Antidiabetici Antidiabetici oraliorali

Uso razionale di vecchi Uso razionale di vecchi e nuovi farmaci e nuovi farmaci

Dott. Giovanna calzolariDott. Giovanna calzolari

Marzo 2012Marzo 2012

Algoritmo prescrittivo

Per prescrivere occorre tener Per prescrivere occorre tener conto dei seguenti elementi conto dei seguenti elementi fisiopatologicifisiopatologici

L’iperglicemia è causata da : L’iperglicemia è causata da : a) resistenza periferica all’insulina a) resistenza periferica all’insulina

(determinata geneticamente e (determinata geneticamente e potenziata dall’obesità viscerale)potenziata dall’obesità viscerale)

b) difettoso utilizzo tissutale del b) difettoso utilizzo tissutale del glucosioglucosio

c) deficit della produzione di insulinac) deficit della produzione di insulina d) aumentata produzione epatica di d) aumentata produzione epatica di

glucosio glucosio

Aderenza del soggetto Aderenza del soggetto alla terapia alla terapia ((compliancecompliance)) Livello di coincidenza tra il Livello di coincidenza tra il

comportamento (stile di vita + assunzione comportamento (stile di vita + assunzione farmaci) e le indicazioni mediche date.farmaci) e le indicazioni mediche date.

Si misura con metodi autoriferiti (diari Si misura con metodi autoriferiti (diari alimentari, autocontrollo ecc..), alimentari, autocontrollo ecc..), prescrizioni ritirate, conta dei farmaci prescrizioni ritirate, conta dei farmaci assunti.assunti.

Viene influenzata dal livello di Viene influenzata dal livello di coinvolgimento nella gestione della coinvolgimento nella gestione della patologia, dalle condizioni psicologiche e patologia, dalle condizioni psicologiche e dalla complessità della terapia.dalla complessità della terapia.

““inerzia” terapeuticainerzia” terapeutica

Pur nella consapevolezza del non Pur nella consapevolezza del non raggiungimenti degli obbiettivi raggiungimenti degli obbiettivi prefissati non si adottano interventi prefissati non si adottano interventi atti a risolvere il problema.atti a risolvere il problema.

Cause: Cause: a)a) Sovrastima della reale efficacia della Sovrastima della reale efficacia della

curacurab)b) Motivazioni banali (il soggetto non Motivazioni banali (il soggetto non

“segue”, non è così grave ecc..)“segue”, non è così grave ecc..)c)c) Carenza organizzativa e culturale Carenza organizzativa e culturale

Metodi possibili Metodi possibili

Non dilazionare nel tempo il Non dilazionare nel tempo il passaggio a terapia insulinica passaggio a terapia insulinica (eventualmente si può sempre (eventualmente si può sempre tornare indietro)tornare indietro)

Condividere con il soggetto la Condividere con il soggetto la strategia terapeuticastrategia terapeutica

Porsi un obbiettivo a medio-breve Porsi un obbiettivo a medio-breve termine per eventualmente termine per eventualmente modificare di nuovo la terapiamodificare di nuovo la terapia

Terapia non Terapia non farmacologicafarmacologicaModifica dello stile di vita :Modifica dello stile di vita :a)a) Corretta alimentazione (pasti piccoli, Corretta alimentazione (pasti piccoli,

frequenti, un farinaceo a pasto, frequenti, un farinaceo a pasto, niente zuccheri semplici, poco alcol niente zuccheri semplici, poco alcol ed a bassa gradazione)ed a bassa gradazione)

b)b) Attività fisica moderata e costante Attività fisica moderata e costante (40’ minuti di marcia od un’ora di (40’ minuti di marcia od un’ora di bicicletta al giorno)bicicletta al giorno)

c)c) Non fumareNon fumare

sulfonilureesulfoniluree

Usare sempre sulfoniluree di 2^ Usare sempre sulfoniluree di 2^ generazionegenerazione

a)a) Glibenclamide/gliburideGlibenclamide/gliburide

b)b) GlimeperideGlimeperide

c)c) GliclazideGliclazide

d)d) GlipizideGlipizide

Oppure Oppure

a)a) Derivati ac.benzoico Derivati ac.benzoico repaglinide repaglinide

Se è nota la presenza Se è nota la presenza di cardiopatia di cardiopatia ischemicaischemica Si possono usare solo :Si possono usare solo : A) glimeperideA) glimeperide B) RepaglinideB) Repaglinide C) Gliclazide (basse dosi)C) Gliclazide (basse dosi)

Agiscono in maniera minore sulla Agiscono in maniera minore sulla chiusura dei canali di potassio a chiusura dei canali di potassio a livello dei cardiomiocitilivello dei cardiomiociti

Meccanismo di azioneMeccanismo di azione

Stimolano la secrezione di insulina da Stimolano la secrezione di insulina da parte delle betacellule pancreaticheparte delle betacellule pancreatiche

È necessario che vi sia la capacità di È necessario che vi sia la capacità di rispondere alla stimolazionerispondere alla stimolazione

Dopo molti anni di uso di tali farmaci il Dopo molti anni di uso di tali farmaci il pancreas può andare incontro al pancreas può andare incontro al “fallimento secondario”“fallimento secondario” deficit di deficit di produzioneproduzione

Attenzione alla funzione renale Attenzione alla funzione renale (creat.> 2 (creat.> 2 NO) NO)

indicazioneindicazione

Diabetico tipo 2 non in sovrappesoDiabetico tipo 2 non in sovrappeso Prevalenza della insulinodeficienza Prevalenza della insulinodeficienza

sulla insulinoresistenza sulla insulinoresistenza Valutare sempre il contesto clinico del Valutare sempre il contesto clinico del

soggetto (anziano, politerapia, soggetto (anziano, politerapia, insufficienza renale, presenza di insufficienza renale, presenza di complicanze vascolari ecc…) per complicanze vascolari ecc…) per decidere il farmacodecidere il farmaco

Ricordarsi delle interazioni tra farmaciRicordarsi delle interazioni tra farmaci

Rischio di fallimento Rischio di fallimento secondariosecondario Nei soggetti con BMI <25 soprattutto Nei soggetti con BMI <25 soprattutto

nei primi due anni di terapianei primi due anni di terapia Uso di sulfoniluree dalla diagnosiUso di sulfoniluree dalla diagnosi Momento della diagnosi del diabete Momento della diagnosi del diabete

(se già instaurato da anni è più alto)(se già instaurato da anni è più alto) Sesso femminile,Sesso femminile, Ex fumatoriEx fumatori Età < 50 anni Età < 50 anni

biguanidebiguanide metforminametformina Inibisce la glucogenesi epaticaInibisce la glucogenesi epatica Aumenta la sensibilità insulinica Aumenta la sensibilità insulinica

a livello del muscoloa livello del muscolo Riduce trigliceridi e LDL con Riduce trigliceridi e LDL con

lieve aumento di HDLlieve aumento di HDL Assenza di rischio ipoglicemicoAssenza di rischio ipoglicemico

Indicazioni/ Indicazioni/ controindicazionicontroindicazioni Diabetico tipo 2 obeso o in sovrappeso Diabetico tipo 2 obeso o in sovrappeso

in particolare nei soggetti con in particolare nei soggetti con sindrome metabolicasindrome metabolica

Iniziare da basse dosi a salire (250 mg Iniziare da basse dosi a salire (250 mg 3 gr) fin alla dose efficace. 3 gr) fin alla dose efficace.

Controindicata nella insufficienza Controindicata nella insufficienza renale anche lieve (creat. = > 2.0), renale anche lieve (creat. = > 2.0), nella acidosi metabolica acuta o nella acidosi metabolica acuta o cronica, nella insufficienza respiratoria cronica, nella insufficienza respiratoria

Tiazolidinedioni Tiazolidinedioni glitazonici pioglitazone glitazonici pioglitazone

Farmaci insulinosensibilizzanti (azione Farmaci insulinosensibilizzanti (azione mediante legame a recettori PPAR mediante legame a recettori PPAR gamma) nel muscolo, nel fegato e nel gamma) nel muscolo, nel fegato e nel tessuto adiposo (riducono grasso tessuto adiposo (riducono grasso viscerale ed incrementano quello viscerale ed incrementano quello sottocutaneo riducendo gli acidi grassi sottocutaneo riducendo gli acidi grassi liberi).liberi).

Azione antiinfiammatoria, Azione antiinfiammatoria, antiateromasica, antiproliferativa.antiateromasica, antiproliferativa.

Preservano la funzione betacellularePreservano la funzione betacellulare

Tiazolidinedioni Tiazolidinedioni glitazonici pioglitazoneglitazonici pioglitazone Farmaci con scarsa azione Farmaci con scarsa azione

ipoglicemizzante in acutoipoglicemizzante in acuto Ritenzione idricaRitenzione idrica Costo elevatoCosto elevato Indicati in associazione alla Indicati in associazione alla

metforminametformina Probabilmente il loro vero ruolo è nella Probabilmente il loro vero ruolo è nella

prevenzione della comparsa di diabete prevenzione della comparsa di diabete mellito (passaggio dalle fasi mellito (passaggio dalle fasi prediabete prediabete diabete) diabete)

acarbosioacarbosio

Azione a livello dell’intestino prossimaleAzione a livello dell’intestino prossimale Riduce mediante blocco dell’alfa-glucosidasi, la Riduce mediante blocco dell’alfa-glucosidasi, la

digestione dei poisaccarididigestione dei poisaccaridi Riduce prevalentemente l’iperglicemia post-prandialeRiduce prevalentemente l’iperglicemia post-prandiale Frequenti effetti collaterali gastrointestinali Frequenti effetti collaterali gastrointestinali

Indicazione Indicazione da soli per la modesta iperglicemia post-prandiale da soli per la modesta iperglicemia post-prandiale in associazione con gli altri (attenzione con in associazione con gli altri (attenzione con

metformina per ulteriore rischio effetti collaterali metformina per ulteriore rischio effetti collaterali gastrointestinali) per casi più complessi.gastrointestinali) per casi più complessi.

le incretinele incretine Exenatide / liraglutideExenatide / liraglutide agonista del agonista del

peptide 1 glucagono-simile (GLP-1) peptide 1 glucagono-simile (GLP-1) Pramlintide Pramlintide agonista dell’amilina agonista dell’amilina

Entrambi devono essere somministrati per via Entrambi devono essere somministrati per via sottocutanea in associazione a terapia oralesottocutanea in associazione a terapia orale

Riducono l’iperglicemia post-prandialeRiducono l’iperglicemia post-prandialeSopprimono la secrezione di glucagoneSopprimono la secrezione di glucagoneRallentano la motilità gastrointestinale Rallentano la motilità gastrointestinale Riducono moderatamente il peso corporeoRiducono moderatamente il peso corporeoNessun rischio di ipoglicemia, frequente Nessun rischio di ipoglicemia, frequente

nausea e diarreanausea e diarrea

le incretinele incretine La secrezione insulinica post-prandiale è La secrezione insulinica post-prandiale è

determinata per il 60% da ormoni determinata per il 60% da ormoni gastrointestinali (soprattutto GIP e GLP-gastrointestinali (soprattutto GIP e GLP-1)1)

GIP (polipeptide inibitorio gastrico) è GIP (polipeptide inibitorio gastrico) è secreto da cellule K duodenali in risposta secreto da cellule K duodenali in risposta ad ingestione di glucosio e grassiad ingestione di glucosio e grassi

GLP-1 (peptide glucagono simile-1) è GLP-1 (peptide glucagono simile-1) è secreto da cellule L dell’ileo e colon in secreto da cellule L dell’ileo e colon in risposta ad ingestione pasto misto o risposta ad ingestione pasto misto o glucosioglucosio

GLP-1GLP-1

Potenzia la secrezione insulinica Potenzia la secrezione insulinica glucosio-dipendente da parte della Beta glucosio-dipendente da parte della Beta cellula pancreatica legandosi a recettore cellula pancreatica legandosi a recettore di membranadi membrana

Inibisce la secrezione di glucagoneInibisce la secrezione di glucagone Migliora i “ sensori” per il glucosioMigliora i “ sensori” per il glucosio Inibisce la secrezione acida e lo Inibisce la secrezione acida e lo

svuotamento dello stomaco indotti dal svuotamento dello stomaco indotti dal pastopasto

Induce sazietà anche per azione centraleInduce sazietà anche per azione centrale

GLP-1GLP-1

In modelli sperimentali oltre gli In modelli sperimentali oltre gli effetti stimolatori a lungo effetti stimolatori a lungo termine favorisce un aumento termine favorisce un aumento della massa Beta-cellulare:della massa Beta-cellulare:

a)a) Per aumento proliferazionePer aumento proliferazione

b)b) Inibizione della apoptosiInibizione della apoptosi

c)c) Formazione di nuove betacelluleFormazione di nuove betacellule la terapia con analoghi GLP-1 deve la terapia con analoghi GLP-1 deve

essere eseguita per via imessere eseguita per via im

Inibitori della Inibitori della dipeptidil-peptidasi-4dipeptidil-peptidasi-4

Possibilità di intervenire sul Possibilità di intervenire sul catabolismo del GLP-1 per catabolismo del GLP-1 per ritardarne la degradazioneritardarne la degradazione

Sostanze Sostanze sitagliptina, sitagliptina, vidagliptina e saxagliptina vidagliptina e saxagliptina

Meccanismo d’azione di Meccanismo d’azione di

SaxagliptinSaxagliptin

Gli ormoni incretine GLP-1 e GIP sono Gli ormoni incretine GLP-1 e GIP sono rilasciati dallrilasciati dall’’intestino durante il giorno e i intestino durante il giorno e i loro livelli aumentano in risposta ai pasti.loro livelli aumentano in risposta ai pasti.

Rilascio diIncretine attive

GLP-1 e GIP glicemia a digiuno

e post-prandiale

Assunzione di cibo

Glucagone(GLP-1)

produzioneepatica di glucosio

Tratto GI

Enzima DPP-4

GLP-1inattivo

XSaxagliptin(Inibitore

del DPP-4)

Insulina(GLP-1 e

GIP)

Glucosio-dipendente

Glucosio dipendente

Pancreas

GIP inattivo

β cellule

α cellule

Captazione di glucosio nei tessuti periferici

30

Evidenze su Inibitori Evidenze su Inibitori della DPP-4della DPP-4 Effetto trofico sulla beta cellulaEffetto trofico sulla beta cellula Stimolano solo in presenza di ipeglicemiaStimolano solo in presenza di ipeglicemia Inibiscono la secrezione post-prandiale di Inibiscono la secrezione post-prandiale di

glucagone (responsabile di ipeglicemia)glucagone (responsabile di ipeglicemia) Migliorano il controllo metabolico senza Migliorano il controllo metabolico senza

aumentare il peso corporeoaumentare il peso corporeo Effetto positivo sui lipidiEffetto positivo sui lipidi Possono essere assunti per via orale con Possono essere assunti per via orale con

monosomministrazionemonosomministrazione

Conclusioni incretineConclusioni incretine

– Le incretine influenzano positivamente lLe incretine influenzano positivamente l’’omeostasi omeostasi del glucosio contribuendo a regolare del glucosio contribuendo a regolare fisiologicamente: fisiologicamente: la secrezione di insulina dalle la secrezione di insulina dalle ββ cellule cellule

attraverso un meccanismo glucosio-dipendenteattraverso un meccanismo glucosio-dipendente la secrezione di glucagone dalle la secrezione di glucagone dalle cellule cellule

attraverso un meccanismo glucosio-dipendenteattraverso un meccanismo glucosio-dipendente Purtroppo il limite attuale Purtroppo il limite attuale èè un costo elevato e un costo elevato e

una prescrizione solamente specialistica con una prescrizione solamente specialistica con ““palettipaletti”” rigidi e per soggetti che forse rigidi e per soggetti che forse ““non ne non ne hanno pihanno piùù bisogno bisogno””

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ConclusioniConclusioni

– Insulino-resistenza, disfunzione Insulino-resistenza, disfunzione ββ--cellulare ed una elevata produzione cellulare ed una elevata produzione epatica di glucosio rappresentano i epatica di glucosio rappresentano i 3 difetti fisiopatologici alla base del 3 difetti fisiopatologici alla base del diabete mellito di tipo 2 diabete mellito di tipo 2

– Per portare i soggetti allPer portare i soggetti all’’obbiettivo obbiettivo terapeutico potrebbe essere necessario terapeutico potrebbe essere necessario trattare tutti e 3 i difetti di base e ltrattare tutti e 3 i difetti di base e l’’ iperglicemia sia a digiuno che post-prandialeiperglicemia sia a digiuno che post-prandiale

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Algoritmo prescrittivo

Antidiabetici Antidiabetici oraliorali

Grazie per l’attenzioneGrazie per l’attenzione

Dr R.Andreini