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La diminuzione del numero di neurotrasmettitori per l'acetilcolina è lacausa principale dei sintomi di questa malattia, che comporta perdita dimemoria, progressiva incapacità di imparare nuovi concetti, diminuzionedelle capacità percettive, incertezze nei ragionamenti che richiedonogiudizio logico.La patologia peggiora nel tempo con l'aumento delle difficoltà nelriconoscere luoghi e persone anche care, perdita di memoria (amnesia)che crea situazioni di pericolo (perdersi per strada, lasciare il gas acceso,ecc.), disturbi del linguaggio (afasia) e disturbi comportamentali(agitazione, aggressività, apatia).In una fase più avanzata compaiono difficoltà nel camminare, rigiditàdegli arti, incontinenza, spesso mutismo.
8%5%
5%
7%
10%65%
Alzheimer (AD) 65%
AD e vascolare: 10%
“Lewy body”(depositi): 7%
AD e Lewy body: 5%
Vascolare 5%
Altro: 8%
CAUSE DI DEMENZACAUSE DI DEMENZA
MORBO DI ALZHEIMERMORBO DI ALZHEIMER
Morbo di Alzheimer è una malattia progressivae degenerativa del sistema nervoso centrale.Rappresenta la più comune forma di demenzaumana.
Il morbo è caratterizzato dalla perdita dimemoria e dalla diminuzione delle abilitàcognitive.
SINTOMISINTOMI
Perdita della memoria AgitazioneAggressività DisorientamentoAnsia ConfusioneDepressione AllucinazioniInsonnia Paranoia
CAUSECAUSE
La causa esatta del morbo da Alzheimer è sconosciuta.
Diversi fattori possono contribuire al morbo:
•Fattori genetici
•Una lesione caratteristica, chiamata placca di AMY
•Proteina beta amiloide e placche senili
•Proteina Tau e aggrovigliamenti neurofibrillari
•Stress ossidativo
•Deficienze neurotrasmettitrici
•Processi infiammatori nel cervello
CRITERI DIAGNOSTICI PER VALUTARE LADEMENZIA TIPO ALZHEIMER
A. SVILUPPO DI DEFICIENZE COGNITIVE MULTIPLE1. PERDITA DI MEMORIA2. PERDITA DI ALTRI EFFETTI COGNITIVI
B. QUETE PERDITE CAUSANO DISFUNZIONI IN ATTIVITA’OCCUPAZIONALI E SOCIALI
C. IL DECORSO DELLA MALATTIA E’ GRADUALE
D. I DEFICITS NON SONO DOVUTI AD ALTRE DISFUNZIONIDEL SNC O CONDIZIONI INDOTTE DA LATRE SOSTANZE
G. LE CAUSE NON SONO DOVUTE AD ALTRI DISORDINIDEL SNC
• Stimati 4 milioni di casi in US (2000)• (2000 - su 46 milioni di individui over 60)
• Stimati 500.000 nuovi casi per anno• Incremento con l’età (prevalenza)
– 1% di 60 - 65 (10.7m) = 107.000– 2% di 65 - 70 ( 9.4m) = 188.000– 4% di 70 - 75 ( 8.7m) = 350.000– 8% di 75 - 80 ( 7.4m) = 595.000– 16% di 80 - 85 ( 5.0m) = 800.000
INCIDENZA
ASPETTI BIOCHIMICI DEL MORBO DI ALZHEIMERASPETTI BIOCHIMICI DEL MORBO DI ALZHEIMER
Proteina PrecursoreProteina Precursore
40 aminoacidi40 aminoacidi
TRATTAMENTITRATTAMENTI
Attualmente sono disponibili solo farmaci per iltrattamento sintomatico della patologia.
Questi farmaci agiscono principalmenteincrementando il livello di acetilcolina nel
cervello.
L’acetilcolina è infatti, risultato essere deficientenei pazienti affetti dal Morbo di Alzheimer.
A tal scopo sono anche usati agenti antipsicotici,ansiolitici ed antidepressivi per il trattamento dei
diversi sintomi comportamentali.
Miglioramento dei SintomiMiglioramento dei Sintomi
• Inibitori delle Colinesterasi– Aricept, Exelon, Reminyl
• Memantine (in fase di approvazioneFDA)
• Farmaci Psicotropici• Supporto Strutture Sanitarie• Supporto Familiare
Rallentamento della ProgressioneRallentamento della Progressione
• Agenti Antiossidanti (vitamina E)• Antiinfiammatori (Vioxx)• Ormoni (estrogeni)• Agenti Neuroprotettivi (NGF)• Riduzione rischio vascolare
– statine, riduzione di omocisteina
Rallentamento perdita di MemoriaRallentamento perdita di Memoria
• Inibitori delle Colinesterasi– Aricept, Exelon, Reminyl
• Antiossidanti (Vitamina E)• Antiinfiammatori (Vioxx)
PrevenzionePrevenzione
• Antiossidanti (Ginkgo biloba)• Antiinfiammatori (ADAPT)• - antagonisti dell‘amiloide
– Inibitori delle secretasi– Composti anti-aggrecanti– Vaccini
• Farmaci anti-Neurofibrillanti• Screening Genetico
TRATTAMENTO DEL MORBOTRATTAMENTO DEL MORBO DIDI ALZHEIMERALZHEIMERTRATTAMENTO DEL MORBOTRATTAMENTO DEL MORBO DIDI ALZHEIMERALZHEIMER
Attualmente il trattamento del morbo di Alzheimer è solo sintomatico;si utilizzano farmaci che inibiscono l'acetilcolinesterasi (AChE), enzimache degrada l'acetilcolina nello spazio sinaptico, con l'effetto diaumentare i livelli cerebrali del neurotrasmettitore acetilcolina, e farmacicapaci di inibire l’aggregazione della ß-amiloide.
Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChE-I) (Tacrina, Donepezil,Rivastigmina, Galantamina) aumentano i livelli centrali di acetilcolina(ACh) che compensa i deficit cognitivi e determina un temporaneomiglioramento della qualità della vita del malato.
Non sono tuttavia in grado di arrestare il progredire della malattia e laloro efficacia si riduce con il progredire della stessa.
QUALI ARMI DISPONIAMO ?QUALI ARMI DISPONIAMO ?QUALI ARMI DISPONIAMO ?QUALI ARMI DISPONIAMO ?
I farmaci attualmente approvati dalla FDA per iltrattamento dei sintomi cognitivi sono:
•• TacrinaTacrina
•• DonepezilDonepezil
•• RivastigminaRivastigmina
•• GalantaminaGalantamina
Inibitori dell’Acetil-colinesterasi
La Tacrina non è più utilizzata perché epatotossica, mentre il Donepezil,
inibitore non competitivo dell'acetilcolinesterasi, sembrerebbe più efficace
perché, con una emivita di circa 70 ore, permette una sola somministrazione
al giorno (mentre la Galantamina ha una emivita di 7 ore).
Ovviamente però il Donepezil sarà più soggetto a manifestare effetti
collaterali dovuti ad un aumento del tono colinergico (quali insonnia, aritmie,
bradicardia, nausea, diarrea).
Di contro, la Galantamina e la Rivastigmina possono causare gli stessi
effetti, ma in misura molto minore.
–6
0
6
12
180 6 12 14 26 38 50 62 74 86 98
Indi
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men
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Declino in pazienti non trattati
Settimane di Trattamento
Beneficio con trattamentodi Ach inibitori
Efficacia di Farmaci ColinergiciEfficacia di Farmaci Colinergici
Il donepezil agisce nella fase iniziale della malattia, nelmomento in cui è ancora considerata leggera omoderata. A questo stadio i sintomi cognitivi sonoancora lievi e la quotidianità del paziente non è ancoracompromessa.La somministrazione del farmaco e del placebo èdurata 24 settimane, dopo le prime sei il dosaggio èstato raddoppiato. Le condizioni dei 96 pazienti trattaticon il farmaco e dei 57 trattati con placebo sono statevalutate con gli indici normalmente impiegati perquesto tipo di disturbo neurologico. In primo luogo èstato misurato l'ADA-cog, ovvero l'Alzheimer DiseaseAssessment Scale-cognitive, mentre come esitisecondari del trattamento sono stati presi inconsiderazione altre scale di valutazione.
Sono disponibili numerosi trattamentiSono disponibili numerosi trattamentifarmacologici per i sintomifarmacologici per i sintomi
comportamentali:comportamentali:
AntipsicoticiAntipsicotici
•• AloperidoloAloperidolo
•• OlanzapinaOlanzapina
•• QuetiapinaQuetiapina
•• RisperidoneRisperidone
AnsioliticiAnsiolitici
•• AlprazolamAlprazolam
•• BuspironeBuspirone
•• DiazepamDiazepam
•• LorazepamLorazepam
ANTIDEPRESSIVIANTIDEPRESSIVI
••AmitriptilinaAmitriptilina
••DesipraminaDesipramina
••FluvoxaminaFluvoxamina
••NefazodoneNefazodone
••ParoxetinaParoxetina
••TrazodoneTrazodone
N
N
N
CH3
N
O
CH3
N N
CH3
NH3C
HCH3
O
O
OOH
CH3
CH3
HOH
H H
PrednisoneSelegilina
OndansetronBesipirdine
AdrenergicoAdrenergicoColinergicoColinergico
55--HT3 antagonistaHT3 antagonista
NNH
O
Cl
NH2N
NH
N
N
O
O
CH3
O
H3C
N
SN
OH
NO
F
OHNH
O
OH3C CICLOSERINA
LAZABEMIDE PROPENTOFILLINA
SALEBUZOLO
Inibitore reversibile MAOInibitore reversibile MAO--BB Inibitore PD ed inibisce uptakeInibitore PD ed inibisce uptakeAdenosinaAdenosina
Antagonista GlutammatoAntagonista Glutammato
VALIDITA’ DELLEVALIDITA’ DELLETERAPIE ATTUALITERAPIE ATTUALI
Questi trattamenti sono permessi solo permoderare le cause della malattia.
Sfortunatamente, i trattamenti non possonoessere utili per gli stadi avanzati. Alcuni
medicamenti possono causare sintomi addizionalidella demenza.
I vantaggi, i rischi, gli effetti collaterali e i costivariano per ogni paziente e farmaco.
FARMACI ATTUALMENTE IN USO E ALTRI INFARMACI ATTUALMENTE IN USO E ALTRI INFASE DI SPERIMENTAZIONEFASE DI SPERIMENTAZIONE
FARMACI ATTUALMENTE IN USO E ALTRI INFARMACI ATTUALMENTE IN USO E ALTRI INFASE DI SPERIMENTAZIONEFASE DI SPERIMENTAZIONE
Sul processo neurodegenerativo può intervenire anche l' eccitotossicità, ossia
un'eccessiva liberazione di acidi Glutammico ed Aspartico, entrambi
neurotrasmettitori eccitatori, che inducono un aumento del calcio libero
intracellulare, il quale è citotossico. Si è quindi ipotizzato di usare farmaci
antagonisti del glutammato e dell'aspartato, ma anche questi ultimi presentano
notevoli effetti collaterali. Al momento sono presenti in commercio farmaci
definiti Nootropi ("stimolanti del pensiero"), come il Piracetam e l'Aniracetam:
questi farmaci aumentano il rilascio di Acido Glutammico; anche se questo
parrebbe in netta contrapposizione a quanto detto sopra, si deve tenere
presente che comunque tale neurotrasmettitore è direttamente implicato nei
processi di memorizzazione e di apprendimento.
Aumentandone la quantità, si migliora quindi la qualità della vita dei pazienti.
ANTAGONISTIANTAGONISTI DELDEL RECETTORERECETTORE DELDEL NN--METILMETIL--DD--ASPARTATOASPARTATO..
Il glutammato è uno dei principali neurotrasmettitori di tipo eccitatorio e pertanto l’attivazione dei suoi
recettori provoca un miglioramento dei processi cognitivi associati alla memoria.
E’ stato dimostrato che gli effetti benefici della Memantina nel morbo di Alzheimer sono positivi anche in
pazienti con elevato stato della malattia. Un effetto sinergizzante è stato osservato se si somministra
questo farmaco in presenza del Donezepil.
La Memantina invece è un antagonista non competitivo del recettore per il N-Metil-D-Aspartato (NMDA),
un canale per il calcio con un sito recettoriale per il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato che si
trova espresso nelle regioni della corteccia cerebrale deputate all'apprendimento e alla memoria.
Normalmente il canale è chiuso dal magnesio, ma in situazioni di stress ossidativo o in caso di morte di
neuroni corticali (che sembra correlata ad una aumento della sensibilità di questi recettori oppure
all'aumento di glutammato) si determina l'apertura del canale, seguita da un influsso di calcio nelle
cellule nervose che comporta il primo passo per l'eccitotossicità.
•• MeccanismoMeccanismo d’azioned’azione:: inibisceinibisce ilil glutammatoglutammato,,neuromediatoreneuromediatore eccitatorioeccitatorio ((AntagonistaAntagonista deideirecettorirecettori NMDA )NMDA )
•• ApprovatoApprovato inin EuropaEuropa per moderate e severeper moderate e severepatologiepatologie didi AlzheimerAlzheimer
•• EfficaceEfficace inin combinazionecombinazione concon AriceptAricept((DonepezilDonepezil).).
•• ApprovazioneApprovazione inin corsocorso dalladalla FDAFDA•• AttualmenteAttualmente inin fasefase didi valutazionevalutazione ancheanche perper
casicasi lievelieve didi AlzheimerAlzheimer
MemantinaMemantina
ANTAGONISTIANTAGONISTI DELDEL RECETTORERECETTORE 55--HTHT66
E’ stato provato che il recettore 5HT6 potrebbe modulare alcuni effetti cognitivima anche i livelli di alcuni neuromediatori coma appunto l’Acetilcolina.Antagonisti del recettore 5HT6 sarebbero in grado di aumentare i livelli diacetilcolina e di altri mediatori coinvolti nella patologia del morbo di Alzheimer.Così l’antagonista SBSB--271046271046 (vedi figura) ha dimostrato di aumentare i livellidei mediatori eccitatori, quale il glutammato, di due–tre volte a livello dellacorteccia frontale e della dorsale dell’ippocampo. Recentemente in letteratura èstato riportato anche un altro composto RORO--0404--67906790 con elevata e selettivaattività antagonista verso i recettori 5HT6.
Attualmente sono in corso ulteriori studi per valicare in modo definitivo gli effettiterapeutici-sintomatici di questi farmaci.
AgonistiAgonisti deldel recettorerecettore NicotinicoNicotinico
Un promettente approccio è rappresentato dagli agonisti del recettore
nicotinico dell’Acetilcolina. Sebbene la Galantamina sia anche un
modulatore allosterico dei recettori nicotinici esso non è comunque un
agonista selettivo. Recentemente sono stati riportati agonisti selettivi del
recettore nicotinico. ABTABT--418418 e GTSGTS--2121 i quali hanno dimostrato di
migliorare le funzioni cognitive dei pazienti affetti dal morbo di
Alzheimer.
Attualmente sono in fase di studio altri agonisti che potrebbero essere
molto utili nella terapia sintomatica.
Vitamins E, AriceptAspirin, Vitamin E
EstrogenB-Carotene, Vit. E, C
Celecoxib, NaproxenGinkgo Biloba
Vitamin E, SeleniumSimvastatin
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Vitamin E, C, B6, B12,Folate, B-Carotene
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO ETRATTAMENTO FARMACOLOGICO EPROSPETTIVE FUTUREPROSPETTIVE FUTURE
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO ETRATTAMENTO FARMACOLOGICO EPROSPETTIVE FUTUREPROSPETTIVE FUTURE
“Vaccinazione” con A“Vaccinazione” con A PeptidiPeptidicome trattamento nell’Alzheimercome trattamento nell’Alzheimer
Topi di 13 mesiTopi di 13 mesicon elevatocon elevatosviluppo disviluppo didepositi didepositi diamiloideamiloide
Topi immunizati a sei settimaneTopi immunizati a sei settimanecontro Acontro A 11--4242
Sviluppo di anticorpicontro A 1-42
Topi dellaTopi dellastessastessaeta senzaeta senzadepositi didepositi diamiloideamiloide
Schenk et al. Nature 400: 173-177, 1999
Topi Transgenici “Alzheimer”over-esprimenti APP permutazione genica
Con l’incremento dell’etàaumenta il decorso
della malattia
L’UPERZINA AL’UPERZINA A ::Una promessa futura dalla medicinaUna promessa futura dalla medicina
popolare cinesepopolare cinese
Per secoli in Europa ed in Asia, i guaritoriPer secoli in Europa ed in Asia, i guaritoritradizionali hanno usato un raro muschiotradizionali hanno usato un raro muschio
chiamatochiamato Huperzia serrataHuperzia serrata.. Esso si trova nelleEsso si trova nellefredde regioni della Cina ed è usato come rimediofredde regioni della Cina ed è usato come rimedio
alla febbre e alle infiammazioni. L’alla febbre e alle infiammazioni. L’ Uperzina AUperzina A,,scoperta recentemente dagli scienziati, sembrascoperta recentemente dagli scienziati, sembra
possedere il potere di rendere più acuta la mentepossedere il potere di rendere più acuta la mentee potenzialmente cura il Morbo di Alzheimer.e potenzialmente cura il Morbo di Alzheimer.
CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHECARATTERISTICHE FARMACOLOGICHEDELL’DELL’UPERZINA AUPERZINA A
L’L’ uperzinauperzina A è un prodotto attualmente testato per ilA è un prodotto attualmente testato per iltrattamento alternativo del Morbo di Alzheimer.trattamento alternativo del Morbo di Alzheimer.
E’ un alcaloide strettamente legatoE’ un alcaloide strettamente legatoall’all’aceticolinesterasiaceticolinesterasi, ed inibisce l’attività enzimatica, ed inibisce l’attività enzimatica
delladella AcColAcCol. Perciò, l’azione dell’. Perciò, l’azione dell’aceticolinaaceticolina èèintensificata. Negli esperimenti sulla cortecciaintensificata. Negli esperimenti sulla corteccia
cerebrale dei ratti, le concentrazioni dicerebrale dei ratti, le concentrazioni di aceticolinaaceticolina, di, didopamine edopamine e norepineprinanorepineprina aumentano dopo laaumentano dopo la
somministrazione dell’somministrazione dell’uperzinauperzina AA..
Questi neurotrasmettitori sono essenziali per leQuesti neurotrasmettitori sono essenziali per lecomunicazioni cellulari e accrescono le funzionicomunicazioni cellulari e accrescono le funzioni
celebrali.celebrali.
Piante CorrelatePiante Correlate
LaLa VinpocetinaVinpocetina è derivata dalla Vincamina, cheè derivata dalla Vincamina, cheè contenuta nelle foglie di quella che èè contenuta nelle foglie di quella che ècomunemente chiamatacomunemente chiamata Vinca minor L.Vinca minor L.
Essa è anche contenuta nei semi di numeroseEssa è anche contenuta nei semi di numerosepiante africane. La vinpocetina può accrescerepiante africane. La vinpocetina può accrescere
la memoria e le funzioni mentali, comela memoria e le funzioni mentali, comel’ Uperazina Al’ Uperazina A
ESTRAZIONEESTRAZIONE
Sebbene l’ uperzina A èSebbene l’ uperzina A èestratta originariamenteestratta originariamentedalle piante, essa vienedalle piante, essa vienealtamente purificata inaltamente purificata in
laboratorio.laboratorio.
E’ una molecola singolaE’ una molecola singolae non è usata in miscelae non è usata in miscela
ad altri prodottiad altri prodotti
SINTESISINTESI
Solo pochi gruppi diSolo pochi gruppi diricerca hanno indagatoricerca hanno indagato
sulle sue sintesi. Solo duesulle sue sintesi. Solo duegruppi hanno completatogruppi hanno completato
una sintesi totale.una sintesi totale.
L’approccio originaleL’approccio originaleusato nel 1989 dausato nel 1989 da
Kozikowski è stato neiKozikowski è stato neinostri giorni corretto.nostri giorni corretto.
L’ UPERZINE A : STRUTTURA CHIMICAL’ UPERZINE A : STRUTTURA CHIMICA
••Contiene l’anello piridinicoContiene l’anello piridinico••Tipico prodotto naturaleTipico prodotto naturale
••E’ un alkaloideE’ un alkaloide
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Sebbene attualmente non siano disponibili farmaci curativi maSebbene attualmente non siano disponibili farmaci curativi ma
solo sintomatici l’avvento della Genomica e della Proteomicasolo sintomatici l’avvento della Genomica e della Proteomica
permetterà di capire meglio la natura e l’evoluzione di questapermetterà di capire meglio la natura e l’evoluzione di questa
malattia con la speranza di individuare potenziali farmaci atti amalattia con la speranza di individuare potenziali farmaci atti a
curare il Morbo di Alzheimer.curare il Morbo di Alzheimer.