CLL: Report del gruppo di lavoro
Antonio Cuneo, Felicetto
Ferrara, Gianluca Gaidano
Robin Foà, Rita Guarini, Gianni
Pizzolo, Agostino Tafuri,
Antonio Spadea, Federico De
Marchi, Paolo Di Tonno, Clara
De Risi, Alessandro Monti,
Alessandra Scardocci,
Giuseppe Musardo, Roberto
Porciello, Caterina Cecchetti,
Vincenza Bonanno,
Carolina Copia
Quale screening biologico-diagnostico nell'era dei nuovi
farmaci, anche alla luce del nuovo prognostic index
presentato all’EHA?
Quale è il significato dell’ottenimento della MRD negatività
per l’outcome clinico?
Come conciliare la necessità di offrire a tutti i pazienti il
miglior trattamento con la «sostenibilità»?
Sanger sequencing: TP53 mutations in CLL
(sensitivity limit: 15-20% of the cells)
Dicker F et al, Leukemia, 2008
TP53 mutations: 26/193 pts = 13,5%
17p13 deletion 18/193 pts = 9,3%
Rossi, D. et al. Clin Cancer Res 2009;15:995-1004
Sti
lge
nb
au
er
et
al
AS
H 2
00
8 1
12
: A
bs
trac
t 2
08
9
TP53 mut
17p-
TP53 mutations and poor outcome in CLL
Sti
lge
nb
au
er
S e
t a
l,
Blo
od
20
14
;123:3
247
-54
VA
F
Sanger sequencing
negative n=50
Sanger sequencing
positive n=35
TP53 mutations
Prevalence of clonal and subclonal
TP53 mutations in CLL
TP53 mutations identified by deep NGS
(Roche 454 technology)
The molecular spectrum of subclonal TP53 mutations
were highly consistent with that of fully clonal TP53 mutations
0
1
2
3
4
5
6
7
8
not significant
significant
1- Parametri predittivi di outcome
b) PFS
Numero di studi che valutano l’impatto prognostico dei singoli parametri
1- Parametri predittivi di outcome
c) OS
Numero di studi che valutano l’impatto prognostico dei singoli parametri
0
2
4
6
8
10
12
14
N. not significant
N. significant
Quali biomarkers
• 17p- mediante FISH su PB
• Mutazioni TP53 se FISH neg per 17p-
• Mutazioni IGHV (non cambia, è riproducibile), non fa scegliere terapia
• Beta 2 microglobulina e stadio clinico
Quando testarli
• IGHV: alla diagnosi solo se utile poter prevedere TTFT
• CD38 si può eliminare – ZAP70 si deve.
• 17p/TP53 Prima di ogni linea di terapia
In quali pazienti
17p/TP53 in tutti eccezion fatta per i pazienti che non hanno prospettive
terapeutiche
Organizzazione della diagnostica citogenetico-molecolare su base
regionale/macroregionale
Quale screening biologico-diagnostico nell'era dei nuovi
farmaci, anche alla luce del nuovo prognostic index
presentato all’EHA?
Quale è il significato dell’ottenimento della MRD negatività
per l’outcome clinico?
Come conciliare la necessità di offrire a tutti i pazienti il
miglior trattamento con la «sostenibilità»?
MRD-negativity may indicate deeper remission
Baseline tumor burden
SD
Detectable Tumor Burden Clinical disease status
Decrease 0–<50% = SD
PR Decrease 50–<100% = PR
CR
Cure?
Below this level = CR*
Detection limit of standard
staging techniques
(~ 1 CLL cell in 10–100)
50% reduction
Definition of MRD-negativity
(< 1 CLL cell in 10,000)
MRD+ CR
MRD– CR
Deeper remission
Hallek M, et al. Blood 2008; 111:5446–5456.
≥ 50% increase = PD
* May be PR for cytopenia or organ enlargement
MRD-negative patients have fewer CLL cells after treatment
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
g
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
PFS
OS
Events Total Median
186 300 6.5 yrs
113 300 11+ yrs
Median follow up time
All - 9.8 yrs
Alive - 11.5 yrs
Months Wierda et al. iwCLL 2013
0.4
0.3
0.2
0.1
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0.0
12 48 72 108 132 1560 24 60 120 144 168
Increased efficacy translates into improved survival
Long term remissions with FCR
Are Ig-mutated CLL patients being cured by FCR?
• High proportion of Ig-mutated patients free of clinical relapse at 11 years
• By late 2013 70 Ig-mutated patients available to study residual disease status at 11 yrs still have no molecular evidence of disease
Courtesy of MJ Keating
Minimal residual disease (MRD)MRD predicts outcome in CLL11
Goede et al. NEJM 2014
LANDMARK ANALYSIS OF PFS AT FINAL MRD ASSESSMENT
1. MRD3-: ≤3FCR and MRD neg
2. MRD3+: ≤3FCR and MRD pos
3. MRD3-/end-: >3FCR and MRD- at month 3 and end
4. MRD3+/end-: >3FCR and MRD+ at month 3 and MRD- at end
5. MRD3+/end+: >3FCR and MRD pos at 3 and at end
Patients with MRD-negative status had a longer PFS than patients with MRD-
positive status receiving 3 (P<.001) or more (P=.05) courses of FCR.
Strati P, et al Blood. 2014; 123: 3727-3732
2. valore di ottenere MRD negativity per outcome clinico
Metodi:
PCR è più sensibile di citofluorimetria a 6 colori
Se PB negativo è utile testare midollo
E’ fattore prognostico dinamico
Ha significato in pazienti che fanno chemioimmunoterapia
Non ha significato in chi fa kinase-target treatment.
Può risultare utile dopo allo BMT
Non guida oggi la scelta terapeutica
Quale screening biologico-diagnostico nell'era dei nuovi
farmaci, anche alla luce del nuovo prognostic index
presentato all’EHA?
Quale è il significato dell’ottenimento della MRD negatività
per l’outcome clinico?
Come conciliare la necessità di offrire a tutti i pazienti il
miglior trattamento con la «sostenibilità»?
Months
Cu
mu
lati
ve p
rob
ab
ilit
y o
f P
FS
(%
)
02
04
06
08
01
00
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
90 86 73 63 40 15 9 5 2 0 0
197 170 147 122 59 23 15 9 5 3 0
30 17 13 6 5 3 1 1 1 1 1
Events Total Median PFS 95% CI
22 90 nr na
102 197 51.7 46.1-57.2
27 30 22.5 8.5-36.4
No. at risk
p
- 0.0001 <0.0001
0.0001 - <0.0001
<0.0001 <0.0001 -
17p deletionIGVH unmutated and/or 11q deletionIGVH mutated
A
Pairwise comparisons
Rossi D et al. Blood. 2015 Aug 14. [Epub ahead of print]
Kaplan-Meier estimates of progression free survival and
overall survival according to the model based on 17p deletion,
11q deletion and IGHV mutation status
Months
Cu
mu
lati
ve p
rob
ab
ilit
y o
f O
S (
%)
02
04
06
08
01
00
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Events Total 5-years OS 95% CI
5 90 91.4 87.1-95.7
32 197 83.2 80,0-86.4
14 30 57.5 47.6-67.4
No. at risk90 87 82 74 50 22 12 6 2 0 0
197 189 175 160 96 63 45 33 19 9 1
30 25 25 23 15 10 7 3 2 1 1
p
- 0.0341 <0.0001
0.0341 - 0.0004
<0.0001 0.0004 -
17p deletionIGVH unmutated and/or 11q deletionIGVH mutated
Events 5-year
N Observed Expected OS (%)relative
OS (%)p
90 5 3.0 91.4 95.8 .2770
197 32 8.7 83.2 87.2 <.0001
30 14 1.5 57.5 60.2 <.0001
B
Pairwise comparisons
Rossi D et al. Blood. 2015 Aug 14. [Epub ahead of print]
TP53, NOTCH1, SF3B1, and BIRC3 disruption are
associated with F-refractory disease
BIRC3, baculoviral IAP repeat containing 3; F, fludarabine; SF3B1, splicing factor 3B subunit 1; TP53, tumour protein 53. Rossi D, Gaidano G. Expert Rev Hematol 2012;5:593–602.
0
10
20
30
40
50
60
70
MBL CLLdiagnosis
Firsttreatment
F-refractoryCLL
Richtersyndrome
TP53 disruption
0
5
10
15
20
25
30
35
MBL CLLdiagnosis
F-refractoryCLL
F-sensitiveCLL
Richtersyndrome
BIRC3 disruption
0
5
10
15
20
25
30
35
MBL CLLdiagnosis
F-refractoryCLL
Richtersyndrome
SF3B1 mutation
0
5
10
15
20
25
30
35
MBL CLLdiagnosis
F-refractoryCLL
Richtersyndrome
NOTCH1 mutation
Fre
qu
en
cy (
%)
Fre
qu
en
cy (
%)
Fre
qu
en
cy (
%)
Fre
qu
en
cy (
%)
1/63 3/26830/318
44/99
25/38
2/63
60/539
10/48
18/58
1/63
17/301
10/59
2/33
0/63 0/68 0/3313/306
12/49
FCR
no 17p-
no TP53 mut
Benda+R
Age, comorbidities and cytogenetics/genetics are important for
treatment decision in untreated CLL
17p-
TP53 mutated
Kinase targeted
treatment +/-
anti CD20
≤65y
>65y
UnfitCIRS >6, CrCl <70 mL/min
Chlor +
anti CD20
Chlor + anti
CD20 or
Benda + R
≤75y
>75y
no 17p-
no TP53 mut
FitCIRS ≤6, CrCl ≥70 mL/min
Long PFS
Allo TMO in selected cases
Short PFS
Switch to FCR / B+R or repeat
same regimenKinase targeted
treatment +/- anti CD20
Reassess cytogenetics/genetics
17p-/TP53; (SF3B1; NOTCH1; BIRC3, FAT1 mutations)
No 17p-No mutations
Relapsed CLL
Age, comorbidities, patient expectations, pharmacoeconomic considerations
ABT-199 / new BTK inhibitors, PI3Kad, CDKI inhibitors
Possible implications on today’s treatment decisions
3rd line
