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Ministero della Salute - Direzione generale dei farmaci e dispositivi medici – Sperimentazione e Ricerca

Meeting Annuale GIDM Gruppo Italiano di Data Manager

Bologna, 20 Maggio 2004

Sperimentazione Clinica dei MedicinaliLa normativa Italiana ed Europea

Paola AitaDirezione generale dei farmaci e dispositivi medici

Ministero della Salute

SC - Principale normativa di riferimento

DM 15/7/97 - Recepimento delle linee guida dell’Unione

Europea di Buona Pratica Clinica per l’esecuzione delle SC dei medicinali

DM 18/3/98 - Modalità per l’esenzione degli accertamenti

di cui al DPR 754 sui medicinali utilizzati nelle SC

DM 18/3/98 - Linee guida di riferimento per l’istituzione ed

il funzionamento dei CE

DM 19/3/98 - Criteri per il riconoscimento dell’idoneità dei centri per la SC

DM 20/1/99 - Misure relative all’immissione in

commercio e alla SC di medicinali contenenti materiali di origine bovina

DM 13/5/99 - Integrazioni al DM 18/3/98

DM 3/1/00 - Accertamenti Ispettivi sull’osservanza

delle Norme di Buona Pratica Clinica

DD. 25/5/00 - Trasmissione per via telematica dei dati inerenti le SC

Circ. 5/10/00 - Aggiornamento Circolare n.8

DM 28/12/00 - Misure per la riduzione del rischio

derivante dalla BSE nell’uso dei farmaci

DM 10/5/01 - Sperimentazione Clinica in Medicina

Generale e in Pediatria di Libera Scelta

DPR 439/01 - Sperimentazione Clinica di fase I

Circ. 6/9/02 - Studi osservazionali, aspetti

amministrativi, studi spontanei

DM 8/5/03 - Uso terapeutico di farmaco sottoposto a

sperimentazione clinica

Sperimentazione Clinicache cosa è avvenuto in questi ultimi anni?

Istituzione e funzionamento dei CEMaggior consapevolezza delle regoleCreazione dell’OsSC / Rapporti periodiciRecupero significativo degli studi di Fase IILieve ripresa degli studi di Fase I

(soprattutto promossi da Sponsor no-profit)Istituzione di un nucleo ispettivoRecupero generale della R&S in Italia

Armonizzazione delle procedure localiRispetto della tempistica da parte delle amministrazioni

locali (autorizzazione/contratto) Crescita generale della SC no-profit

(costi/regole complesse)SC in MMG e PLS (forse in futuro ?)Presentazione di studi clinici basati sulla superiorità

(pochi)Chiarezza su alcune procedure e regole

Sperimentazione Clinicache cosa NON è avvenuto in questi ultimi anni?

Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 4 aprile 2001

“Ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative all’applicazione della Buona Pratica Clinica

nell’esecuzione della Sperimentazione Clinica di medicinali ad uso umano””

Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211Pubblicato sul Supplemento ordinario 130/L alla

Gazzetta Ufficiale n. 184 del 9 agosto 2003.

“Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della Buona Pratica Clinica

nell’esecuzione della Sperimentazione Clinica di medicinali per uso clinico”

(applicazione dal 1 gennaio 2004)

Direttiva 2001/20/CE - D.Lvo n.211Obiettivi

Tentativo di armonizzare le procedure operative

comunitarie

Protezione e rispetto dei diritti umani (CE)

Riduzione dei ritardi nell’avvio delle SC

N.B. non si applica agli Studi Osservazionali

Decreto Legislativo n.211

art. 1 Ambito di applicazioneart. 2 Definizioniart. 3 Tutela dei soggetti della sperimentazione

clinicaart. 4 Sperimentazione clinica sui minoriart. 5 Sperimentazione clinica su adulti incapaci

di dare validamente il proprio consenso informato

art. 6 Comitato etico

art. 7 Parere unicoart. 8 Modalità di presentazione della domanda

per il parere del comitato eticoart. 9 Inizio di una sperimentazione clinicaart. 10 Conduzione di una sperimentazione clinicaart. 11 Scambio di informazioniart. 12 Sospensione della sperimentazione o

infrazioni

art. 13 Fabbricazione e importazione di medicinali in fase di sperimentazione

art. 14 Etichettaturaart. 15 Verifica dell’osservanza delle norme di

buona pratica clinica e di fabbricazione dei medicinali in fase di sperimentazione

art. 16 Notifica eventi avversiart. 17 Notifica delle reazioni avverse serie

art. 18 Indicazioni relative alle relazioniart. 19 Obbligo di trasmissione delle informazioniart. 20 Disposizioni a carattere generaleart. 21 Norme transitorieart. 22 Apparato sanzionatorioart. 23 Entrata in vigore

Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Art. 4 - Sperimentazione Clinica su minori

E’ necessario effettuare SC per migliorare il trattamento di questa parte della popolazione.

I bambini costituiscono una fascia della popolazione particolarmente bisognosa di tutela, che presenta differenze rispetto agli adulti per quanto riguarda lo sviluppo, la fisiologia, la psicologia.

Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Art. 4 - Sperimentazione Clinica su minori

I medicinali destinati ai bambini, compresi i vaccini, devono essere scientificamente testati prima di un loro impiego generalizzato.

Le SC dovrebbero svolgersi tutelando al massimo le persone che si sottopongono ai test.

E’ necessario fissare criteri di protezione dei bambini nella sperimentazione clinica.

Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Art. 5 - SC su adulti incapaci di dare il proprio consenso

informato

I medicinali da sperimentare possono essere somministrati solo se vi sia motivo di ritenere che tale somministrazione rechi un beneficio diretto ai pazienti superiore ai rischi.

E’ necessario il consenso scritto del rappresentante legale del paziente dato in cooperazione col medico curante.

Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Art. 6 - Comitato Etico

Ai fini della sperimentazione clinica, gli Stati membri

adottano le misure necessarie per costituire e

rendere operativi i Comitati Etici.

Il CE deve emettere un parere prima dell’inizio di

qualsiasi sperimentazione clinica in merito alla

quale è stato interpellato.

Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001)Art. 6 - Comitato Etico

Il CE dispone di un termine di 60 giorni a decorrere

dalla data di ricevimento della domanda presentata

nella forma prescritta, per comunicare al richiedente

ed all’autorità competente dello Stato membro

interessato il proprio parere motivato.

Durante il periodo di esame della richiesta di parere, il comitato etico può inviare una sola richiesta di informazioni a complemento di quelle già fornite dal richiedente.

Il termine dei 60 giorni è sospeso fino al ricevimento delle suddette informazioni complementari.

L’unica proroga ammessa al termine di 60 giorni riguarda le sperimentazioni cliniche che comportino medicinali:

per la terapia genica;per la terapia cellulare somatica;che contengono organismi geneticamente modificati.

In questi casi è ammessa una proroga massima di 30 giorni.

Direttiva 2001/20/CE – D.Lvo 211/2003Art. 6 - Comitato Etico

Il termine di 90 giorni può essere prorogato di altri 90 giorni in caso di consultazione di un gruppo o di un comitato secondo le regole e le procedure dello Stato membro interessato.

Per la terapia cellulare xenogenica non esiste alcun limite di tempo necessario ad esprimere l’autorizzazione.

Decreto legislativo

Art. 6 - Comitato etico

Il Comitato etico deve emettere il proprio parere prima dell'inizio di qualsiasi sperimentazione clinica in merito alla quale èstato interpellato.

Decreto legislativo

Il Comitato etico nel caso di sperimentazioni monocentriche, entro 60 giorni dalla data di ricevimento della domanda presentata dal promotore della sperimentazione nella forma prescritta, comunica al promotore stesso, al Ministero della salute e all'Autoritàcompetente, il proprio parere motivato. Nel caso di sperimentazioni multicentriche si applica quanto disposto dall’articolo 7.

Decreto legislativo

Il Comitato etico, durante il periodo di esame della domanda, può una sola volta chiedere di acquisire informazioni integrative a quelle giàfornite dal promotore della sperimentazione; in questo caso il termine previsto è sospeso fino all'acquisizione delle informazioni di cui sopra.

Decreto legislativo

Il contratto deve essere stipulato tra il responsabile legale del centro sperimentale (o persona da lui delegata) e il promotore della sperimentazione, entro i tempi previsti dall’articolo 9 per l’esame delle domande da parte dell’Autorità competente (60 giorni), fermo restando che l’entrata in vigore di detto contratto è subordinata al parere favorevole del CE

Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Art. 7 - Parere Unico

Sperimentazioni cliniche pluricentriche limitate al territorio di un unico Stato:a prescindere dal numero dei comitati etici, per lo Stato membro in questione è sufficiente ottenere un unico parere;

Sperimentazioni cliniche pluricentriche condotte in diversi Stati membri contemporaneamente:sono previsti pareri unici dei comitati etici di ciascuno degli Stati membri coinvolti nella SC.

Decreto legislativo

Art. 7 - Parere unico

Il parere favorevole può essere solo accettato ovvero rifiutato nel suo complesso dai Comitati etici degli altri centri italiani partecipanti alla sperimentazione stessa; i Comitati etici di tutti i centri in cui è effettuata la sperimentazione possono modificare la formulazione del consenso informato limitatamente ai soggetti in sperimentazione presso il proprio centro, e subordinare all’accettazione di tali modifiche la partecipazione alla sperimentazione.

Decreto legislativo

Art. 7 - Parere unicoI Comitati etici dei centri partecipanti hanno competenza nel giudicare tutti gi aspetti del protocollo. L’accettazione o il rifiuto del parere del Comitato del centro coordinatore, adeguatamente motivati, debbono essere comunicati dai Comitati dei centri collaboratori al promotore della sperimentazione, agli altri Comitati dei centri partecipanti e alle Autorità competenti entro un massimo di 30 giorni a partire da quello in cui hanno ricevuto detto parere unico.

Decreto legislativo

Art. 11 - Scambio di informazioni

a) i dati ricavati dalla domanda di autorizzazione di cui all’articolo 9, comma 2;

b) le eventuali modifiche ad essa apportate a norma dell’articolo 9, comma 3;

c) le eventuali modifiche apportate al protocollo a norma dell'articolo 10, lettere a) e b);

d) il parere favorevole del Comitato etico;e) la dichiarazione di cessazione della sperimentazione.

I Comitati etici ed i soggetti promotori della sperimentazione comunicano all’Autorità competente e comunque sempre al Ministero della Salute ai fini dell’inserimento nelle banche dati nazionale ed europea i seguenti dati:

Decreto Legislativo n.211Procedure applicative (SC multicentrica)

Inserimento dei dati nell’OsSC

Giorno -7 circa

Giorno 0

CEs altri centri coinvolti

Ricezione documentazione secondo

la modalità prevista

CE Centro “coordinatore”Ricezione

documentazione secondo la modalità prevista

Invio del protocollo da parte del promotore ai CEs

Analisi formale del protocollo (segreteria tecnica!)

Inizio della valutazione

Giorno 0

Giorno 30

Giorno 60

Centro Coord. Altri CentriCE Amm CE Amm

Inizio valutazioneProtocollo

Ricezione contratto

Inizio Valutazione Protocollo *

Ricezione contratto

Emanazione Parere Unico (PU)

e trasm. CE sat (OsSC)

Ricezione PU CE coord. (OsSC)

SI/NO al PUAutorizz. (S/A a 60 g) e firma contratto

Periodo di valutazione Eventuali suggerimenti dei CEs Sat. al CE del C.Coord.

Analisi del parere unico

Autorizz. S/A 60ge firma contratto

Decreto Legislativo n.211Procedure applicative (SC multicentrica)

Decreto Legislativo n.211Principali novità

Invio della domanda di autorizzazione in parallelo

(protocollo ai CEs / contratto e richiesta

autorizzazione all’autorità competente);

Definizione di tempistica per CE e AC;

Database Europeo sulle SC.

Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Art. 11 - Banca Dati Centrale Europea

Banca Dati Centrale Europea

tutti i paesi membri devono inviare i dati delle SC svolte

nel proprio paese alla BDCE

Eudract

Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione ClinicaIn progress

Apertura parziale OsSC (CE, Regioni, Promotori)

Modifiche in accordo al D.Lvo 211 (iniziate il 2/1/2004)

Interfaccia con Eudract

Interfaccia con il data base delle SUSAR

Nuove utilities per i Comitati etici

Analisi qualitative sulle SC

Comitati Eticidati al 30 giugno 2003

Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica Comitati Etici presenti accreditati = 289

Regione n.CE % sul totale

Lombardia 55 19.0%Lazio 32 11.1%Sicilia 27 9.3%Veneto 24 8.3%Campania 23 8.0%Puglia 19 6.6%Emilia Romagna 18 6.2%

Altre regioni 91 31.5%

Decentramento autorizzativo (DM 18/3/98)

“Oggi oltre il 95% delle sperimentazioni cliniche

sui medicinali vengono approvate direttamente

dai Comitati Etici Locali”

Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica Analisi della situazione

I primi 30 Comitati Etici sono coordinatori del

74.8% del totale delle sperimentazioni

Sperimentazione Clinicadati al 30 giugno 2003

SC per annodati al 30/06/2003

Anno Nr. SC

2000 559

2001 575

2002 537

I sem. 2003 253

Totale 1924

Tipologia delle SC Multicentriche in Italiadati al 30/06/2003

25%30%35%40%45%50%55%60%65%70%75%

2000 2001 2002 I sem. 2003

Studi InternazionaliStudi Nazionali

Distribuzione delle SC di Fase II e III in Italiadati al 30/06/2003

2000 2001 2002 I sem. 2003

Studi di Fase IIIStudi di Fase II

SC per tipo di Promotoredati al 30/06/2003

Azienda farmaceutica 77.6%ASL / Azienda ospedaliera 8.6%IRCCS (pubblico-privato) 7.6%Associazione scientifica 3.7%Università 1.7%Altro 0.8%

SC in Italia per Gruppo Anatomico PrincipaleAzienda farmaceutica / Promotore no profitdati al 30/06/2003

% % Az. farm. No profit

Antineoplastici ed immunomodulatori 21.6 62.3Sistema nervoso 12.1 5.9Antimicrobici per uso sistemico 11.6 7.5Apparato gastrointestinale e metabolismo 10.4 2.1Sangue ed organi emopoietici 8.1 5.7Sistema cardiovascolare 7.7 5.0Sistema muscolo-scheletrico 6.4 4.2Sistema genito-urinario ed ormoni sessuali 6.3 0.9Sistema respiratorio 4.9 0.5Vari 3.6 2.6Prep. ormonali sistemici (escl. orm. sessuali) 2.3 2.4Organi di senso 2.6 0.2Dermatologici 2.2 0.5

SC per Promotore Azienda farmaceuticaI primi 21 su 180 concentrano il 59.6% del totale delle SCdati al 30/06/2003

212424

444747

505354

15 25 35 45 55 65 75 85

Aventis PharmaChiron

Novo NordiskAbbott

ScheringBoehringer Ingelheim

Sanofi-SynthelaboJanssen-Cilag

BayerSchering-Plough

Sigma-TauPfizer

LillyPharmacia & Upjohn

Merck Sharp & DohmeWyeth Lederle

RocheAstraZeneca

Bristol-Myers SquibbGlaxoSmithKline

Novartis Farma

Nr. SC

SC per Promotore No ProfitI primi 21 su 122 concentrano il 61.8% del totale delle SCdati al 30/06/2003

0 5 10 15 20 25 30 35 40

AO Osp. Riuniti (BG)Istituto M. Negri (MI)

New Drugs Development OfficeIst. Naz. Tumori (MI)

Istituto Superiore Sanità (RM)AO Careggi (FI)

Università degli studi Siena (SI)Osp. Maggiore (MI)

Ist. Ortopedici Rizzoli (BO)Casa Sollievo della Sofferenza (FG)

AO Ist. Ospitalieri di Verona (VR)Università degli studi Udine (UD)

DIMI AO S. Martino e Cliniche Univ. (GE)European Org. Research Treatment Cancer

AO Pol. S. Orsola Malpighi (BO)AO di Padova (PD)

Ist.Naz. Tumori – Fond. Pascale (NA)Policlinico Univ. Gemelli (RM)

Ist. Europeo Oncologia (MI)Osp. S. Raffaele (MI)

Policlinico S. Matteo (PV)

Nr. SC

SC per CE del centro coordinatoreI primi 25 su 149 concentrano il 68.5% del totale delle SCdati al 30/06/2003

21222426

2931313232

35373940424243

104126

0 20 40 60 80 100 120 140 160

CE Univ. Federico II (NA)CE Univ. G. D'Annunzio (CH)

CE Policlinico Univ. Udine (UD)CE Ist. Naz. Tumori (MI)

CE AO Istituti Ospitalieri (VR)CE AO S. Martino Clin. Universitarie (GE)

CE Ist. Naz. Ricerca sul Cancro (GE)CE Provinciale Modena (MO)

CE Osp. L. Sacco (MI)CE Pol. Umberto I (RM)

CE Ist. Naz. Tumori Fond. Pascale (NA)CE AO Careggi (FI)

CE AO Pol. Consorziale (BA)CE Regione Piemonte (TO)

CE DIMI Univ. Genova – Osp. S. Martino (GE)CE Ist. Europeo di Oncologia (MI)

CE Osp. Maggiore (MI)CE AO Padova (PD)CE AO Senese (SI)

CE Az. Sanitarie Umbria (PG)CE Univ. Catt. S. Cuore – Pol. Gemelli (RM)

CE Pol. S. Orsola - Malpighi (BO)CE AO Pisana (PI)

CE Pol. S. Matteo (PV)CE Fond. S. Raffaele Monte Tabor (MI)

Nr. SC

Sarà una grossa sfida tra l’Italia e l’Europa……

…….. e tra l’Europa e gli altri paesi (USA, Giappone) per

la ricerca di farmaci innovativi

Decreto Legislativo n.211I decreti attuativi

Modello e documentazione per la domanda al CE

Modello e documentazione per la domanda all’AC

Elementi inerenti la comunicazione dei risultati all’OsSC (Eudract e SUSAR)

Funzioni OsSC

Funzioni Ispettorato

Adeguamento GCP

Decreto Legislativo n.211I decreti attuativi

Istituzione, organizzazione e funzionamento CE

Requisiti per le polizze assicurative

Requisiti CRO

Modalità segnalazione EAs

Tariffe

Documentazione per importazione farmaco sperimentale

Problemi Aperti

Studi Osservazionali

Uso “compassionevole”

SC in MMG e PLS

Sperimentazione No-profit

Cosa sta facendo l’Italia?

Sta provando a sviluppare i futuri decreti ministeriali e le azioni della Agenzia Nazionale per il Farmaco per introdurre degli elementi che tengano in considerazione la differente natura (e i differenti obiettivi) degli studi non-profit;

Vuole tentare di dimostrare che la Direttiva Europea si potrà applicare in Italia (tra i primi stati membri a recepirla) senza distruggere ma anzi potenziando la ricerca non-profit

La normativa sulle La normativa sulle sperimentazioni clinichesperimentazioni cliniche

QUALI NOVITAQUALI NOVITA’’ PER I PER I COMITATI ETICICOMITATI ETICI

Cristina Rondoni

Comitato Etico AUSL di Ravenna

Gruppo Italiano di Data Manager

Bologna 20 maggio 2004

Decreto legislativo n. 211 del 24 giugno 2003

Decreto ministeriale 8 maggio 2003 “uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica”

Circ. n.6 del 2 settembre 2002 – GU 12/9/2002 Trasparenza, Studi Osservazionali, e Studi spontanei

DM 10/5/2001 Sperimentazione in MMG e PLS

DPR 439/2001 Fase I

http://oss-sper-clin.sanita.it

LL’’ATTUALE CONTESTO NORMATIVOATTUALE CONTESTO NORMATIVO

Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 4 aprile 2001del Consiglio del 4 aprile 2001

““Ravvicinamento delle disposizioni legislative, Ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative allmembri relative all’’applicazione della Buona applicazione della Buona

Pratica Clinica nellPratica Clinica nell’’esecuzione della esecuzione della Sperimentazione Clinica di medicinali ad uso Sperimentazione Clinica di medicinali ad uso

umanoumano””

Direttiva europea 2001/20/CE (04/04/2001)Direttiva europea 2001/20/CE (04/04/2001)

Tentativo di armonizzare le procedure operative

comunitarie

Non si applica agli Studi Osservazionali (si rimanda alla

circolare 2 settembre 2002 n. 6)

Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Principi IspiratoriPrincipi Ispiratori

Tutela dei soggetti della sperimentazione clinica (art.3,4,5)

Ottenimento del Consenso Informato (SC su minori e adulti

incapaci di dare validamente il proprio consenso)

Riduzione dei ritardi nell’avvio delle SC

Semplificazione delle procedure amministrative

Armonizzazione delle disposizioni amministrative

Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) tempistichetempistiche

Il CE deve emettere un parere prima dell’inizio di

qualsiasi sperimentazione clinica in merito alla quale è

stato interpellato.

60 giorni per comunicare al richiedente ed all’autorità

competente dello Stato membro interessato il proprio

parere motivato

Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Art. 6 Art. 6 -- Comitato EticoComitato Etico

Durante il periodo di esame della richiesta di parere, il comitato etico può inviare una sola richiesta di informazioni a complemento di quelle già fornite dal richiedente.

Il termine dei 60 giorni è sospeso fino al ricevimento delle suddette informazioni complementari. STOP CLOCK

Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Art. 7 Art. 7 -- Parere UnicoParere Unico

Sperimentazioni cliniche pluricentriche limitate al territorio di un unico Stato: a prescindere dal numero dei comitati etici, per lo Stato membro in questione è sufficiente ottenere un unico parere (Italia = 1 centro coordinatore)

i Comitati Etici degli altri centri possono modificare solo la formulazione del consenso informato limitatamente ai soggetti in sperimentazione presso il proprio centro

Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001) Art. 7 Art. 7 –– Parere unicoParere unico

Il Comitato Etico del centro coordinatore comunica PARERE

- altri CE interessati – Promotore - Ministero della SaluteEntro un massimo di 30gg a decorrere dalla data di ricevimento della domanda

I Comitati Etici dei centri collaboratori devono comunica rifiuto a accettazione PARERE del CE del centro coordinatore a:

-altri CE interessati – Promotore – Autorità CompetentiEntro un massimo di 30 gg a decorrere da quello in cui hanno ricevuto detto parere unico

Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001)Direttiva 2001/20/CE (4/4/2001)Art. 9 Art. 9 –– inizio sperimentazione clinicainizio sperimentazione clinica

Il promotore è tenuto a presentare istanza di autorizzazione anche a

Autorità competente

Procedura in parallelo

DecretoDecreto MinisterialeMinisteriale 8 8 maggiomaggio 20032003

GazzettaGazzetta UfficialeUfficiale n.173 del 28 n.173 del 28 luglioluglio 20032003

“Uso terapeutico di medicinale

sottoposto a sperimentazione clinica“

Decreto 8 maggio 2003Decreto 8 maggio 2003ArticoloArticolo 22

L’autorizzazione all’uso del medicinale di cui all’articolo 1 può essere rilasciata soltanto qualora ricorrano le seguenti condizioni:a) il medicinale sia già oggetto, nella medesima specifica

indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi, di fase terza o in casi particolari dicondizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo divita, di studi clinici già conclusi di fase seconda;

b) i dati disponibili sulle sperimentazioni di cui alla lettera a) siano sufficienti per formulare un favorevole giudiziosull'efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto.

Circolare Ministeriale n.6, 2 settembre 2002Circolare Ministeriale n.6, 2 settembre 2002

Regole per la trasparenza dei dati e la loro pubblicazione(Impegno da parte dello sponsor e valutazione da parte di CE)

Studi osservazionali(Definizioni, metodologia)

Studi spontanei(Aspetti amministrativi, criteri di ragionevolezza per il pagamento dellequote dovute ai CE ( 0), verifica indipendenza degli studi clinici)

I Comitati Etici come osservatorio della qualitI Comitati Etici come osservatorio della qualitàà della della ricerca clinica: compitiricerca clinica: compiti

valutare validità del disegno dello studio e della

metodologia seguita

valutare rilevanza e eticità dello studio:reclutamento pazienti, consenso, procedure non

necessarie, rischi e benefici, utilità complessiva

valutare i potenziali conflitti: economici, paziente

vs studio, studio vs ricerca utile

monitoraggio studio, fattibilità locale

I Comitati Etici non solo per la valutazione I Comitati Etici non solo per la valutazione del protocollodel protocollo

Modalità di ottenimento del CI e dell’informazione che viene fornita/aspetti assicurativi

Condizioni dello studio (ricoveri impropri, visite ripetute)

Interferenza con l’attività assistenziale

Interazione tra più sperimentazioni

Accesso ai risultati

Aggiornamenti sulla tollerabilità

Ragione dei ripetuti emendamenti

Sospensioni - interruzioni non motivate

Continuità del trattamento al termine dello studio

Il monitoraggioIl monitoraggio

Un controllo di qualità sulle procedure

dello studio

Il monitoraggioIl monitoraggio

Le finalità del monitoraggio di uno studio è di verificare che:

I diritti e il benessere dei soggetti siano tutelati

I dati riguardanti la sperimentazione clinica siano accurati completi e verificabili, per mezzo dei documenti originali.

La conduzione della sperimentazione clinica sia conforme a quanto stabilito dal protocollo/emendamenti approvati , alle GCP, e alle disposizioni normative applicabili

Elementi del monitoraggioElementi del monitoraggio

Verifica della documentazione, della struttura, dellacasistica

Visite al centro

informazioni sul protocollo

Raccolta di dati di adeguata qualità

Standardizzazione delle procedure

Valutazione dell’andamento dello studio

Valutazione della conduzione dello studio

Identificazione e risoluzione di problemi

Quale COMITATO ETICO Quale COMITATO ETICO èè in grado di in grado di sostenere compiti sempre pisostenere compiti sempre piùù onerosi?onerosi?

Forte motivazione (orario di servizio o volontariato)

Attività retribuita ad hoc

PROBLEMATICHEPROBLEMATICHE

Competenze: Composizione dei CE

Risorse (sia di personale di supporto che di tipo

tecnologico – allocate da ogni singola Direzione

Generale)

Formazione continua degli operatori di CE

…… ma non ma non èè finitafinita

La sperimentazione clinica no profitRicerca come promozione di strategie terapeutiche e assistenzialiLe sperimentazioni farmacogeneticheIl conflitto di interessi

European Clinical Trials Directive(2001/20/EC)

Previous State:EU Clinical Trial Requirements – Disharmony

Awareness SessionEU CT Directive – Jan 2004

Ethics Approval

Netherlands

Portugal

Germany

CT Approval Timelines

UKPh 1 0d

France 45d

Spain Greece170d110d

Mixed Approval

Belgium

Austria

Denmark

Regulatory Approval Ireland

FinlandSweden

National Legislation governs ALL clinical trials Europe

Current State1st legal instrument at a European level regulating

ethics and practice of clinical trials

Goals• To simplify and harmonize the administrative provisions

governing clinical trials.• To protect clinical trials subjects.• To improve speed and quality of research.

Scope• ALL clinical trials, in all phases.• Excludes “non-interventional trials”.

Current & future European Union (EU)

10 joining 1 May 2004

3 other applicants

15 current

Directive scope / supporting texts

EU Clinical Directive CT Material

(Revised GMP Dir, incl.

Annex 13)

Database EUDRACT

Inspection Procedures - GCP

Trial Master File and Archiving

Qualifications of Inspectors GCP

Database SUSARs

Regulatory BodyCTA

Ethics Committee CTA

OpinionNo objection

Principles of the revised CTA Process

• All new protocols will require a Clinical Trial Application to be submitted to the national regulatory body & ethics committee

– No exemptions for non-commercial, healthy volunteer studies, academic work or investigator initiated trials

• A core set of documentation will be applicable to all Member States

– Established central co-ordination and preparation– In addition some specific Member State requirements will continue

• Regulatory body approved & positive Ethics Committee Opinion required prior to initiation of trial.

– Maximum 60 day parallel review process

Safety Reporting - Impact

• Adverse reaction reporting will be the same across the EU

• Dual reporting of all adverse reactions to regulatory authorities and ethics committees

• Introduction of an annual safety report by product, to include;

• Safety summary• List of Serious Adverse Reactions .

CT Material Management

CT material requirements are outlined under the CT and GMP Directives with detailed guidance in the Annex 13 to the European GMP guide.

Annex 13 includes GCP implications for the provision of investigational medicinal products for clinical trials.

European Clinical Trials Directive : ItalyEC CTA approval ("Parere unico per la sperimentazione") will be provided by the ERB of the coordinating site of the trial on the basis of the information on the product provided by the sponsor. Individual ECs have to express an individual opinion on the study.

Sponsors should continue to comply with the old regulation in terms of documentation (modified : “Parere Unico” instead of “ Giudizio di notorieta’) requirements, so for CT material, a Declaration of GMP compliance from the QP, TSE certificate and the CoA should be provided.

CA will be the General Director of the Hospital. CA has to express an opinion within 60 days.

Same approval process for all study phases ( ph 2 – ph 4)

Francesco Di CostanzoDirettore UO di Oncologia Medica

Azienda Ospedaliera CareggiFIRENZE

GRUPPO ITALIANO di DATA MANAGERBologna 20 Maggio 2004

Quali novità per il promotore: studi non profit.

Oncologia

E allora…

Cos’è la ricerca non-profit?

Perché è importante e a chi conviene?

Perché è a rischio?

Gruppi Cooperativi di Oncologia Medica

• Nascono in Italia negli anni ’80• Coinvolgono numerosi centri di oncologia medica del

paese• Raggiungono negli anni ’90 un prestigio scientifico

internazionale• Negli anni ’90 alcuni si coagulano in Intergruppi

nazionali (INTACC,ecc) ed internazionali (PETACC)• Al momento rappresentano dal punto di vista

organico e scientifico il riferimento per la ricerca clinica in oncologia medica.

In genere …

• Non a fini registrativi• Non di proprietà di aziende

farmaceutiche

• Non dipendente– Da interessi economici– Da interessi personali

Tutte interpretazioni in negativo…

In termini positivi …

• Orientata verso end-point di effectiveness ed efficacia piuttosto che di attività– Tipici di studi di fase 3 e di outcome

• Suggerita da esigenze scientifiche o sociali piuttosto che da strategie di mercato– Metanalisi, revisioni della letteratura

• Pragmatica piuttosto che esplicativa– Large scale trials, associazioni di farmaci

In termini positivi …

• Concentrata su strategie terapeutiche anche non farmacologiche– Ricordate la chirurgia…?

• Concentrata su strategie diagnostiche– … screening, procedure di follow-up

• (In oncologia) concentrata su strategie complesse di associazioni terapeutiche– Chemioradioterapia, trattamenti neoadiuvanti per

la conservazione d’organo…

In sostanza…

• Qualcosa di “altro”, di “diverso” rispetto alla ricerca profit

• Non necessariamente contrapposta• Anzi sicuramente complementare• Orientata alla definizione del miglior modo di

usare i farmaci (strategie, procedure assistenziali)

Gruppi Oncologici Italiani

Fonti di Finanziamento

A B C D E F G

Ass. Private

Fondazioni

Aziende USL

I d t i

Almeno in oncologia…

• Le indicazioni registrate sono esageratamente limitanti

• Le associazioni polifarmaco sono quasi sempre preferite (sulla base di teorie biologiche e di prove sperimentali cliniche di maggiore efficacia)

• La ricerca post-registrativa modifica in qualche caso radicalmente il profilo di uso dei farmaci

Non sorprende

• La direttiva è stata concepita come un mezzo per facilitare lo sviluppo commerciale dei farmaci e rendere competitive le aziende farmaceutiche Europee

• Solo nelle fasi finali di negoziazione, è stata riconosciuta la differente natura della ricerca non-profit, con relativa presa di coscienza introduttiva ma poca attenzione specifica nell’articolato seguente

Who’s afraid of the European Clinical Trials Directive? Lancet 361: 2167, 2003.

A beneficiarne sono…

• I pazienti– maggiore efficacia, minore tossicità

• Le aziende farmaceutiche– un migliore e più ampio uso rispetto alla

iniziale registrazione comporta più ricavi• Il SSN

– ottimizzazione dei costi assistenziali sulla base delle evidenze di efficacia

ScenarioPrima del 1995

CE Az. Osped

GRUPPI

IndustriaAltro

RICERCA

CLINICA

ScenarioDopo il 1995

CE Az. Osped

GRUPPI

IndustriaAltro

RICERCA

CLINICA

Veto/Control

Studi dell’Industria e Spontanei

Studi in GCP/Industria

Studi Spontanei dei Gruppi Coop.

A qualcuno non piace l’Europa…

Tra i compiti del promotore…

• Copertura assicurativa

• Fornitura dei farmaci

• Monitoraggio

Fornitura del farmaco

«medicinale sperimentale»

una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica, compresi i prodotti che hanno giàottenuto un'autorizzazione di commercializzazione ma che sono utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o quando sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata

Art. 2- Definizioni

Art 20. Disposizioni a carattere generale

Il monitoraggio

• Non sempre viene fatto

• In forme semplificate per ridurne i costi

(centralizzato, a random, solo su parte

dei source data)

• Probabilmente è sufficiente…

EORTCFarmaci

Negli studi con farmaci già registrati, il cui profilo tossicologico è stato ampiamente documentato negli studi registrativi, a che serve la documentazione tossicologica e preclinica prevista nel dossier sul farmaco? A che servono il repackaging e la rietichettatura?

Se diviene obbligatoria la fornitura gratuita dei farmaci da parte dello sponsor, molti studi condotti senza il coinvolgimento del settore farmaceutico saranno bloccati.

Gloomy prospects for European cancer research. The Lancet Oncology 4: 66, 2003.Throwing a wrench in the works? The Lancet Oncology 4: 717-719, 2003.EORTC’s point of view Lancet 362: 663, 2003.

EORTCSafety

Il reale vantaggio derivante ai pazienti dalla notevole quantità di procedure di reporting degli EA, unitamente alla sensazione di varie duplicazioni di documentazione per differenti autorità, èquestionable.

Gloomy prospects for European cancer research. The Lancet Oncology 4: 66, 2003.Throwing a wrench in the works? The Lancet Oncology 4: 717-719, 2003.EORTC’s point of view Lancet 362: 663, 2003.

Breast International Group

…il costo per gli sponsor accademiciaumenterà di circa il 30% e il carico di lavoroamministrativo sarà raddoppiato

… gli unici studi che rimarranno in vita sonoquelli condotti da aziende farmaceutiche

Piccart MJ, et al. European academics fight for the health of clinical trials. BMJ July 7 2003

Costo in euro delle polizze senza franchigia

P=0.02

850 1215 1580

Marzo 2001

Marzo 2002

Marzo 2003

Perrone F. et al. AIOM 2003, Poster # G18

www.antoniodecurtis.com

Art. 22 - Apparato sanzionatorioViolazione Multa (Euro)Offrire, elargire o richiedere soldi per arruolamento pazienti 50.000-150.000Mancanza o vizio di consenso o di assicurazione o violazione legge 675 20.000-60.000

Mancanza di CE pediatrico o vizio di consenso o non necessità di arruolare minorenni 30.000-90.000

Mancanza di CE o vizio di autorizzazione in adulti incapaci di dare il consenso 30.000-90.000

Inizio della sperimentazione senza CE 100.000-500.000Studio senza GdN o altra specifica autorizzazione 100.000-500.000Sperimentazioni in luoghi non autorizzati 50.000-250.000Emendamenti sostanziali non autorizzati dal CE 100.000-500.000Prosecuzione studio nonostante revoca autorizzazioni 100.000-500.000Inadeguata registrazione eventi avversi 20.000-60.000Inadeguata notifica eventi avversi a organi competenti 50.000-250.000

CHI PAGA?

• Istituzioni pubbliche?

• Ministero della Salute?

• Agenzia Nazionale per il Farmaco?

• Gruppi cooperativi?

• Charities?

• Aziende farmaceutiche?

IL FUTURO?

Non si mette male

Sarà quindi forse possibile…

• Garantire la copertura assicurativa con le polizze delle istituzioni partecipanti ai trials piuttosto che con polizze ad hoc

• Pagare i farmaci di controllo a spese del SSN (come peraltro molto spesso si faceva …),visto che si tratta di una spesa che verrebbe comunque affrontata in condizioni di pratica clinica

Ma non sarà anche possibile?

• Che l’Agenzia Nazionale per il Farmaco coordini e organizzi un programma di monitoraggio attivo degli studi indipendenti?

• Acquistare i farmaci sperimentali dalle case farmaceutiche a spese del SSN purchè il prezzo sia giusto e conveniente?

Se tutto questo accadesse

• Si getterebbero le basi per una ricerca non-profit addirittura migliore di quanto fatto fino ad oggi, più indipendente e di qualità piùalta

• Si potrebbero utilizzare i risultati delle buone ricerche non-profit anche a fini registrativi, prevedendo (perché no?) la cessione della comproprietà dei dati alle aziende farmaceutiche interessate

Conclusioni• La direttiva europea e il suo recepimento come

“legge” hanno creato notevoli problemi• Il dibattito che ne è seguito sta richiamando

notevole attenzione sulla ricerca indipendente• Le prospettive normative italiane sono buone

• La scommessa è di tutti (enti regolatori, ricercatori, aziende farmaceutiche, PAZIENTI)

• Tutti, per vincere la scommessa, dobbiamo saper guardare lontano, al di là degli interessi di parte

Meeting annuale GIDM - Bologna 20/05/04

La nuova normativa La nuova normativa per le sperimentazioni cliniche:per le sperimentazioni cliniche:

Dr. Alessandra Malossi Dr. Elisa Perfetti

Oncologo Medico Data Manager

Polo Oncologico di Biella

Dr. Alessandra Malossi Dr. Elisa Perfetti

Oncologo Medico Data Manager

Polo Oncologico di Biella

o La ricerca

o L’ideazione

o L’attivazione

o In itinere

o La chiusura

oo La ricercaLa ricerca

oo LL’’ideazioneideazione

oo LL’’attivazioneattivazione

oo In itinereIn itinere

oo La chiusuraLa chiusura

Più del 30% delle sperimentazioni cliniche è in Oncologia. Sono in aumento gli studi clinici multicentrici nazionali e soprattutto internazionali, con prevalenza di quelli di fase III

Bollettino Sper. Clinica Dic. 2003

Il 77,6% degli studi è promosso e sostenuto dalle Aziende Farmaceutiche, il 22,4% da promotori indipendenti (AO, ASL, IRCCS, Ass. scientifiche, Ass. no-profit).

copertura assicurativa:

PRIMA CE accertava l’esistenza di una copertura assicurativa adeguata nei

centri

ORA obbligo per il promotore della

sperimentazione. Art. 3 comma 1 f) e 3)

sanzioni amministrative

PRIMA responsabilitàprimaria dello

sperimentatore per l’abuso della attività di

sperimentazione e inosservanza delle leggi

di GCP ORA norme sanzionarie definite. Articolo 22

fornitura dei farmaci

PRIMA sufficiente una dichiarazione di assenza di costi aggiuntivi per la

struttura pubblica ORA Il promotore della sperimentazione deve farsi

carico della fornitura gratuita dei medicinali

sperimentali ed eventuali dispositivi. Art 20 comma 2)

Studi spontanei (patologie rare, poco interessanti per le Aziende Farmaceutiche ecc.) che hanno modificato la condotta

terapeutica, non saranno più possibili. “Questa direttiva impone a tutte le forme di ricerca focalizzata sui pazienti spese amministrative

talmente pesanti che di fatto porrà termine ad ogni ricerca clinica che non sia costituita da

studi ispirati da motivi commerciali e sponsorizzati dall' industria.”

(saveeuropeanresearch.org)

Commento:

Il Data Manager centrale:Collabora alla stesura del protocolloe alla pianificazione :

Il Data Manager localeDiscutere con responsabile dello studio gli aspetti legati alla gestione

- progettazione CRF - organizzazione raccolta dati - impostazione data base elettronico

e all’organizzazione dello studio

Il Data Manager centrale:-procedure etico amministrative:1. Non è più necessario richiedere il giudizio di notorietà al

Ministero della Salute2. registrazione del protocollo sull’osSC

Dati descrittivi del protocolloDati di approvazione /non approvazioneDati di apertura dello studio in generale e per singolo centro

Il Data Manager locale: • richieste di autorizzazione Direziona Sanitaria

ORA solo una possibilità di modificare

il contenuto della domanda di

autorizzazione alle autorità competenti

(ISS e DG)

PRIMA non vi erano limiti definiti

Modifiche al protocollo

Il Data Manager centrale:Controllo qualità dati, codifica informazioni, conversione

formato elettronicoCoordinamento dei vari centriCollaborazione con lo statistico per analisi ad interim e

finale

Il Data Manager locale:Organizzazione raccolta dati e compilazione CRFCollaborazione a visite di monitoraggio e auditAggiornamenti periodici al team di ricerca clinicaOrganizzazione di attività secondarie (gestione farmaci e

materiale vario)

gestione di Emendamenti e Eventi avversi Il Data Manager centrale:

Al Comitato Etico e ai centri satelliti

•aggiornamento dell’OsSC : Reazioni AvverseEmendamenti

Il Data Manager locale:

Alla Direzione Sanitaria e non più al Comitato Etico

Gestione emendamenti

Centro coordinatore o sponsorCentro coordinatore o sponsor

comitati Eticicomitati Etici

centri satelliticentri satelliti

comitati Etici

Centro coordinatore o sponsor

centri satelliti

Il Data Manager centrale:registrazione sull’ osSC di:

dei dati di conclusione dello studio in generale e per singolo centro

pubblicazioni

Il Data Manager locale:

• comunicazione Direziona Sanitaria

Il FUTURO

Recepimento della direttiva europea : il sistema viene modificato per recepire il DL 24/6/03

Collegamento con la Banca Dati Europea

Sperimentazione Clinica dei Medicinali La normativa ... 20 maggio 2004.pdf · Ministero della...

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