TERAPIA CON BISFOSFONATI

Patrizia TosiIstituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”

Università di Bologna

Mieloma Multiplo, una nuova eraPescara 21-22 settembre 2009

Bisfosfonati

O

O

OOH

OH

OH

OH

P

P

pirofosfato

Meccanismo d’azione dei bisfosfonati diprima generazione

Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati

Proteinegeranilgeranilate

Proteine farnesilate

geranil geranil difosfato

farnesil difosfatocolesterolo

geranil difosfato

dimetilallil difosfato

HMG-CoA

isopentenil-difosfato

mevalonato difosfato

fosfomevalonato

mevalonato

BIS BIS

BIS

BISBIS

BIS

BIS

BISBIS

BIS BIS

BISBIS

UPTAKE

PERDITADI FUNZIONE

APOPTOSI

Potenza relativa in vitro in vivo

Etidronato 1 1

Clodronato 8 10

Pamidronato 550 100

Alendronato 700 700

Ibandronato 5000 4000

Acido zoledronico 10000 10000

Attività inibente il riassorbimento osseo

Cochrane review

11 studi randomizzati1113 pazienti trattati con bisfosfonati

1070 pazienti non trattati (controllo)

•Nessun effetto dei bisfosfonati sulla sopravvivenza

•Significativa riduzione dell’incidenza delle fratturevertebrali

•Riduzione non significativa delle fratture nonvertebrali

•Riduzione del dolore

Djulbegovich et al, 2001

12mo1648Pamidronato vsAcido Zoledronico

Rosen 2001

10mo280Pamidronato vsAcido Zoledronico

Berenson2001

DurataNr pzBisfosfonatoAu/anno

Studi successivi alla Cochrane Review

Nel MM:

•Comparabile incidenza di eventi scheletrici

•Significativa riduzione del tempo al primo trattamento radiantenel braccio “Acido Zoledronico”

ASCO Berenson et al J Clin Oncol 2002

SIE/SIES/GITMO Barosi et al Haematologica 2003

Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono esseretrattati con bisfosfonati

Il trattamento deve essere prolungato (almeno 12 mesi o finché ètollerato)

Linee guida basate sull’evidenzaMieloma multiplo

Effetti collaterali

Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98:1735-1744.Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882.Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613-2621.Papapetrou PD. Hormones 2009;8:96-110

8%Ipocalcemia

1.2%Congiuntivite

1.5%Tossicità renale

4.3%Flu-like sd

IncidenzaEvento

Incidenza ONJ

Dimopoulos et al, Ann Oncol 2009

ASCO Kyle et al J Clin Oncol 2007

EMN Terpos et al Annal Oncol 2009

Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono esseretrattati con bisfosfonati

Il trattamento non deve essere prolungato oltre i 2 anni

Successive raccomandazioniMieloma multiplo

Acido zoledronico e osteoblastogenesi

Ebert et al, Bone 2009

Disegno dello studio

• Pyd• Dpyd• Crosslaps

• Osteocalcina• Fosfatasi alcalina ossea

NeoformazioneRiassorbimento

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Mesi

Tali-dexPBSC Tx-1 Tx-2

Ac Zoledronico

0

10

20

30

40

50

60

70

Basale 4 mesi 8 mesi 12 mesi

pm

ol/

L

p=0.000

p=nsp=0.02

Crosslaps

0

5

10

15

20

25

30

Basale 4 mesi 8 mesi 12 mesi

U/L osteocalcina

BAP

p=0.000

p=0.008

p=ns

p=ns

p=0.05

p=0.05

Markers di neoformazione ossea

Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati

Coxon et al, Bone 2008

Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati

Proteinegeranilgeranilate

Proteine farnesilate

geranil geranil difosfato

farnesil difosfatocolesterolo

geranil difosfato

dimetilallil difosfato

HMG-CoA

isopentenil-difosfato

mevalonato difosfato

fosfomevalonato

mevalonato

IPP

IPP

IPP>>

monociti

Linfociti T γδ

Reazioni di fase acuta

•1-10% dei linfociti T circolanti •Prima linea di difesa•Immunosorveglianza

Linfociti Tγδ

•Riconoscono piccoli antigeni non peptidici•Non necessitano di processazione dell’antigene

Attivazione dei linfociti Tγδda parte di acido zoledronico

Induction of γδ T lymphocyteeffector function bybisphosphonate zoledronic acidin cancer patients in vivo

Francesco Dieli et al

Blood September 15th, 2003

Attivazione dei linfociti Tγδ da parte di acido zoledronico

Attività antineoplastica di acido Zoledronico

Aparicio et al, Leukemia 1998;12:220-229

Apoptosi

Corso et al, Cancer 2005;104:118-125

Modulazione dell’adesione

Tassone et al, Leukemia 2000;14:841-844

Sinergismo

Wood et al, JPET 2002;302:1055-1061

Anti-angiogenesi

Attività antineoplastica di acido Zoledronico: studi in vivo

MMPAMIDRONATOAC ZOLEDRONICO

ACIDOZOLEDRONICO MM

Yaccoby et al, Br J Haematol 2002

Attività antineoplastica di acido zoledonicodeterminata da inibizione della prenilazione

delle proteine

Guenther et al, Int J Cancer 2009

Attività antineoplastica di acido Zoledronico

Gnant et al, N Engl J Med 2008

80 80

5246

0102030405060708090

100

Zoledronic acid 4 mg Placebo

Event-free survival Overall survival

P < .01 P < .01

Aviles et al, Med Oncol 2007

Progetto preclinico

Altri farmaci

Acido Zoledronico

Sistema immune

Plasmacellule

Cellule stromali/ vasi