meccanismo di azione

• Batteriostatico

• Blocca la sintesi dell’acido folico inibendo la diidropteroato

sintetasi

• Ha anche una notevole attività antiinfiammatoria che si è

rivelata utile nei pazienti con complicazione di eritema

nodoso leprotico (ENL)

Dapsone

(4,4'-diaminodifenilsolfone, DDS)

Clofazimina 2-(4-cloroanilino)-3-isopropilimino-5-(4-clorofenil)-3,5-

diidrofenazina

• Derivato fenazinico

• Lipofilo (logP > 6)

• Insolubile in acqua

• Basico

• Colorato in rosso

• Colora tutti i fluidi biologici e

causa pigmentazione della pelle

• Biodisponibilità orale = 50%

• Si distribuisce nei tessuti e si

deposita nel tessuto adiposo

• Lentemente escreta con le urine e

nella bile

• Emivita = 8 giorni

Meccanismo d’azione

• Capacità di legarsi al DNA del M. leprae

•A causa delle proprietà redox della clofazimina il processo di

ossidazione mitocondriale potrebbe risultare alterato.

• Possibile la formazione specie citotossiche dell'O2 all'interno dei

macrofagi come l’anione radicale superossido