Fasi Fasi dell’azione dell’azione farmacologica farmacologica Somministrazione del farmaco •Disgregazione del composto •Soluzione dei principi attivi •Assorbimento •Distribuzione •Escrezione Azione sui recettori nei tessuti bersaglio I Fase I Fase farmaceutica farmaceutica II Fase II Fase farmacocinetica farmacocinetica III Fase III Fase farmacodinamica farmacodinamica Effetto Effetto Farmaco disponibile per l’assorbimento Disponibilità farmaceutica Farmaco disponibile per l’azione Disponibilità biologica
Transcript
Fasi Fasi dell’azione dell’azione
farmacologicafarmacologica
Somministrazione del farmaco
•Disgregazione del composto•Soluzione dei principi attivi
•Assorbimento•Distribuzione•Escrezione
Azione sui recettori nei tessuti bersaglio
I Fase farmaceuticaI Fase farmaceutica
II Fase farmacocineticaII Fase farmacocinetica
III Fase farmacodinamicaIII Fase farmacodinamica EffettoEffetto
Farmaco disponibile per l’assorbimento
Disponibilità farmaceutica
Farmaco disponibile per
l’azione
Disponibilità biologica
Studia i movimenti del farmaco nell’organismo. Le varie fasi della cinetica di un farmaco sono:
AssorbimentoPassaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche
DistribuzioneDistribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell’organismo
Metabolismo o BiotrasformazioneModificazioni chimiche che il farmaco subisce nell’organismo, principalmente ad opera del fegato
EliminazioneEliminazione del farmaco dall’organismo, prevalentemente avviene ad opera del rene
FARMACOCINETICA
L’entità e la velocità di assorbimento di un farmaco dipendono essenzialmente dalla:
1. Via di somministrazione2. Forma farmaceutica3. Liposolubilità del farmaco
ASSORBIMENTO
Enterali (in cui si utilizza l’apparato gastroenterico)
1. Orale2. Sublinguale3. Rettale
Principali vie di somministrazione dei farmaci
Parenterali (diverse rispetto all’apparato gastroenterico)
Ordine decrescente delle principali vie di somministrazione in relazione alla velocità
ed entità dell’ASSORBIMENTO
Semplice e sicura
Economica e disponibili per la maggior
parte dei farmaci
Ben accetta dal paziente
Possibilità di intervenire in caso di errore
Utile nelle terapie protratte
Via Orale (per os)
Vantaggi
Non adatta per farmaci distrutti dall’acidità gastrica o dagli enzimi digestivi
Possibile interazione con il ciboAssorbimento variabile come entità e velocitàEffetto del primo passaggio epaticoInadatta per soggetti non cooperanti (neonati, pazienti
incoscienti, ecc.) o che vomitanoNon indicata nei casi in cui si vuole un effetto
immediatoAlternativa: via naso-gastrica che supera cavo orale e
faringe
Via Orale (per os)Svantaggi
Capsula: contenitori in gelatina per liquidi o polveri per farmaci di odore e sapore sgradevoli
Capsula a lento rilascio: i granuli all’interno si dissolvono con velocità differenti per ridurre il numero di somministrazioni giornaliere
Compressa masticabile: dischi piatti contenenti principio attivo con rivestimento aromatizzato, si sciolgono lentamente in bocca
Compressa: principio attivo in polvere + leganti + disintegratori + lubrificanti + aggiuntivi. Multistrato se i farmaci sono incompatibili fra loro. Gastroresistenti: restistono al pH acido. Incise per dimezzare la dose
Pillola: poco prodotta
Elisir: farmaco + alcol + acqua + aroma per farmaci non idrosolubili
Emulsioni: dispersioni di acqua in olio o viceversa + emulsionanti
Sospensioni: particelle insolubili disperse in liquido; agitare prima dell’uso
Sciroppi: principio attivo + sciroppo di saccarosio
Confezioni monodose: singola dose di farmaco pronta per la distribuzione
Contenitori non graduati: per portare al paziente le forme solide
Contenitori graduati in vetro o plastica: con 3 scale (farmaceutica, metrica, domestica) per liquidi. Attenzione ad utilizzare la scala giusta. Accurata misurazione solo per grandi volumi
Contagocce: per colliri, gocce otologiche o per farmaci per uso pediatrico Utilizzare contagocce fornito dal produttore, non capovolgere il contagocce
Cucchiai graduati: in assenza usare una siringa di plastica
Siringhe di plastica da 0,1 a 15 ml
Tettarelle: per neonati
Somministrazione mediante sondino naso-gastrico:
Per i pazienti che non possono deglutire, in stato di coma o con patologia esofagea
Utilizzare farmaci in forma liquida o compresse frantumate o capsule sciolte in 30 ml di acqua
Non polverizzare capsule gastroresistenti o a lento rilascio
Lavare il sondino dopo la somministrazione
Se più farmaci lavare il sondino tra un farmaco e l’altro
Registrare il volume di acqua somministrato nel bilancio totale delle 24 h
Schema della circolazione sanguigna dell’app. gastroenterico
Passaggio diretto (evitando il filtro epatico) nella circolazione sistemica
Effetto rapido
Utile per l’autosomministrazione al bisogno
Possibilità di interrompere l’effetto sputando la compressa
Via Sublinguale
Vantaggi
Irritazione della mucosaInadatta per uso regolare e frequenteNecessità di evitare la deglutizione
Via Sublinguale
Svantaggi
Utile nel caso di vomito, paziente incosciente, bambini piccoli
Per somministrare farmaci irritanti per lo stomaco
Per azione locale (es. purganti irritativi)
Si evita in parte il filtro epatico
Via Rettale
Vantaggi
Materiale fecale può interferire con l’assorbimento
Possibile irritazione localeNon particolarmente gradita dai pazientiLe supposte possono perdere la loro
consistenza (se la confezione è sigillata mettere sotto acqua fredda finché non riassume la consistenza originale)
Non usare se recenti interventi a prostata, retto o traumi del retto
Via RettaleSvantaggi
Azione rapida: utile nelle situazioni di emergenza e per ottenere un’elevata concentrazione di farmaco nel sangue
Precisione nel dosaggio
Possibilità di somministrare volumi notevoli
Possibilità di somministrare sostanze irritanti
Utilizzabile nei pazienti incoscienti
Via Endovenosa (ev o iv)
Vantaggi
Maggior rischio di gravi effetti avversi (flebiti, embolie, shock anafilattico, infezioni)
Nel caso di errore (dosaggio o forma farmaceutica non idonea) non è possibile evitare gli effetti avversi provocati
Non particolarmente gradita dai pazienti
Svantaggi
Via Endovenosa (ev o iv)
In bolo, intermittente o infusione continua in una linea venosa centrale o periferica
Fondamentale la sterilità e l’apirogenicità del preparato
Le soluzioni possono essere:
isotoniche ( NaCl 0,9% osmolarità 308mOsm/l),
ipotoniche (<295-310 mOsm/l, l’acqua è richiamata nel compartimento interstiziale e intracellulare) e
ipertoniche (>310 mOsm/l, flebite e spasmo vasale, in genere solo in vena centrale)
Via Endovenosa (ev o iv)
Non somministrare per via intraarteriosa Scegliere l’arto che si usa meno Non somministrare in arto con circolazione venosa o linfatica compromessa Non usare vene su protuberanze ossee o articolazioni Nell’anziano la pelle e le vene della mano sono molto fragili Non somministrare in vene varicose Se possibile evitare le vene degli arti inferiori per il rischio di trombosi o
embolia Non usare soluzioni torbide, nebulose o con corpi estranei o precipitati Non miscelare farmaci a sangue o derivati (albumina) Controllare la stabilità dopo la ricostruzione del preparato Segnare il volume infuso Schermare il flacone se i farmaci sono sensibili alla luce (amfotericina B,
soluzioni ipercaloriche) Immobilizzare bene i neonati
Via Endovenosa (ev o iv)
Assorbimento rapido
Possibilità di utilizzo nei pazienti incoscienti
Più sicura rispetto alla via ev
Adatta anche per preparati deposito (ritardo)
Via Intramuscolare (im)
Vantaggi
Provoca talora dolore nella sede d’iniezioneNon si possono somministrare farmaci
necrotizzanti
Svantaggi
Via Intramuscolare (im)
Teoricamente si possono somministrare fino a 5 ml, ma conviene frazionare i volumi per evitare il dolore nella sede di iniezione (nei bambini 1 ml)
Scegliere l’ago (2,5-3,8 cm) secondo il paziente (obeso, magro, bambino, ecc). Calibro fra 20 e 22
Lasciare 0,6 cm liberi sopra la cute Iniettare in:
vasto laterale, 1 palmo dal ginocchio e dal grande trocantere, buono nei bambini
retto femorale, mediale rispetto al precedente, attenzione a vasi sanguigni e nervo sciatico
regione glutea, buona perché non ci sono nervi e vasi maggiori, può essere ventro-glutea e dorso-glutea, non usare nei bambini sotto 3 anni
deltoide, nei bambini solo se il volume è molto piccolo. Negli adulti max 2 ml, attenzione a vene, arterie e nervo brachiale
Se iniezioni ripetute, programmare la rotazione del sito di iniezione
Via Intramuscolare (im)
Azione rapida
Adatta per preparati deposito
Possibilità di autosomministrazione
Via Sottocutanea (sc)
Vantaggi
Non adatta per sostanze irritantiAssorbimento scarso in pazienti con
insufficienza circolatoria perifericaIniezioni ripetute possono provocare
lipoatrofia con conseguente scarso assorbimento
Svantaggi
Via Sottocutanea
Iniettare fra derma e strato muscolare Volume max 2 ml Usare siringa tra 0,5 e 2 ml Usare ago tra 0,95 e 1,6 cm di lunghezza Iniettare in parte superiore del braccio, sulla superficie anteriore della
coscia e dell’addome Se iniezioni ripetute programmare la rotazione dei siti Inserire l’ago a 45° per evitare il muscolo e in genere non aspirare Se eparina o insulina non aspirare mai
Via Sottocutanea
Iniettare immediatamente sotto l’epidermide
Solo piccoli volumi, 0,1 ml
Si forma un pomfo
Assorbimento lento
Usata per prove allergiche di sensibilità (avere a disposizione l’adrenalina per lo shock), per iniezioni di desensibilizzazione, per anestetici locali e vaccini
Scegliere una zona senza peli e non sottoposta a frizione da indumenti: torace superiore, scapola, superficie interna dell’avambraccio
Via intradermica
Assorbimento estremamente rapido
Si evita il filtro epatico
Possibilità di autosomministrazione
Utile anche per azione locale
Adatta per somministrazione di gas (anestetici)
Via Inalatoria
Vantaggi
Minor controllo del dosaggioNecessità di apparecchiature particolarePossibilità di irritazione locale
Svantaggi
Via Inalatoria
Generalmente per un’azione locale a livello di cute o derma, anche per ottenere un effetto sistemico (cerotti transdermici)
Per aumentare questo effetto fare: l’occlusione prolungata della superficie cutanea con plastica è più efficace dello stripping con nastro adesivo (eliminazione dello strato corneo), e la combinazione dei 2 metodi ha un effetto sinergico. Ciò permette di raggiungere concentrazioni di farmaco superiori a quelle dopo somministrazione orale
La diffusione in profondità avviene a forma di cono con la base verso l’alto e per avere un esteso interessamento della muscolatura sottocutanea è necessario applicare il farmaco in maniera estesa
L’assorbimento varia a seconda della zona: è massimo per cuoio capelluto, fronte, mandibola, ascella, scroto; è minima per palmo, caviglia, arco plantare
Via Percutanea
Se la cute è lesionata possono essere assorbiti farmaci altrimenti non assorbibili o si può aumentare l’assorbimento.
Forma particolare di somministrazione per via cutanea è la ionoforesi: cioè l’impiego di corrente elettrica continua che favorisce l’assorbimento del farmaco.
Altre comuni sedi di somministrazione di farmaci per azione locale
Interferenza con il ciboDiarrea (aumento peristalsi intestinale)VomitoInterazione tra farmaciCondizioni di malassorbimento (anziani)Resezioni gastriche o intestinaliStenosi pilorica
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE L’ASSORBIMENTO DEI FARMACI
Via Orale
La somministrazione di un farmaco per os lontano dai pasti comporta un assorbimento più rapido e completo
La somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i fenomeni irritativi alle mucose
Alcuni farmaci possono interagire con determinati alimenti, le tetracicline si legano al calcio contenuto nel latte (o formaggi) e questo impedisce l’assorbimento
Per somministrazione prima dei pasti si intende: da 30 a 0 minuti prima del pasto
Per somministrazione dopo i pasti si intende: entro 30 minuti dopo il pasto
Per somministrazione lontano dai pasti si intende: 3-4 ore prima o dopo il pasto
Farmaci e cibo
Edemi e ascessi (sc)Insufficienza circolatoria periferica (im, sc)Shock e fuoriuscita del farmaco dalla vena
(ev)Interazione tra farmaci (vasocostrittori,
vasodilatatori)
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE L’ASSORBIMENTO DEI FARMACI
Via Parenterale
BiodisponibilitàBiodisponibilità
Dose
Distrutto nello stomacoNon assorbito
Distrutto dalla mucosa intestinale
Distrutto dal fegato
allacircolazionesistemica
• Per giungere nella circolazione sistemica un f. deve dissolversi, attraversare la mucosa e superare il fegato
• Ciascuna tappa può limitare la quota di f. che si distribuisce
• Biodisponibilità orale: percentuale di f. in una formulazione orale disponibile all’organismo
• L’iniezione iv dà il 100% di biodisponibilità
• La biodisponibilità non ci dice nulla sull’efficacia del farmaco
Biodisponibilità
DISTRIBUZIONE DISTRIBUZIONE DEI FARMACIDEI FARMACI
ADME
Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco (in particolare la sua liposolubilità)
Vascolarizzazione degli organi (un farmaco raggiunge più velocemente gli organi maggiormente perfusi dal sangue, quali cuore, encefalo, fegato e rene)
Percentuale di farmaco legato alle proteine plasmatiche Presenza di particolari strutture anatomico/funzionali
(barriera placentare, barriera emato-encefalica)
DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NELL’ORGANISMO
Il processo di distribuzione di un farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell’organismo è influenzato da diversi fattori:
Endotelio:
barriera labile perché sottile, con alta attività endo-eso-citosica e con pori e fenestrae
Numero capillari:
50/mm2 in cute, 2000/mm2 in miocardio.
Passaggio di molecole idrofile e polarizzate avviene mediante spazi e fenestrae intercellulari, quindi dipende da dimensioni molecolari
I capillari hanno organizzazione morfo-funzionale diversa in varie sedi anatomiche, quindi permeabilità vasale ad un f. può essere diversa secondo tessuto. La permeabilità è modulabile da condizioni fisiopatologiche e farmaci
Flusso ematico e distribuzione
Un f. si distribuisce più velocemente in organi a flusso elevato (SNC, fegato, cuore, reni, polmoni); successivamente a quelli a flusso lento (muscoli, scheletro, tessuto adiposo)La distribuzione in organi a flusso lento (che formano la maggior parte della massa corporea) riduce la concentrazione in organi a flusso elevato.La ridistribuzione può concludere azione di un f. (es. anestesia generale da barbiturici a rapida azione)
MODELLO IDRAULICOL’organismo si può paragonare a un sistema idraulico: se si inietta un colorante, prima che questo abbia le stesse concentrazioni dappertutto, i vari serbatoi hanno concentrazioni diverse. Velocità con cui si equilibra dipende da flusso specifico (calibro tubo/volume recipiente)
Perché modello sia più adeguato aggiungere 2 rubinetti, che rappresentano organi emuntori, ma poiché sangue non è in diretta continuità con liquidi interstiziali si devono aggiungere anche filtri che separano i serbatoi
Acqua intracellulare:40% del p.c.:22-28 l
Acqua extracellulare:20% del p.c.:16-20 l
Plasma:4-5% del p.c.: 20% di acqua extracellulare3 l
Compartimenti e volumi di distribuzione
Raramente un farmaco si distribuisce uniformemente in tutti i liquidi di organismo
Più spesso la concentrazione raggiunta a fine distribuzione è diversa da compartimento a compartimento
Infatti parte del farmaco può legarsi a macromolecole o accumularsi in quantità diversa nelle varie cellule
Inoltre la composizione biochimica del plasma, dei liquidi interstiziali e del citoplasma è diversa e alcuni tessuti sono ricchi di lipidi o macromolecole a cui il farmaco può fissarsi
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
• Completata la distribuzione la quantità di f. somministrata sarà divisa tra plasma e compartimenti extraplasmatici
• Il Volume apparente di distribuzione esprime il volume in cui si è distribuito un f., assumendo che esso abbia raggiunto nel compartimento extraplasmatico la stessa concentrazione che ha nel plasma (Cp). Nei rari casi in cui ciò si verifica il Vd esprime un volume reale. Nella maggioranza di casi ciò non si verifica ed il Vd è un volume apparente
• Il Vd è un parametro costante, tipico per ogni farmaco e per ogni tessuto, e si calcola dalla formula:
Quantità di farmaco nel corpo all’equilibrio di distribuzione
Concentrazione plasmatica del farmaco
I f. trattenuti nel plasma hanno un Vd simile a quello plasmatico (3 l)
I f. che escono dai capillari, ma non si fissano o non penetrano in cellule hanno un Vd vicino a 12 l
I f. che penetrano e si distribuiscono nei liquidi intracellulari hanno un Vd corrispondente a acqua totale di organismo (42 l)
Se un f. si fissa in un particolare tessuto si riduce notevolmente la Cp, facendo calcolare un Vd molto superiore a quello complessivo di organismo.
Il Vd stabilisce un’utile correlazione tra Cp di un farmaco e la sua quantità nell’organismo, che si utilizza nel monitoraggio della Cp dei f. (per sapere la quantità presente nell’organismo) e del regime terapeutico (per sapere dose necessaria per ottenere la desiderata Cp.
L’albumina è la proteina plasmatica che lega maggiormente i farmaci. Capacità max è 2 molecole di f. per molecola di albumina. Si satura ad una concentrazione di f. di solito superiore alle esigenze terapeutiche
Alcuni farmaci basici si legano a proteine acide (1 glicoproteina acida)
Legame alle proteine plasmatiche
Albumina Glicoproteina acidaConcentrazione plasmatica 40 mg/ml 1 mg/mlPM 65000 40000mmoli/L di plasma 0,6 0,03mmoli/L di farmaco legato 1,2 0,12
Legame alle proteine plasmatiche
1000 molecole
% legame
Molecole libere
99.9 90.0
100 1
Aumento di 100 volte di concentrazione libera farmacologicamente attiva nel sito d’azione
EFFICACE TOSSICO
BARRIERA EMATO-ENCEFALICA (Barriera anatomica)
I farmaci raggiungono il SNC dal sangue e dal liquido cefalo-rachidiano
La BEE è formata dall’unione stretta e senza pori di cellule endoteliali di capillari cerebrali e di cellule di plessi coroidei.
I capillari hanno scarsissima attività endo-esocitotica, non hanno pori e possiedono un rivestimento di glia
A causa di ciò il liquido interstiziale del SNC ha una composizione anomala e sono assenti le proteine plasmatiche
Per attraversarla un farmaco deve passare attraverso le cellule (se liposolubili) o fruire di sistemi di trasporto attivo o di eso-endocitosi
•La BEE diventa instabile durante crisi ipertensive, iperglicemia, processi infiammatori e tumorali
•Alcune zone di SNC sono meno protette dalla barriera: CTZ bulbare, ipofisi, eminenza mediana, epifisi e quindi più sensibili ai farmaci•Il nostro cervello "galleggia" in un strato protettivo di fluido cerebrospinale, prodotto da cellule specializzate in quattro cavità dette ventricoli
•All'interno di ciascun ventricolo si trova una rete di vasi sanguigni nota con il nome di plesso corioideo, ed è qui che il fluido è prodotto
•I ventricoli sono collegati fra loro e al midollo spinale tramite canaletti
•Il fluido scorre fra i vari ventricoli, all'interno del cervelletto e al midollo spinale nello spazio subaracnideo
•Dal momento che il fluido cerebrospinale è prodotto in continuazione, deve avvenire un costante assorbimento di questo liquido (normalmente circolano 80-150 ml)
Liquido interstiziale in equilibrio con quello cefalo-rachidiano, privo di proteine. Impermeabilità è massima con i capillari e leggermente inferiore nei plessi coroidei, dove si ha secrezione e flitrazione che controllano la formazione del liquido c.r.
BARRIERA PLACENTARE
Organo discoidale di origine mista (fetale/materna) per scambi e nutrizione dell’embrione e del fetoFiltro molecolare dove sono attivi tutti i meccanismi di passaggioProtegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma deve garantire il passaggio di numerose sostanze (nutrienti, vitamine)
BARRIERA PLACENTARE
Barriera placentare è formata da cellule epiteliali che tappezzano villi coriali (nelle quali sono attivi tutti i meccanismi di passaggio) e da cellule endoteliali di vasi che contengono il sangue destinato a feto. Quindi 4 membrane in serie
La placenta è un’efficace barriera solo per singole somministrazioni di f. idrosolubili
Per somministrazioni ripetute il f. può raggiungere gradualmente una concentrazione apprezzabile anche in sangue fetale, anche perché velocità di flusso è molto bassa
I f. liposolubili passano agevolmente barriera placentare
La barriera è pienamente efficiente a fine di 2° mese gestazione e lo spessore è 25 mm a inizio gestazione e 2 m al termine
Importanza relativa dei diversi meccanismi regolatori degli scambi materno–fetali
•In conclusione è buona norma considerare che qualunque farmaco somministrato in gravidanza raggiungerà
anche se lentamente e parzialmente il feto
Per l’equilibrio madre-feto servono almeno 40 minuti, ma per le sostanze idrofile, ionizzate e di grosse dimensioni,
possono servire anche ore
In questo caso se il farmaco è rapidamente eliminato dal circolo materno si possono somministrare dosi
terapeutiche alla madre senza effetti importanti sul feto
Lo stesso vale per il puerperio e l’allattamento: praticamente tutti i composti presenti in quantità significative nel sangue si ritrovano nel latte
ELIMINAZIONE DEI FARMACI:
METABOLIMO (biotrasformazione)
ADME
ELIMINAZIONE DEI FARMACIL’eliminazione è il processo per cui un f. scompare dall’organismo. In termini farmacocinetici è il processo per cui la concentrazione plasmatica del f. si riduce irreversibilmente
L’eliminazione si attua per escrezione nell’ambiente esterno (urine, bile, saliva, latte, sudore) o per trasformazione metabolica
Il metabolismo ha lo scopo di trasformare le sostanze estranee in composti più idrosolubili, aumentandone l’escrezione e riducendone il volume di distribuzione
Con il termine metabolismo si intendono le modificazioni chimiche che un farmaco subisce nell’organismo.
Sede principale dei processi metabolici è il FEGATO per l’azione degli enzimi microsomiali delle cellule epatiche.
Altre sedi di metabolizzazione di minore importanza sono il rene, il polmone, l’intestino (anche per azione della flora batterica).
METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI
Biotrasformazione dei farmaci
• Trasformazione che permette la detossificazione delle sostanze tossiche naturali
• I farmaci utilizzano questi processi di detossificazione
• I farmaci possono essere trasformati in: prodotti meno tossici/efficaci prodotti più tossici/efficaci prodotti con spettro farmacologico sovraponibile al farmaco originario prodotti con differenti tipi di azioni o tossicità prodotti bioattivati da un profarmaco
Farmaco attivo Metabolita inattivo(caso più frequente)
Farmaco inattivo (profarmaco) Metabolita attivo
Farmaco attivo Metabolita attivo
Farmaco attivo Metabolita tossico
LE QUATTRO POSSIBILITÀ DI BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI
SITI DI BIOTRASFORMAZIONE
• Tutti quegli organi che presentano gli appositi enzimi; plasma, rene, polmone, mucosa intestinale e
FEGATO
• il fegato è posto in posizione strategica per “intercettare” le tossine ingerite (o che vi giungono per altre vie di somministrazione) ed ha un ruolo fondamentale nella biotrasformazione
• Le biotrasformazioni si attuano attraverso 2 fasi: I e II
IL FEGATO
sanguevenosoportale
sanguearteriososistemico
bile
Sangue venoso
EpatocitiReticoloendoplasmicoliscio
microsomi Contiene ossidasi a funzione mista citocromo P450 dipendenti
Le reazioni chimiche con le quali si attua il metabolismo dei farmaci sono:
OSSIDAZIONERIDUZIONE FASE I (Citocromo P450)IDROLISI
CONIUGAZIONE FASE II
Pazienti con patologie epatiche possono avere dei problemi di metabolizzazione di farmaci.
METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI
Fase I
Fase I
Fase II
Gli enzimi della fase I predominano nel reticolo endoplasmatico liscio (microsomi), quelli della fase II nel citosol
I CITOCROMI P450
Emoproteine enzimatiche implicate in tutte le reazioni di trasporto di elettroni Sono localizzati nel fegato, nell ’intestino, ecc. FUNZIONI:
CITOCROMI P450
Biosintesi e metabolismo ormonale (steroidi, corticosteroidi, vit. D)Biosintesi acidi biliairi
tutti tendono ad essere meno liposolubili e quindi meglio eliminabili (non riassorbibili)
CONIUGAZIONI (covalenti) CON COFATTORI
Polimorfismi genetici (variazioni a livello dei geni presenti in >1% popolazione)
Stati fisiologici (età, sesso)
Stati patologici
Induzione o inibizione da farmaci concomitanti o fattori ambientali
PRINCIPALI FATTORI RESPONSABILI DELLA VARIABILITÀ NEL METABOLISMO DEI FARMACI
I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire reciprocamente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinicamente rilevante.
L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere dopo poche ore dall’assunzione). L’effetto dell’inibizione sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore.
Tuttavia , nonostante che l’inibizione insorga rapidamente, la comparsa dell’effetto clinico conseguente (generalmente una reazione tossica) può essere più ritardata.
L’inibizione enzimatica generalmente termina più rapidamente rispetto all’induzione enzimatica.
INIBIZIONE ENZIMATICA
Un aumento dell’attività degli enzimi metabolizzanti che determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla stimolazione della sintesi dell’enzima (da parte degli induttori enzimatici).
Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia, generalmente occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia.
INDUZIONE ENZIMATICA
Le interazioni tra farmaci possono verificarsi a diversi livelli influenzando la farmacocinetica o la farmacodinamica dei farmaci stessi. Le interazioni conosciute sono moltissime ma quelle di rilevanza clinica maggiore (da ricordare) sono relativamente poche.
Le interazioni più frequenti sono quelle a livello del metabolismo dei farmaci, dovute a meccanismi di induzione o inibizione enzimatica
Alcune volte le interazioni tra farmaci possono essere sfruttate per avere un maggiore effetto terapeutico o per contrastare fenomeni di intossicazione. Nella maggioranza dei casi, tuttavia, le interazioni sono alla base della comparsa di reazioni avverse.
I pazienti vanno educati a non aggiungere farmaci (per autoprescrizione) alla terapia prescritta dal medico, in modo da evitare interazioni tra farmaci.
INTERAZIONI TRA FARMACI
INIBITORI E INDUTTORI DEL METABOLISMO DI FARMACI
•INIBITORI
•Amiodarone
•Antimicotici imidazolici
•Alcuni farmaci anti-HIV
•Cimetidina
•Macrolidi
•Isoniazide
•Fluorochinoloni
•Alcuni SSRI
•Inibitori pompa proton.
•Chinidina
•Succo di pompelmo
•INDUTTORI
•Carbamazepina
•Fenobarbital
•Fenitoina
•Rifampicina/rifabutina
•Iperico
Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci
SommazioneSommazione
Farmaco A Farmaco B Farmaco A Farmaco B
Meccanismo A Meccanismo BMeccanismo A Meccanismo B
Effetto finale Effetto finale = =
Effetto A + Effetto BEffetto A + Effetto B
AddizioneAddizione
Farmaco A Farmaco BFarmaco A Farmaco B
Meccanismo comuneMeccanismo comune
Effetto finale Effetto finale ==
Effetto (A+B)Effetto (A+B)
Interazioni tra farmaciInterazioni tra farmaci
PotenziamentoPotenziamento
Farmaco AFarmaco A
RecettoreRecettore
Effetto finale > effetto AEffetto finale > effetto A
Effetto finale < effetto A Effetto finale < effetto A
NeutralizzazioneNeutralizzazione
Farmaco AFarmaco A
+ +
Farmaco BFarmaco B
Effetto finale assenteEffetto finale assente
Farmaco BFarmaco B
InattivazioneInattivazione
Chimico-Chimico-fisicafisica
Succo di pompelmo
Il succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumenta la biodisponibilità di diversi farmaci, in particolare dei Ca-antagonisti.
Il succo di pompelmo inibisce selettivamente, nel tratto GI, il CYP3A4.
Il succo di pompelmo non interagisce con farmaci somministrati per via endovenosa
Succo di pompelmo
• La durata dell'inibizione intestinale del CYP3A4 dura fino a 24 ore dopo l'assunzione del succo. Così anche se si ritarda di diverse ore la somministrazione del farmaco l'interazione è ugualmente significativa.
• La rilevanza dell'interazione è estremamente variabile tra gli individui; in alcuni casi le concentrazioni plasmatiche rimangono inalterate e in altri si arriva a livelli 8 volte superiori rispetto ai controlli
ELIMINAZIONE DEI FARMACI
ESCREZIONE
A
D
M
E
La principale via di eliminazione dei farmaci (e dei loro metaboliti) è il RENE
Altre vie di eliminazione possono essere la VIA RESPIRATORIA, ad esempio per i farmaci gassosi o la VIA BILIARE (escrezione con le feci)
I farmaci che sono eliminati tramite la bile possono venire in parte riassorbiti a livello intestinale: si crea il cosiddetto CIRCOLO ENTERO-EPATICO
Altra via di eliminazione dei farmaci è rappresentata dal LATTE MATERNO. Questo fatto deve essere tenuto in considerazione quando si prescrivono farmaci a madri che allattano, per i possibili rischi di tossicità a cui si può esporre il neonato
Fattori che possono modificare l’eliminazione dei farmaci, con possibile ACCUMULO, sono: presenza di patologie renali (insufficienza renale), l’età del paziente (neonati e anziani), ostacolo al deflusso biliare (per farmaci eliminati per questa via).
ELIMINAZIONE DEI FARMACI
ESCREZIONE RENALE DEI FARMACI
Organizzazione funzionale del nefrone in rapporto al riassorbimento di Na+ e H2O
Movimenti dei farmaci nel percorso lungo il nefrone
ELIMINAZIONE DEI FARMACI. 1
• • sono filtrati i soluti del plasma, eccetto le proteine,
attraversando 3 strati: endotelio fenestrato dei capillari del glomerulo, membrana basale, capsula di Bowman. Solo la frazione di f. libera (non legata alle proteine) è filtrata
• in seguito al riassorbimento dell’acqua, il f. si concentra
nel lume del tubulo prossimale. Ciò favorisce il riassorbimento dei farmaci liposolubili per diffusione. I farmaci idrosolubili non sono riassorbiti. Vi è anche un riassorbimento attivo, mediante trasportatori specifici
FILTRAZIONE GLOMERULARE
RIASSORBIMENTO TUBULARE
ELIMINAZIONE DEI FARMACI. 2
• • avviene per secrezione attiva ad opera di
trasportatori per i cationi ed anioni organici e per gli steroidi, situati sul polo basolaterale (plasmatico) della cellula tubulare.
• Il processo interessa la forma libera, non legata, del farmaco.
SECREZIONE TUBULARE
La capacità di eliminazione (clearance) del rene varia con l’età. E’ bassissima alla nascita ma è molto alta nella prima infanzia fino a scendere gradualmente nell’età adulta.
Variazioni della clearance renale
L’insufficienza renale può modificare sensibilmente i processi di eliminazione dei farmaci. Negli esempi sottostanti si può vedere come aumenta l’emivita di eliminazione (espressa in ore) di alcuni farmaci in presenza di anuria.
ELIMINAZIONE DEI FARMACI
87-10030-40Digossina
2305.8Vancomicina
352.5Gentamicina
702.5Streptomicina
231.7Cefaloridina
5.51.4Eritromicina
230.5Penicillina
AnuriaNormaleFarmaco
Funzione renale
87-10030-40Digossina
2305.8Vancomicina
352.5Gentamicina
702.5Streptomicina
231.7Cefaloridina
5.51.4Eritromicina
230.5Penicillina
AnuriaNormaleFarmaco
Funzione renale
ALTRE VIE DI ESCREZIONE
• BILE• ARIA ESPIRATA• LATTE• SUDORE• LACRIME
Essendo il latte materno più acido del plasma, tende a trattenere le basi deboli, mentre gli acidi deboli sono meno concentrati nel latte
VIE MINORI DI ESCREZIONEIl latte
Fattori che influenzano l’escrezione di un farmaco nel latte
• Caratteristiche del farmaco:– peso molecolare, pKa, solubilità nell’acqua e nei lipidi– legame con le proteine plasmatiche e del latte– velocità di eliminazione– tipo e caratteristiche dei metaboliti
• Caratteristiche del trattamento:– dose, frequenza e via di somministrazione
• Caratteristiche del latte:– pH, composizione in acqua, grassi, proteine
• Caratteristiche del lattante:– quantità consumata ad ogni pasto, intervallo fra i pasti– relazione fra tempo dell’allattamento e assunzione del farmaco da
parte della madre
DEFINIZIONI
DOSE
Quantità di farmaco somministrata per produrre un determinato effetto terapeutico
POSOLOGIA
Dose, tempi e modalità di somministrazione di un farmaco
Esempio di posologia: Rocefin 500 mg due volte al giorno per via i.m. per 7 giorni
DOSE MASSIMA
La massima quantità di farmaco tollerata, senza cioè che si verifichino effetti tossici
DOSE GIORNALIERA
La quantità di farmaco somministrata nelle 24 ore
Microgrammo (g o mcg) o gamma (): millesima parte del milligrammo
Milligrammo (mg): millesima parte del grammo
Grammo (g)
Esempi:400 mcg = 0,4 mg; 2 mg = 2000 mcg; 500 mg = 0,5 g; 3 g = 3000 mg
Unità internazionali (UI): quantità di farmaco che provoca un determinato effetto biologico [esempi di farmaci per cui si utilizzano le UI: insulina, eparina, eritropoietina, fattori della coagulazione, penicillina G, interferone, immunoglobuline, calcitonina]
PRINCIPALI UNITA’ DI MISURA DEI FARMACI
Microlitro (l): millesima parte del millilitro
Millilitro (ml): millesima parte del litro
Centilitro (cl): centesima parte del litro
Decilitro (dl): decima parte del litro
Litro (L)
Esempi:400 l = 0,4 ml; 2 ml = 2000 l; 500 ml = 0,5 L; 50 cl = 0,5 L; 10 dl = 1 L
MISURE DI CAPACITA’
Soluzione al 5% = 5 grammi di farmaco in 100 ml
Soluzione al 2% = 2 grammi di farmaco in 100 ml
Soluzione al 9 per mille = 9 grammi in 1000 ml (1 L)
questi sono esempi di concentrazioni peso/volume, nel caso di pomate o unguenti le concentrazioni sono peso/peso ad esempio pomata al 5% = 5 grammi di farmaco in 100 g di pomata
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