Nefrologia - Programma
Nosografia delle nefropatie e semeiotica nefrologica
Insufficienza Renale Acuta I • •Generalità sulle nefropatie glomerulari
Insufficienza Renale Acuta II• •Vasculiti e microangiopatie trombotiche
Sindrome Nefritica• •Sindrome Nefrosica
Nefropatie intersiziali
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Nefropatie ischemiche•Insufficienza Renale Cronica•
Nefropatie ereditarieLa Dialisi
• •Rene e gravidanza Il Trapianto Renale• •
Sindrome Nefrosica
Proteinuria > 3.5 g/die (adulti) > 40 mg/h per m2 (bambini)
Ipodisprotidemia protidemia totale < 5,0 g/dL albuminemia < 3 g/dL aumento delle proteine alfa2 e beta
riduzione delle gamma globuline
Edema Iperdislipidemia aumento di colesterolo e trigliceridi
Lipiduria
Trombofilia
Sindrome clinica, associata a nefropatie glomerulari, caratterizzata da:
Dimensioni:I pori della membrana basale impediscono il passaggio delle proteine con P.M.>150 kD
Carica:glicosaminoglicani carichi negativamente che impediscono il passaggio delle proteine plasmatiche con P.M. tra 70 e 150 kD cariche negativamente (albumina)
PROTEINURIA
Correlata a dimensioni e carica elettrica delle proteine
1) Aumentata escrezione urinaria (> 3,5 g / 24h)
2) Inadeguata sintesi epatica (v.n. 12-14 g/die)
3) Aumentato catabolismo tubulare (v.n. 2-4 g/die)
Fattori Responsabili della Ipoalbuminemia
Strie di Muehrcke in corso di ipoalbuminemia
Iperdislipidemia
Colesterolo, Trigliceridi
1. Aumentata sintesi epatica delle lipoproteine (LDL,VLDL)- Ipoalbuminemia- Riduzione pressione oncotica- Perdita urinaria di fattori regolanti metabolismo lipidico
2. Ridotto catabolismo- Perdita urinaria e ridotta attività della lipoprotein lipasi- Ridotta attività lecitin-colesterol-acetil transferasi
Xantelasmi in presenza di ipercolesterolemia
Lipiduria
Sedimento urinario
Corpi ovali(luce polarizzata: goccioline lipidiche incluse nei cilindri)
Gocciole lipidiche(luce polarizzata: corpi birifrangenti dal tipico aspetto
a Croce di Malta)
Trombofilia
• Perdita urinaria dei fattori IX e XI
• Aumento dei fattori procoagulativi: fattore V e VIII
• Aumentati livelli di fibrinogeno
• Ridotti livelli di inibitori della coagulazione (ATIII)
• Alterazione del sistema di fibrinolisi (riduzione del plasminogeno)
• Aumentata reattività piastrinica
• Trombocitosi
• Disfunzione endoteliale
Edema Nefrosico
Edema periorbitaleEdemi declivi con segno della fovea
Edema generalizzato: anasarca
Patogenesi dell’Edema nella Sindrome Nefrosica
Teoria Classica “Underfill”
Forze di Starling
Proteinuria
ipoalbuminemia
Pressione oncotica
Volume plasmatico Vasopressina
Attivazione del sistema
renina-angiotensinaaldosterone
Eliminazione Tubulare di
acqua
EliminazioneTubulare di
SodioEDEMA
Complicanze
1) Tromboemboliche: • Trombosi arteria / vena renale• Embolia polmonare• Sindromi coronariche acute• Tromboflebiti• ……
Trombosi bilaterale delle vene renali associata a
sindrome nefrosica n engl j med 2006;354:1402
Complicanze
3) Alterazioni ormonali (perdita urinaria di proteine leganti tiroxina, ormoni
sessuali, corticosteroidi, Vit. D, …)
4) Sindrome da malnutrizione (severa perdita proteica persistente
5) aumento rischio cardiovascolare aterosclerosi coronarica, progressione lesioni renali
2) Infettive
Aumentata suscettibilità alle infezioni:– riduzione dei livelli di immunoglobulina G e di
fattori della via alternativa del complemento– Condizione edemigena della cute, delle mucose
e delle sierose
Terapia di Supporto
• Diuretici / Albumina• Dieta iposodica (60/80 mmol/die)• Ridotto apporto di liquidi• Ace inibitori / Anti ATII-R• Statine• Profilassi anticoagulante• Profilassi anbibiotica
Glomerulonefriti associate a Sindrome Nefrosica
Primitive- Glomerulonefrite a lesioni minime- Glomerulosclerosi segmentaria e focale - Glomerulonefrite membranosa- Glomerulonefrite membranoproliferativa (tipi 1-2)
Secondarie- Lupus nefrite- Nefropatia diabetica- Nefropatia amiloidea- Nefropatia gravidica
GN Primitive a presentazione Nefrosica
• GN a lesioni minime (B: 65%, A: 10%)• GS segmentaria e focale (B: 10%, A: 35%)• GN membranosa (B: 5%, A: 30%)• GN membranoproliferativa (B: 10%, A: 10%)• Altre (B: 10%, A: 15%)
B = Bambini A = Adulti
GN a Lesioni Minime
Glomerulonefrite caratterizzata da una Sindrome Nefrosica completa e da lesioni svelabili solo alla Microscopia Elettronica
Definizione
GN a Lesioni Minime
• Più frequente causa di sindrome nefrosica nel bambino (80 % dei casi) con picco fra 2-6 anni
• Malattia relativanemte benigna• Microscopia ottica negativa• Microscopia elettronica mostra perdita degli
spazi sub-pedicellari• E’ spesso associata a disturbi respiratori• Altamente responsiva al trattamento steroideo
GN a Lesioni Minime
Immunomediata, da probabile alterazione dell’immunità cellulare.
Alcuni studi fanno ipotizzare:– difetti genetici della nefrina– produzione di molecole ad attività
permeabilizzante della parete capillare (alterazioni della carica elettrica della MB basale glomerulare) e che inducono alterazioni proteiche della cellula epiteliale
Patogenesi
Sindrome nefrosica completa con proteinuria elevata
(4-20 gr/die) altamente selettiva (albumina)
Rapidamente responsiva agli steroidi (90%)
Frequenti recidive, ma prognosi a lungo termine buona
Può essere associata con:• Neoplasie (linfomi, linfoma di Hodgkin, leucemie)• Farmaci: FANS, ampicillina, litio• Allergeni (pollini, polveri, alimenti, etc.)• Infezioni (virali, ect.)• Fattori genetici (HLA-B8, HLA-B12, DR7 e DR8)
GN a Lesioni Minime
Quadro Clinico e Decorso
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GN a Lesioni Minime
Cellule epiteliali eminenti
Decorso Clinico e Terapia
Nella maggior parte dei casi risposta favorevole alla Terapia Steroidea
Vi possono essere delle recidive
Rara la progreaaione verso la Insufficienza Renale
Fattori prognostici:-Tempo di risposta agli steroidi-Età (più favorevole nei bambini)-Assenza, comparsa e numero di recidive-Durata del periodo di remissione
GN a Lesioni Minime
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Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF)
• Nefropatia caratterizzata da proteinuria elevata, non selettiva, ipertensione arteriosa, insufficienza renale iniziale e da lesioni focali e segmentarie che interesssano i glomeruli della zona iuxta-glomerulare del rene.
• Incidenza in aumento nell’adulto (Ispanici, ed Afro-americani)
• Bassa risposta agli steroidi• Sviluppa Insufficienza renale entro 10 anni (50%) • Ha una prognosi migliore nel bambino (forma leggera)
Definizione
1. Primitiva– Forme idiopatiche (10-35%)– Forme idiopatiche ereditarie
2. Secondaria– Associata con altre condizioni (HIV, eroina,
anemia falciforme, obesità)– Secondaria allo stato infiammatorio in altre
glomerulonefriti– Inefficace adattamento alla perdita di tessuto
renale (ablazioni renali, reflusso vescico-ureterale, ipertensione maligna, agenesia, etc…
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF)
1. GSSF Primitiva (Idiopatica)
Dovuta ad alterazioni immunologiche:
presenza di fattori, prodotti dai linfociti, che aumentano
la permeabilità vascolare
Dovuta ad alterazioni genetiche/ereditarie:
Tipo 1: mutazioni genetiche a carico della nefrina (proteina costitutiva, cromosoma 19)
Tipo 2: mutazioni genetiche a carico della podocina (proteina di regolazione, cromosoma 1)
Altre: mutazioni a carico di -actina-4, cromosoma 19)...
Associazione con: HLA-DR4, HLA-A28
Patogenesi
Ultrastruttura della membrana di filatrazione glomerulare
N Engl J Med 2006,354;13
2. GSSF Secondaria
Riduzione del parenchima renale• Risposta adattativa dei nefroni residui con ipertensione
glomerulare e ipertrofia compensatoria• Incapacità di replicazione delle cellule epiteliali con
accumulo progressivo di componenti della matrice extracellulare ed esposizione della MBG
Attivazione infiammatoria• Danno infiammatorio secondario a nefrite lupica,
Berger e vasculiti (TGF-ß stimola la proliferazione mesangiale), etc
Patogenesi
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Microscopia Ottica
glomeruli alla giunzione corticomidollare:
a) aumento segmentario della matrice mesangiale, b) collasso delle anse corrispondenti,c) accumulo di materiale ialino acellulare
subendoteliale. La lesione inizia tipicamente in regione ilare progre-dendo dalla arteriola afferente all’ interno della matassa
Alterazioni tubulo-interstiziali di grado variabile
Morfologia
Immunofluorescenza
Depositi di C3 e IgM nelle zone di sclerosi;
Microscopia Elettronica
Scomparsa dei pedicelli, obliterazione dei capillari, degenerazione dei podociti e distacco dalla MB, vacuoli di materiale lipidico, accumulo di matrice e sostanza simil-membrana basale
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Morfologia
GSSF Primitiva (Idiopatica)
a) glomerulo in sclerosi totale (freccia)b) glomerulo con sclerosi segmentaria (doppia freccia)
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Sclerosi segmentaria interessante parte della matassa capillare PAS 350x
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Sclerosi segmentaria delle matasse capillari. Presenza di depositi (freccia) di materiale ialino e trombo ialino (asterisco) nelle zone di sclerosi: Depositi ialini nella parete della arteriola (freccia). Estesa fibrosi interstiziale e atrofia tubulare Tricromica 250 x
Deposito segmentario di IgM Immunofluorescenza
GSSF Primitiva (Idiopatica)
GSSF Primitiva (Idiopatica)
Deposito segmentario di C3 Immunofluorescenza
Esordio con sindrome nefrosica nel 70% dei casi Proteinuria glomerulare non selettiva Ipertensione arteriosa nel 30% dei casi Evoluzione verso la IRC entro 10 anni nel 50% dei casi
Fattori prognostici sfavorevoli:
– proteinuria nefrosica,
– ipertensione arteriosa,
– non risposta alla terapia steroidea,
– lesioni tubulo-interstiziali alla BR,
– insufficienza renale al momento della diagnosi
Quadro Clinico ed Evoluzione
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
Fuiano et al, Giornale Italiano di Nefrologia , Anno 18 n. 5, 2001, pp. 510-523
Recidiva nel Trapianto di Rene
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale
• Prednisone al dosaggio di 0.5-2 mg/kg/die per almeno 6 mesi eventualmente ridotto a 0.5 mg/kg/die solo dopo il terzo mese
• Ciclofosfamide al dosaggio di 2 mg/Kg/die
• Ciclosporina al dosaggio di 5 mg/kg negli adulti
e 6 mg/kg nei bambini– efficace in pazienti con sindrome nefrosica marcata,
normale funzione renale e senza ipertensione arteriosa – Essa riduce la proteinuria e rallenta la progressione
verso l’insufficienza renale– percentuale di recidive piuttosto elevata
• - Sono in corso studi sull’efficacia di Tacrolimus e MMF
Terapia
Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale