Caso 39 – Una ragazza di 19 anni, con nausea, ittero e prurito

Friedman LS, et al. Case 39 – 2010. A 19-Year-Old Woman with

Nausea, Jaundice, and Pruritus. N Engl J Med 2010; 363: 2548-57.

Stato attuale

La paziente è stata bene fino a circa due settimane e

mezzo fa, quando si sono sviluppati malessere, vomito

e sintomi respiratori, che si sono risolti in tre giorni.

Approssimativamente una settimana prima

dell’ammissione in Ospedale, sono insorti prurito e

urine scure.

La ragazza ha notato imbrunimento della pelle, che ha

attribuito alla esposizione ai raggi solari.

Come è andata

Tre giorni dopo, a causa di cefalea ha assunto

tre dosi di oxicodone/acetaminofene,

pseudoefedrina e tavolette contenenti una

combinazione di acetaminofene, aspirina e

caffeina.

Tre giorni prima del ricovero è stata portata

dalla madre al dipartimento di emergenza di

un altro Ospedale, per l’ingravescente

discromia della cute e degli occhi.

Ittero

In questa occasione ha riportato malessere generale, diminuzione dell’appetito e una perdita di peso di 3 kg in un mese.

All’esame obiettivo i segni vitali sono risultati nella norma, congiuntiva e cute itterici. Nella norma anche l’emocromo, le prove di funzionalità renale, elettroliti, glucosio, calcio, fosfatasi alcalina e albumina, mentre sono assenti ANA, anti-mitocondrio, anti-muscolo liscio, anti-LKM (liver kidney microsomes) e HBsAg.

A questo punto le GOT risultano a 869, le GPT 908 e la bilirubina totale 11,6.

Necrosi epatica

Proibendole l’assunzione di alcool e farmaci da banco, viene dimessa con un appuntamento a due giorni.

Dopo 24 ore, tuttavia, ha un episodio di dolore addominale, che riferisce alla visita programmata, nella quale si esegue un nuovo emocromo, che risulta nella norma, come le amilasi, lipasi, proteina, ammonio, le prove sierologiche per EBV, tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata.

La bilirubina totale è 15,6, GOT 829, GPT 931 e salicilati 7 mg/dl (10-25).

Finalmente…il ricovero

L’esame delle urine mostra 3+ di bilirubina, 2+

di sangue, 1+ di proteine e urobilinogeno nella

norma.

Alla ecografia dell’addome risulta colelitiasi,

mentre le pareti della colecisti appaiono

ispessite, con eco struttura del fegato e dei dotti

biliari nella norma.

A questo punto la ragazza vene ricoverata al

Massachusetts General Hospital.

Il figlio

Tre mesi prima la ragazza ha dato alla luce un

bambino sano, con parto spontaneo, dopo una

gestazione ben condotta a termine.

Ha allattato il figlio al seno per due mesi.

Le prove pre-natali di HBV, HCV e HIV sono

riportate negative, senza peraltro segni di

alterata funzione epatica in gravidanza.

Storia

Soffre di cefalea, per la quale assume una combinazione di acetaminofene, aspirina e caffeina, al bisogno.

18 mesi prima ha eseguito un piercing, presso una struttura rinomata.

Non ha mai ricevuto trasfusioni di sangue.

Non ha mai viaggiato al di fuori del New England, né assunto integratori o altri farmaci, né riferisce allergie a medicamenti.

Famiglia

Non si è mai esposta a contaminazioni industriali e non ha avuto recenti contatti con persone malate.

Vive con il ragazzo in una zona rurale e ha smesso di lavorare all’inizio della gravidanza.

Fuma sigarette, beve alcool solo raramente e non ha fatto mai uso di droghe per via venosa o mangiato funghi.

La nonna materna è morta di cirrosi, il nonno paterno di cancro del polmone.

Nel ramo materno c’è una storia di diabete tipo II e asma, ma non sono riferite altri casi di malattie epatiche.

Esame obiettivo

Alla visita, la paziente risulta vigile e ben orientata. La pressione arteriosa è 143/83 e gli altri segni vitali sono nella norma.

Si nota un marcato ittero delle sclere e della cute in generale. L’addome è trattabile, senza tensione o distensione.

Tutto il resto dell’esame obiettivo è nella norma, come emocromo, elettroliti, glucosio, proteine, fosfatasi alcalina, amilasi, lipasi e cerulo plasmina.

Negativo il Dna di EBV, CMV, Rna/HCV, anti-HIV, anti-HCV e anti-HAV (IgM).

Esami diagnostici

L’esame delle urine ripete quello precedente,

così come l’ecografia addominale.

Il tempo di protrombina è ora aumentato a

14,5 sec. (10,8-13,4), la bilirubina totale è 16,8

mg/dl (diretta 12, GOT 1035, GPT 1176,

ANA 1/40, anti-mitocondrio negativi, ASMA

1/80, anti-LKM negativi.

Ecografia addominale

Colelitiasi, ispessimento delle pareti

della colecisti, parenchima epatico

regolare, senza segni di stasi biliare.

Causa virale

Il quadro clinico in questione evidenzia una epatite

acuta, la cui causa può essere molteplice.

La causa virale, una delle più frequenti in corso di

epatite acuta, è esclusa dalle prove sierologiche e

genomiche, per gli agenti epatotropi più importanti

(EBV, CMV, HAV, HCV e HBV).

Da notare, che la ragazza, pur avendo HBsAg negativo,

risulta positiva per anti-HBs, a causa di una pregressa

vaccinazione.

Causa iatrogena

La ragazza, comunque, ha assunto

acetaminofene, il quale può essere

epatotossico.

Tale effetto è dose-dipendente e si verifica di

solito tra persone dedite all’alcool, per

assunzioni da 10 a 20 gr per almeno tre giorni.

In questo caso, però, la dose assunta non può

essere responsabile della clinica descritta.

Malattia di Wilson

In un persona di età inferiore ai 40 anni, in

presenza di una epatite, si può sospettare la

malattia di Wilson.

In questi casi, la paziente avrebbe un elevato

livello di ceruloplasmina e di fosfatasi alcalina,

insieme a un aumento dei livelli epatici di rame

(> 250 mg/g di fegato secco) ancora da

verificare.

Budd-Chiari

La ragazza riferisce dolore addominale e alla ecografia

risulta colelitiasi.

In caso di ostruzione del dotto biliare, insieme a un

aumento di GOT si verifica anche un graduale

aumento della fosfatasi alcalina.

Oppure, in una donna che ha da poco partorito, si

potrebbe pensare alla sindrome di Budd-Chiari

(trombosi della vena epatica), peraltro smentita dalla

ultrasonografia.

Ischemia

Si potrebbe sospettare una epatite ischemica,

ma in questo caso avremmo un aumento delle

transaminasi associato a un elevato livello di

LDH.

In più, la paziente avrebbe dovuto essere

anziana e avrebbe dei disturbi cardiaci di tipo

ischemico.

Né si può pensare a una infiltrazione

linfomatosa o metastatica del fegato.

Celiachia

Anche la malattia celiaca potrebbe coinvolgere

il fegato, con aumento delle transaminasi,

peraltro possibile dopo il parto, ma non arriva

a provocare ittero.

Epatopatie gravidiche, quali la colestasi

intraepatica, la preeclampsia, la sindrome

HELLP (emolisi, enzimi aumentati e

piastrinopenia) e la degenerazione grassa si

risolvono, di norma, con il parto.

Epatite autoimmune

Il quadro clinico della ragazza sembra orientare verso una diagnosi, per esclusione, di epatite autoimmune, il cui esordio, spesso acuto (astenia e iperbilirubinemia), può mimare una epatite acuta.

Nonostante alcune linee guida (ANA, anti-LKM, IgG sieriche aumentate), la malattia è diagnosticata con la biopsia e il relativo esame immuno-istologico, il quale evidenzia: epatite panlobulare e, soprattutto, infiltrati linfo-plasmacellulari.

Il rame intraepatico è, invece, dosato a 54 mg (che esclude la malattia di Wilson).

Evoluzione

Durante la prima notte del ricovero, la ragazza ha

dolore addominale e la pressione arteriosa scende a 70

mmHg sistolica, con bradicardia.

La TAC mostra raccolta di liquido in addome, come

per emoperitoneo.

L’ematocrito scende a 22% e la ragazza riceve 2 unità

di emazie concentrate, oltre a un intervento urgente di

embolizzazione dell’arteria epatica destra, per

sanguinamento.

Terapia

Trattata con 60 mg/die di prednisone, solo dopo aver

verificato la presenza di ANA, ASMA e aumento di

IgG sieriche (1393 mg/dl), con diagnosi di epatite

autoimmune, la paziente migliora progressivamente

tutti i parametri clinici alterati, tanto da essere dimessa

dopo tre giorni.

A 10 giorni dalla dimissione il quadro si normalizza e il

cortisone è portato gradualmente a 10 mg/die, in

associazione alla azatioprina 50 mg/die. 4 mesi dopo i

valori sono ancora normali.

La pietra che i costruttori scartarono è

divenuta la pietra angolare (Salmi,

CXVIII, 22; Luca, XX, 17)

Dolore, nostalgia, sconforto… la

sofferenza, in una parola, racchiuse nella

ineluttabilità del destino, per il quale la

medicina propone terapia (peraltro

efficace, come in questo caso), senza

cercare motivi.

Una traccia

Una traccia debole, ma pur presente,

porterebbe a considerare HBsAb

(immunizzazione pregressa per il virus

dell’epatite B) come il filo conduttore di un

processo auto-organizzato nel tempo.

La malattia cronica, dice Hahnemann,

riferendosi a Kant, è il risultato di un

fenomeno, che evolve e progredisce nel tempo,

a seguito di un cambiamento nell’equilibrio di

un sistema.

Il dettaglio

Il rapporto del tempo con la malattia non si

esaurisce nella distinzione tra acuto e cronico.

Per superare l’ovvietà, la medicina dovrebbe

recuperare quella dimensione filosofica che,

pur avendo sostenuto, in passato, dogmi e

paradigmi anche sbagliati (vedi l’umoralismo),

condurrebbe a valutare con maggiore

attenzione i dettagli privi di significato.

Risposte

L’immunizzazione HBV è uno di questi

dettagli, cui non si attribuisce alcun significato.

Immunizzare vuol dire stimolare una risposta

persistente a un agente infettivo, per la quale il

soggetto diventa resistente al contagio.

Eppure ci sono diversi motivi per andare oltre

e riflettere sul ruolo del tempo nella genesi di

una malattia autoimmune.

Nosode

Senza scendere nella considerazione tutta

omeopatica sull’uso dell’idem (nosode),

da cui potrebbero derivare conseguenze a

lungo termine (peraltro comprensibili

mediante il mimetismo molecolare della

medicina moderna), sono numerose le

osservazioni sui danni da

immunizzazione HBV.

Vaccino HBV

L’epatite da HBV è una delle più importanti

cause di malattia cronica del fegato.

Durante la fine degli anni ’80 è stato prodotto

un vaccino con ingegneria genetica, che ha

condizionato molto le scelte di politica

sanitaria di molti paesi, tra cui l’Italia, i quali

hanno preferito correre i rischi del danno,

piuttosto che puntare sullo stile di vita, visto

che l’epatite B risente molto di questo aspetto.

Il danno HBV

Nel tempo, sono state numerose le indagini epidemiologiche, mirate a focalizzare l’attenzione sugli effettivi rischi, derivanti dalla immunizzazione HBV.

Tali studi hanno evidenziato un aumento nella incidenza di malattie anche gravi, quali la sclerosi multipla (anche come neurite ottica), la vasculite (nelle diverse forme), artrite, alopecia, LES, trombocitopenia.

Altri autori hanno descritto anche casi sporadici di disturbi neuromuscolari, quali neuropatie, myastenia gravis e dermatomiosite. Da notare che la dermatomiosite può essere innescata anche da immunizzazione per BCG e influenza.

Adiuvanti

La questione può essere aggravata da altre considerazioni, che riguardano gli adiuvanti, i quali sono stati messi in relazione con i danni immediati da vaccino.

Tali sostanze, necessarie per aumentare la risposta immunitaria al nosode, mostrano una particolare attitudine a legare i recettori Toll-like, espressi sulle membrane delle cellule dendritiche, innescando un processo infiammatorio, che accompagna la successiva processazione e presentazione dell’antigene, sbilanciandola verso una stimolazione Th1.

In questo modo si comportano adiuvanti, quali MF59 (usato nel vaccino H1N1), MPL, AS04 e AS02A (usati per HBV, HPV, HAV, colera).

Anti-fosfolipidi

In un altro studio è stato valutato il ruolo del

vaccino ricombinante HBV nella stimolazione

di anti-fosfolipidi IgG e IgM, quali ACA (anti-

cardiolipina), anti-β2 glicoproteina 1, LAC

(lupus anti-coagulant), ANA e ENA.

La percentuale di positività per uno o più di

tali autoanticorpi è aumenta in maniera

significativa, rispetto ai controlli non vaccinati,

soprattutto nei soggetti con predisposizione

immunogenetica.

Conseguenza o coincidenza?

Il pericoloso legame che unisce una malattia

autoimmune con la immunizzazione per HBV

rimane controverso solo per quella parte della

medicina moderna, che non vuole vedere il

pathos come risposta.

L’essere umano si ammala quando risponde,

soprattutto se lo stimolo è un antigene simile

ad alcune strutture dell’organismo recettivo.

Caso analogo

Molto istruttivo, al riguardo, è il caso clinico di una ragazza di 16 anni, la quale si ricovera in ospedale per astenia, sonnolenza, nausea, epistassi e ittero.

All’esame obiettivo risulta ingrossamento del fegato e tensione dell’addome superiore destro.

Le prove di laboratorio mostrano un quadro di grave danno epatico (aumento di bilirubina, GPT e γ-globuline, diminuzione del tempo di protrombina, presenza di anti-mitocondrio), di tipo autoimmune, associato alla positività di tutti i marcatori di HBV.

Prevenire le obiezioni

Sull’argomento, si potrebbe obiettare, che l’infezione èsolo concomitante allo sviluppo di uno stato di autoimmunità, non rilevando un nesso causale tra i due fenomeni.

Oppure, che l’epatite autoimmune è dovuta all’azione diretta del virus.

In ogni caso, va smentito con determinazione un ruolo attivo ed esclusivo di HBV, in quanto gli epatociti presentano gli antigeni processati alle cellule specifiche T, da cui deriva il danno epatico.

Altro esempio

Una donna di 40 anni è ricoverata in ospedale, per la recente comparsa di ittero, associato ad aumento delle transaminasi. Due mesi prima ha avuto un contatto sessuale con un uomo infetto per HBV.

Le prove di laboratorio evidenziano anti-HBc (core) IgM positive, insieme alla presenza di Dna virale.

La diagnosi iniziale è stata di una forma acuta virale, ma durante il soggiorno in clinica si verifica la scomparsa del Dna e una siero conversione anti-HBe, con mantenimento dell’ittero e delle transaminasi.

Diagnosi

Insomma, la guarigione della epatite virale non si accompagna alla remissione clinica.

L’esame istologico del prelievo bioptico mostra la presenza di un infiltrato linfo-plasmacellulare, come si verifica nelle epatiti autoimmuni.

Tale esempio conferma l’ipotesi formulata in precedenza: il virus è l’innesco di un processo che si aut organizza nella risposta immunitaria, da cui deriva la patologia autoimmune

HBV e HCV

La correlazione tra l’evento infettivo e le conseguenze autoimmuni è tata invocata non solo per HBV, ma anche per HCV.

In uno studio, condotto in India su 160 esami istologici di pazienti con epatite cronica, associati alla sierologia di HBV eHCV, ANA, AMA e LKM, è stato osservato che il 43,7% era HBV+ e il 16,2% HCV+. Gli ANA sono risultati positivi nel 27,1% dei casi di HBV e ASMA nel 25,7%, mentre in HCV gli ANA sono risultati positivi nel 26,9%, ASMA nel 46,1% e LKM nell’11,1%.

Tale studio dimostra nettamente il ruolo innescante del virus nel processo autoimmune, inteso come risposta allo stimolo antigenico.

Epatite occulta

Per spiegare ulteriormente il concetto, occorre

introdurre la nozione di epatite occulta, intesa

come una risposta immunitaria al virus, in

assenza di HBsAg (antigene di superficie) e in

presenza di Dna.

In uno studio iraniano è stato osservato che

tale forma di epatite è frequente nei pazienti

con malattia cronica del fegato.

Nesso causale

Come si è visto, gli anticorpi ANA e ASMA sono comuni nella infezione da HBV.

Il motivo risiede nel mimetismo molecolare tra la Dna polimerasi del virus e alcune sequenze nucleari (MCH II trans-activator, proteina nucleare del core, apparato nucleare mitotico) e muscolari lisce (miosina e caldesmonina), di 7-9 aminoacidi.

Da notare che la polimerasi in questione è presente nel vaccino anti-HBV ricombinante, insieme all’antigene di superficie (tanto che l’immunizzazione è verificata mediante il titolo anti-HBs).

Vaccino e infezione

In caso di epatite autoimmune, innescata da una infezione acuta, il processo è del tutto analogo a quello che si verifica a seguito del vaccino.

L’autoimmunità sembra risiedere nella proliferazione di cloni linfocitari T, che rispondono al virus e a molecole di epatociti, ove il virus agisce come semplice innesco.

Quando la replicazione virale cessa, si raggiunge una condizioneimmunitaria del tutto simile a ciò che si verifica in caso di vaccinazione.

Ossia, la risposta continua ed è responsabile del processo di autoimmunità, che coinvolge gli epatociti, con conseguente danno epatico. Da notare che tale risposta è diretta verso HBs (antigene di superficie).